10) якщо лікарський засіб призначено для тривалого застосування, необхідно надати опис будь-яких змін фармакологічної дії в результаті багаторазового застосування лікарського засобу, а також необхідно обґрунтувати вибір дозувань для тривалого застосування.
5.3.1. Звіти про біофармацевтичні дослідження
Необхідно надати звіти про дослідження біодоступності, порівняльної біодоступності, біоеквівалентності, звіти про дослідження кореляції in vitro/in vivo і опис біоаналітичних та аналітичних методик.
Крім того, за потреби демонстрації біоеквівалентності генеричних лікарських засобів має бути проведена оцінка їхньої біодоступності.
У разі застосування процедури біовейвер необхідно надати звіт про проведення досліджень in vitro. Оцінку та проведення досліджень біоеквівалентності або обґрунтування щодо його непроведення потрібно надати відповідно до вимог Керівництв ЄМА з дослідження біоеквівалентності.
5.3.2. Звіти про дослідження, які стосуються фармакокінетики, з використанням біоматеріалів людського походження
У цьому додатку під терміном "біоматеріали людського походження" розуміють протеїни, клітини, тканини й пов’язані з ними матеріали, отримані від людини, які використовуються при проведенні досліджень in vitro або ex vivo з метою оцінки фармакокінетичних властивостей діючої речовини. Тому необхідно надати звіти про дослідження зв’язування з білками плазми, метаболізму в печінці та взаємодію діючої речовини, а також дослідження з використанням інших біоматеріалів людського походження.
5.3.3. Звіти про фармакокінетичні дослідження у людини
1) необхідно описати такі фармакокінетичні характеристики:
всмоктування/абсорбція (швидкість і ступінь);
розподіл;
метаболізм;
виведення.
Необхідно надати опис клінічно важливих характеристик, включаючи значення кінетичних даних при визначенні схеми прийому лікарського засобу для пацієнтів із груп ризику, і відмінностей між людиною та видами тварин, використаних при проведенні доклінічних досліджень.
Крім стандартних фармакокінетичних досліджень з використанням значної кількості зразків при фармакокінетичних аналізах у популяції, що базуються на розрідженому відборі проб під час клінічних досліджень, також може розглядатися питання впливу внутрішніх і зовнішніх факторів на варіабельність взаємозв’язку між дозою і фармакокінетичною відповіддю. Необхідно надати звіти про дослідження фармакокінетики та про перші дослідження переносимості лікарського засобу здоровими добровольцями та пацієнтами, звіти про вивчення фармакокінетики з метою оцінки впливу внутрішніх і зовнішніх факторів, а також звіти про фармакокінетичні дослідження в популяції;
2) якщо лікарський засіб зазвичай застосовується разом з іншими лікарськими засобами, має бути наданий опис дослідження їх одночасного застосування, що проводилося для демонстрації можливої зміни фармакологічної дії.
Необхідно вивчити фармакокінетичні взаємодії діючої речовини з іншими лікарськими засобами або речовинами.
5.3.4. Звіти про фармакодинамічні дослідження у людини
1) необхідно підтвердити кореляцію фармакодинамічної дії та ефективності, включаючи:
взаємозв’язок доза/відгук та його розвиток у часі;
обґрунтування дозувань і способів введення;
механізм дії, якщо можливо.
Необхідно надати опис фармакодинамічної дії, не пов’язаний з ефективністю.
Демонстрація фармакодинамічної дії в людини сама по собі недостатня для того, щоб зробити висновки стосовно будь-якої конкретної потенційної терапевтичної дії;
2) якщо лікарський засіб зазвичай застосовується разом з іншими лікарськими продуктами, повинен бути наданий опис дослідження їх одночасного застосування, що проводилося для демонстрації можливої зміни фармакологічної дії.
Необхідно вивчити фармакодинамічну взаємодію діючої речовини з іншими лікарськими засобами або речовинами.
5.3.5. Звіти про дослідження ефективності та безпеки
5.3.5.1. Звіти про контрольовані клінічні дослідження щодо заявлених показань для застосування
Як правило, клінічні дослідження повинні бути, якщо можливо, рандомізованими контрольованими клінічними дослідженнями, де досліджуваний лікарський засіб порівнюється із плацебо та відомим лікарським засобом відомої терапевтичної ефективності; використання будь-якого іншого дизайну дослідження необхідно обґрунтувати. Лікування контрольних груп буде різним у кожному конкретному випадку та буде залежати від етичних норм і галузі терапії; тому в окремих випадках, можливо, буде доцільніше порівнювати ефективність нового лікарського засобу з ефектом відомого лікарського засобу відомої терапевтичної ефективності, ніж з дією плацебо.
Наскільки це можливо і особливо при проведенні досліджень, де об’єктивна оцінка ефекту лікарського засобу є ускладненою, необхідно вжити заходів, що дають можливість уникнути необ’єктивної оцінки, включаючи методи рандомізації та сліпого контролю.
Протокол дослідження повинен включати докладний опис використаних статистичних методів, число суб’єктів дослідження й причини для їхнього включення (у тому числі розрахунки статистичної потужності досліджень), застосований рівень значимості та опис статистичної одиниці. Заходи, яких було вжито для уникнення необ’єктивної оцінки, особливо методи рандомізації, мають бути відповідним чином задокументовані. Включення великої кількості суб’єктів для участі в дослідженні не повинно вважатися адекватною заміною відповідному контрольованому дослідженню.
При аналізі даних з безпеки необхідно взяти до уваги обставини, що призвели до зміни дози або необхідності супутнього застосування іншого лікарського засобу, серйозних побічних реакцій, реакцій, які стали причиною виключення з участі в дослідженні та смерті. Необхідно ідентифікувати суб’єктів або групи суб’єктів дослідження з підвищеним ступенем ризику і звернути особливу увагу на потенційно вразливі групи, кількість яких може бути невеликою, наприклад, діти, вагітні, люди літнього віку зі слабким здоров’ям, люди зі значними порушеннями обміну речовини або екскреції тощо. Необхідно підкреслити значення оцінки безпеки для можливих видів застосування лікарського засобу.
5.3.5.2. Звіти про неконтрольовані клінічні дослідження
5.3.5.3 Звіти про аналізи даних більше ніж одного дослідження
5.3.5.4 Звіти про інші клінічні дослідження
Ці звіти необхідно надати.
5.3.6. Звіти про дослідження у післяреєстраційний період
Якщо лікарський засіб уже зареєстровано в інших країнах, необхідно надати інформацію про побічні реакції на розглянутий лікарський засіб та лікарські засоби з тим(и) самим(и) АФІ за можливості, порівняно з показниками їхнього вживання.
5.3.7. Індивідуальні реєстраційні форми та переліки даних по окремим пацієнтам
Зразки індивідуальних реєстраційних форм та переліки даних по окремим пацієнтам зі збереженням конфіденційності персональних даних суб’єктів дослідження повинні бути передбачені і за обґрунтованим запитом у рамках оцінки документів під час спеціалізованої експертизи надаватися в тому самому порядку, що і звіти про клінічні дослідження, та бути проіндексовані відповідно до кожного дослідження.
( Додаток 6 в редакції Наказу Міністерства охорони здоров'я № 460 від 23.07.2015; із змінами, внесеними згідно з Наказами Міністерства охорони здоров'я № 1528 від 27.06.2019; в редакції Наказу Міністерства охорони здоров'я № 1789 від 13.10.2023, з урахуванням змін, внесених Наказом Міністерства охорони здоров'я № 1924 від 08.11.2023; із змінами, внесеними згідно з Наказом Міністерства охорони здоров'я № 1413 від 09.08.2024, з урахуванням змін, внесених Наказом Міністерства охорони здоров'я № 1519 від 30.08.2024 )
Додаток 7
до Порядку проведення експертизи
реєстраційних матеріалів на лікарські
засоби, що подаються на державну
реєстрацію (перереєстрацію), а також
експертизи матеріалів про внесення
змін до реєстраційних матеріалів
протягом дії реєстраційного
посвідчення
(пункт 4 розділу IV)
ОКРЕМІ ВИМОГИ
до певних гомеопатичних лікарських засобів та до їх реєстраційних досьє
1. Гомеопатичні лікарські засоби, матеріали реєстраційного досьє яких можуть не містити доказів їх терапевтичної ефективності, повинні відповідати таким вимогам:
лікарські засоби призначені для перорального або зовнішнього застосування;
у маркуванні лікарського засобу або в будь-якій інформації, що його стосується, не наводяться конкретні показання для застосування;
ступінь розведення лікарського засобу є достатнім для гарантії його безпеки; зокрема, лікарський засіб не може містити більше однієї частини на 10000 маткового розчину або 1/100 від мінімальної дози, яка використовується в алопатії щодо субстанцій, наявність яких в алопатичному лікарському засобі потребує обов'язкового рецепта лікаря.
2. Реєстраційне досьє може охоплювати серію лікарського засобу, одержаного з однієї й тієї самої гомеопатичної сировини або видів сировини. Для того, щоб продемонструвати, зокрема, фармацевтичну якість лікарських засобів та їх однорідність від серії до серії, до матеріалів реєстраційного досьє включають:
наведену у фармакопеї (ДФУ, або Європейська фармакопея, або в разі відсутності - Німецька гомеопатична фармакопея (GHP), Гомеопатична фармакопея США (HPUS), Британська гомеопатична фармакопея (BHP), Гомеопатична фармакопея Швабе) наукову назву гомеопатичної сировини або видів сировини та дані про різні шляхи введення, лікарські форми та ступені розведення, які підлягають реєстрації;
досьє з описом способу одержання та контролю гомеопатичної сировини або видів сировини та обґрунтування його/їх гомеопатичної природи на основі відповідної бібліографії;
опис виробництва та контролю для кожної лікарської форми та опис способу розведення і підсилення дії лікарського засобу;
копію ліцензії на виробництво (якщо згідно із законодавством країни виробника ліцензія на виробництво існує лише в електронному вигляді (наприклад у США), має бути надана роздруківка із посиланням на відповідний офіційний сайт, засвідчена підписом/печаткою заявника) або іншого дозвільного документа на виробництво заявленої лікарської форми у країні виробника;
засвідчену копію документа, що підтверджує відповідність виробництва лікарського засобу вимогам належної виробничої практики, виданого Держлікслужбою відповідно до вимог Порядку проведення підтвердження відповідності умов виробництва лікарських засобів вимогам належної виробничої практики, затвердженого наказом МОЗ від 27 грудня 2012 року № 1130, зареєстрованим у Міністерстві юстиції України 21 січня 2013 року за № 133/22665 (зі змінами), або гарантійного листа заявника щодо надання такого документа протягом строку проведення спеціалізованої експертизи;
пропозиції до тексту маркування на упаковці;
інструкцію для медичного застосування, складену відповідно до вимог додатка 20 до Порядку, у разі, якщо на зовнішній упаковці наведено неповну інформацію;
дані про стабільність лікарського засобу.
( Додаток 7 в редакції Наказу Міністерства охорони здоров'я № 460 від 23.07.2015 )
Додаток 8
до Порядку проведення експертизи
реєстраційних матеріалів на лікарські
засоби, що подаються на державну
реєстрацію (перереєстрацію), а також
експертизи матеріалів про внесення
змін до реєстраційних матеріалів
протягом дії реєстраційного
посвідчення
(пункт 4 розділу IV)
ОКРЕМІ ВИМОГИ
до лікарських засобів, що виробляються за прописами, та до їх реєстраційних досьє
1. Ця процедура реєстрації може бути застосована до певних лікарських засобів, що виробляються за прописами, які відповідають такому:
1) склад лікарського засобу, технологія виробництва, специфікація та інструкція для медичного застосування повинні відповідати таким, що наведені у затверджених прописах;
2) діючі речовини, застосовані у лікарських засобах, мають відповідати вимогам, наведеним у затверджених прописах;
3) до матеріалів реєстраційного досьє допускається внесення тільки таких змін, які зазначені у Порядку.
2. Комплект матеріалів реєстраційного досьє на лікарські засоби, що виробляються згідно із затвердженими прописами, які подаються на державну реєстрацію, повинен містити докладні відомості, викладені у модулях 1 та 2 ЗТД.
Крім того, необхідно надати:
1) методи контролю якості та інструкцію для медичного застосування;
2) дані щодо діючої речовини, які включають найменування та місцезнаходження виробника, інформацію щодо виробництва, стабільності, а також текст маркування упаковок, вид та розмір пакування, умови зберігання;
3) дані щодо готового лікарського засобу, які включають інформацію щодо об’єму серій, стабільності, тексту маркування, пакування, умов та терміну зберігання;
4) копію реєстраційного посвідчення або іншого дозвільного документа (Marketing Authorization, Сertificate of a Pharmaceutical Product, Free Sale Certificate тощо), виданого уповноваженим органом країни - власника реєстраційного посвідчення (заявника) та/або виробника або іншої країни, регуляторний орган якої керується високими стандартами якості, що відповідають стандартам, рекомендованим ВООЗ, та на ринку якої розміщено лікарський засіб. Зазначити перелік країн, де даний лікарський засіб зареєстровано/перереєстровано (за наявності);
5) копію ліцензії на виробництво (якщо згідно із законодавством країни виробника ліцензія на виробництво існує лише в електронному вигляді (наприклад у США), має бути надана роздруківка з посиланням на відповідний офіційний сайт, засвідчена підписом/печаткою (за наявності) заявника) або іншого дозвільного документа на виробництво заявленої лікарської форми у країні виробника;
6) засвідчену копію документа, що підтверджує відповідність виробництва лікарського засобу вимогам належної виробничої практики, виданого Держлікслужбою відповідно до вимог Порядку проведення підтвердження відповідності умов виробництва лікарських засобів вимогам належної виробничої практики, затвердженого наказом МОЗ від 27 грудня 2012 року № 1130, зареєстрованим у Міністерстві юстиції України 21 січня 2013 року за № 133/22665 (зі змінами), або гарантійного листа заявника щодо надання такого документа протягом строку проведення спеціалізованої експертизи;
7) лист-підтвердження того, що склад, виробництво та контроль лікарського засобу відповідають пропису, включеному до Переліку лікарських засобів, що виробляються згідно із затвердженими прописами, затвердженого наказом МОЗ від 26 листопада 2012 року № 949.
( Додаток 8 в редакції Наказу Міністерства охорони здоров'я № 460 від 23.07.2015 )
Додаток 9
до Порядку проведення експертизи
реєстраційних матеріалів на лікарські
засоби, що подаються на державну
реєстрацію (перереєстрацію), а також
експертизи матеріалів про внесення
змін до реєстраційних матеріалів
протягом дії реєстраційного
посвідчення
(пункт 4 розділу IV)
ОКРЕМІ ВИМОГИ
до лікарських засобів обмеженого застосування (препаратів-сиріт) та до їх реєстраційних досьє
1. Лікарські засоби обмеженого застосування (препарати-сироти) повинні відповідати таким умовам:
1) призначені для діагностики, профілактики або лікування рідкісного захворювання, що загрожує життю або серйозно ослаблює імунітет не більше ніж 5 осіб на 10000 жителів на дату подання заяви, або призначені для діагностики, профілактики або лікування захворювання, що загрожує життю або серйозно ослаблює імунітет, або хронічних захворювань; їх продаж без надання компенсації від держави або співтовариства не принесе значного прибутку, який компенсує витрати на лікарський засіб, понесені виробником;
2) не існує будь-якого іншого затвердженого задовільного методу діагностики, профілактики чи лікування даного захворювання або за наявності такого методу заявлений лікарський засіб принесе значну користь хворим.
2. Реєстраційна форма лікарського засобу обмеженого застосування (препарату-сироти) подається відповідно до додатка 1 до Порядку. До реєстраційної форми додаються:
підтвердження внесення заявленого лікарського засобу до реєстру Європейського співтовариства препаратів-сиріт або
підтвердження статусу препарату-сироти, надане компетентними органами країни заявника/виробника або країн, у яких лікарський засіб отримав цей статус, та відомості про реєстрацію його в інших країнах як препарату-сироти;
письмове зобов'язання про надання щорічного підтвердження статусу препарату-сироти, отримане від Комітету з орфанних препаратів Європейського співтовариства або компетентних органів країни заявника/виробника або країн, у яких лікарський засіб отримав цей статус.
3. Матеріали реєстраційного досьє оформлюються відповідно до вимог додатка 6 до Порядку (у форматі Загального технічного документа).
При поданні матеріалів реєстраційного досьє на лікарські засоби обмеженого застосування (препарати-сироти) можуть застосовуватися положення пункту 7 розділу ІV Порядку. У такому випадку заявник у резюме доклінічних та клінічних даних повинен надати обґрунтування причин, за яких неможливо надати повну інформацію, та обґрунтування співвідношення користь/ризик для заявлених препаратів-сиріт.
4. Реєстраційна форма повинна охоплювати тільки ті терапевтичні показання, які відповідають умовам, викладеним у пункті 1 цього додатка. Це не може бути перешкодою для подання окремої заяви на нову реєстрацію такого лікарського засобу за іншими показаннями для застосування, що не відповідають вищезазначеним умовам (за іншим реєстраційним досьє).
( Додаток 9 в редакції Наказу Міністерства охорони здоров'я № 460 від 23.07.2015 )
Додаток 10
до Порядку проведення експертизи
реєстраційних матеріалів на лікарські
засоби, що подаються на державну
реєстрацію (перереєстрацію), а також
експертизи матеріалів про внесення
змін до реєстраційних матеріалів
протягом дії реєстраційного
посвідчення
(пункт 4 розділу IV)
ЛІКАРСЬКІ ЗАСОБИ
особливого походження та спеціальні вимоги до оформлення їх реєстраційних досьє
1. Препарати біологічного походження
1.1. Лікарські засоби, вироблені з крові або плазми крові людини
Положення модуля 3 можуть частково не застосовуватися до лікарських засобів, вироблених з крові або плазми крові людини, для яких реєстраційне досьє, оформлене згідно з вимогами, викладеними у пункті 3.2 ЗТД для вихідних матеріалів, отриманих з крові/плазми крові людини, може бути замінено мастер-файлом на плазму, оформленим відповідно до додатку 35 до цього Порядку.
Заявник, який реєструє лікарський засіб, повинен надати до Центру ПМФ. У разі вже зареєстрованого лікарського засобу, виробленого з крові або плазми крові людини заявник повинен надавати до Центру ПМФ. Якщо заявник не є власником ПМФ, власник повинен надати свій ПМФ заявнику для його подання до Центру. У будь-якому разі відповідальність за лікарський засіб покладається на заявника.
Центр у разі проведення експертизи реєстраційного досьє враховує сертифікат відповідності на ПМФ, виданий МОЗ або уповноваженим регуляторним органом Сполучених Штатів Америки, Швейцарської Конфедерації, Японії, Австралії, Канади, Сполученого Королівства Великої Британії та Північної Ірландії щодо зареєстрованого в цих державах лікарського засобу, виробленого з крові або плазми крові людини, або компетентним органом Європейського Союзу щодо зареєстрованого за централізованою процедурою лікарського засобу, виробленого з крові або плазми крові людини, який застосовується на території держав - членів Європейського Союзу. У будь-якому реєстраційному досьє на лікарський засіб, що містить компоненти, отримані з плазми крові людини, має бути посилання на ПМФ, який відповідає саме тій плазмі, що використовувалася як вихідний матеріал/сировина.
Плазма, що використовується як вихідний матеріал/сировина для виготовлення лікарських засобів, вироблених з крові або плазми крові людини, повинна походити з наступних країн: Україна, Сполучені Штати Америки, Швейцарська Конфедерація, Японія, Австралія, Канада та держави - члени Європейського Союзу.
У разі зміни даних, що зазначені у ПМФ, а також через один рік з дати останньої повторної (щорічної) сертифікації ПМФ, такий ПМФ оновлюється та повторно сертифікується. Оновлений сертифікат відповідності на ПМФ долучається до матеріалів реєстраційного досьє на відповідний лікарський засіб відповідно до положень розділу VI Порядку.
Умови для внесення таких змін до реєстраційних матеріалів на лікарський засіб протягом дії реєстраційного посвідчення, викладені у розділі Б.V.а) додатка 17 до Порядку.
Під час прийняття рішення про реєстрацію лікарського засобу МОЗ враховує сертифікат відповідності на ПМФ, що стосуються лікарського засобу, який перебуває на стадії реєстрації.
Під час подання заяви на нову державну реєстрацію лікарського засобу, виробленого з крові або плазми крові людини, заявник повинен зазначити інформацію про сертифікати відповідності на ПМФ, що стосуються такого лікарського засобу.
1.2. Вакцини
Щодо вакцин для людини за умови застосування системи Загального файла на вакцинний антиген (далі - ВАЗФ) положення модуля 3 можуть частково не застосовуватись при оформленні реєстраційного досьє згідно з вимогами, викладеними у пункті 3.2 ЗТД для вихідних матеріалів.
Реєстраційне досьє для будь-якої вакцини, за винятком вакцини проти грипу людини, повинно включати ВАЗФ для кожного антигену, який є активною речовиною даної вакцини.
Принципи
ВАЗФ означає окрему частину реєстраційного досьє, яка містить усю відповідну детальну інформацію про біологічний, фармацевтичний та хімічний характер кожної з активних речовин, що входять до складу цього лікарського засобу. Ця окрема частина може бути загальною для однієї та більше моновалентних та/або комбінованих вакцин, що представлені одним і тим самим заявником/власником реєстраційного посвідчення.
Вакцина може містити один або декілька різних антигенів. Існує стільки активних речовин, скільки антигенів у вакцині.
Комбінована вакцина містить принаймні два різних антигени, призначені для профілактики одного або декількох інфекційних захворювань.
Моновалентна вакцина - це вакцина, яка містить тільки один антиген, призначений для профілактики одного інфекційного захворювання.
Зміст
ВАЗФ повинен містити нижчезазначену інформацію з якості активної речовини.
Активна речовина
1) загальна інформація, включаючи відповідність монографіям Європейської фармакопеї, ДФУ;
2) інформація щодо виробництва активної речовини, включаючи інформацію про процес виробництва, вихідні матеріали та сировину, особливі заходи з оцінки ризику передачі збудників ГЕ, оцінки безпеки допоміжних речовин, приміщень та обладнання;
3) характеристика активної речовини;
4) контроль якості активної речовини;
5) стандартні зразки та речовини;
6) система контейнер/закупорювальний засіб для активної речовини;
7) стабільність активної речовини.
Оцінка та сертифікація
Для нових вакцин, які містять новий антиген, заявник повинен надати повне реєстраційне досьє, включаючи всі ВАЗФ, що стосуються кожного окремого антигену, які є частиною нової вакцини, якщо не існує ВАЗФ на конкретний антиген.
Агенція має проводити наукову і технічну оцінку кожного ВАЗФ. При позитивній оцінці на кожний ВАЗФ видається сертифікат відповідності, який супроводжується звітом про проведену оцінку.
Положення першого абзацу цього підпунку також будуть застосовуватися до кожної вакцини, яка складається з нової комбінації антигенів, незалежно від того, чи є один або більше антигенів частиною уже зареєстрованих вакцин.
При внесенні змін до ВАЗФ необхідно проводити його оцінку відповідно до положень розділу VІ Порядку. Умови для внесення таких змін викладені у розділі Б.V.а) додатка 17 до Порядку.
При прийнятті рішення про реєстрацію вакцини уповноважений орган повинен брати до уваги результати сертифікації, повторної сертифікації або внесення змін до ВАЗФ щодо певних вакцин.
2. Радіофармацевтичні лікарські засоби та прекурсори
2.1. Радіофармацевтичні лікарські засоби
При реєстрації радіофармацевтичних лікарських засобів потрібно подавати повне реєстраційне досьє, яке містить нижчезазначені специфічні особливості.
Модуль 3
1) у радіонуклідному наборі, який після постачання виробником має бути помічений радіоактивною міткою, діючою речовиною вважається частина композиції, призначена для зв'язування або перенесення радіонукліда. Опис методу виробництва радіонуклідних наборів повинен включати подробиці виробництва набору та подробиці його рекомендованої кінцевої обробки для виробництва радіофармацевтичного лікарського засобу. Необхідні специфікації радіонукліда повинні (у відповідних випадках) описуватися відповідно до загальної монографії або спеціальних монографій Європейської фармакопеї або ДФУ. На додаток необхідно надавати опис усіх сполук, які є суттєвими для введення радіоактивного ізотопу. Також необхідно надати опис структури сполуки з радіоактивною міткою.
Для радіонуклідів необхідно розглянути можливі ядерні реакції.
У генераторі материнські та дочірні радіонукліди будуть розглядатись як діючі речовини;
2) необхідно надати докладні дані про природу радіонукліда, ідентичність ізотопу, можливі домішки, носій, використання та специфічну активність;
3) до вихідних матеріалів належать матеріали, що є метою опромінення;
4) необхідно розглянути хімічну/радіофармацевтичну чистоту лікарського засобу та її зв'язок з біорозподілом;
5) необхідно надати опис радіонуклідної чистоти, радіохімічної чистоти та специфічної активності;
6) для радіонуклідних генераторів необхідно надати докладні дані щодо випробувань материнських та дочірніх радіонуклідів. Для генераторів-елюатів необхідно надати методи випробування материнських радіонуклідів та інших компонентів генераторної системи;
7) вимога виражати вміст діючої речовини на основі маси активних компонентів стосується тільки радіофармацевтичних наборів. Для радіонуклідів радіоактивність необхідно виражати в бекерелях із зазначенням дати та за необхідності часу й часового поясу. Має бути вказаний тип радіації;
8) для наборів специфікації готового лікарського засобу необхідно включати випробування з визначення дії лікарських засобів після мічення радіоактивним ізотопом. Мають бути включені відповідні види контролю радіохімічної та радіонуклідної чистоти сполуки з радіоактивною міткою. Необхідно визначити та проаналізувати будь-який матеріал, який має значення для введення радіоактивних ізотопів;
9) має бути надана інформація про стабільність радіонуклідних генераторів, радіонуклідних наборів і лікарських засобів з радіоактивною міткою. Необхідно документувати стабільність під час використання радіофармацевтичних лікарських засобів у багатодозових флаконах.
Модуль 4
Необхідно враховувати той факт, що токсичність може бути пов'язана з дозою опромінення. У діагностиці це є наслідком використання радіофармацевтичних лікарських засобів; у терапії це необхідна властивість. При оцінці безпеки та ефективності радіофармацевтичних препаратів слід указувати вимоги до лікарських засобів та аспекти радіаційної дозиметрії. Необхідно документувати рівень впливу опромінення на органи/тканини. Показник поглиненої дози випромінювання потрібно вираховувати відповідно до вказаної міжнародної системи при певному шляху введення.
Модуль 5
Необхідно надати результати клінічних випробувань або дані, обґрунтовані у клінічних оглядах.
2.2. Прекурсори радіонуклідів, що використовуються при виробництві мічених радіоактивними ізотопами лікарських засобів
Щодо прекурсору радіонукліда, який призначено тільки для мічення радіоактивним ізотопом, перш за все необхідно надати інформацію, що стосується можливих наслідків недостатньої ефективності мічення радіоактивним ізотопом, або дисоціації in vivo кон'югата з радіоактивною міткою, тобто питань, пов'язаних із впливом вільних радіонуклідів на хворого. Крім того, має бути надана відповідна інформація щодо факторів ризику, тобто радіоактивного впливу на медичний персонал та довкілля.
Зокрема, необхідно надати таку інформацію:
Модуль 3
Положення модуля 3 повинні застосовуватися за необхідності при реєстрації радіофармацевтичних прекурсорів, як указано у підпунктах 1 - 9 підпункту 2.1 цього пункту.
Модуль 4
Щодо токсичності при однократному та повторному введенні мають бути надані результати досліджень, проведених відповідно до принципів належної лабораторної практики, якщо не обґрунтовано інше.
Дослідження на мутагенність радіонуклідів не вважаються застосовними в даному конкретному випадку.
Повинна бути надана інформація відносно хімічної токсичності та диспозиції відповідного "холодного" (що не містить радіоактивних речовин) нукліда.
Модуль 5
Клінічна інформація, отримана у ході клінічних досліджень використання прекурсору самого по собі, не вважається значимою у випадку радіофармацевтичного прекурсору, який призначений тільки для введення радіоактивного ізотопу.
Однак необхідно надати інформацію, що демонструє клінічну ефективність радіофармацевтичного прекурсору при приєднанні до молекул відповідного носія.
3. Гомеопатичні лікарські засоби
(за винятком лікарських засобів, описаних у додатку 7 до Порядку)
Даний розділ стосується особливих положень модулів 3 і 4 реєстраційного досьє на гомеопатичні лікарські засоби.
Модуль 3
Як до гомеопатичних лікарських засобів, зазначених у додатку 7 до Порядку, так і до гомеопатичних лікарських засобів, які реєструються за іншими процедурами, мають застосовуватися положення модуля 3 з наступними відмінностями:
1) термінологія.
Назва латиною гомеопатичної сировини, описаної у реєстраційному досьє, повинна відповідати назві латиною, зазначеній у Європейській фармакопеї, а у разі її відсутності - в іншій національній фармакопеї. У відповідних випадках необхідно надати традиційну назву, яка використовується в інших країнах;
2) контроль вихідних матеріалів.
Опис та документація щодо вихідних матеріалів, тобто щодо всіх використаних матеріалів, уключаючи сировину та проміжні матеріали, до кінцевого розведення у готовому лікарському засобі повинні бути підкріплені додатковими даними про гомеопатичну сировину.
Загальні вимоги до якості застосовуються до всіх вихідних матеріалів і сировини, а також проміжних продуктів до кінцевого розведення у готовому лікарському засобі. За наявності токсичних компонентів, а також якщо якість неможливо контролювати при кінцевому розведенні через високий ступінь розведення, необхідно провести аналіз цих компонентів. Необхідно надати детальний опис кожної стадії виробничого процесу, починаючи з вихідних матеріалів до кінцевого розведення у готовому лікарському засобі.
У разі розведень їх етапи необхідно проводити відповідно до методів виробництва гомеопатичних засобів, які викладено у відповідній монографії Європейської фармакопеї або за її відсутності в іншій національній фармакопеї;
3) методи контролю готового лікарського засобу.
До готових гомеопатичних лікарських засобів застосовуються загальні вимоги до якості. Будь-які винятки необхідно ретельно обґрунтувати.
Необхідно ідентифікувати та проаналізувати всі компоненти, які мають потенційну токсичність. Якщо неможливо ідентифікувати та проаналізувати всі компоненти, які можуть виявитися токсичними, наприклад через їх високий ступінь розведення в готовому лікарському засобі, якість лікарського засобу необхідно підтвердити за допомогою повної валідації виробничого процесу та процесу розведення;
4) випробування на стабільність.
Необхідно підтвердити стабільність готового лікарського засобу. Дані щодо стабільності базисного препарату, як правило, дійсні як для розведень, так і для тритурацій, які були вироблені з даного матеріалу. Якщо ідентифікація або аналіз діючої речовини неможливі через високий ступінь розведення, можуть розглядатися дані щодо стабільності лікарського засобу.
Модуль 4
Положення модуля 4 мають застосовуватися як до гомеопатичних лікарських засобів, зазначених у додатку 7 до Порядку, так і для гомеопатичних лікарських засобів, які реєструються за іншими процедурами.
При реєстрації гомеопатичних лікарських засобів, визначених у додатку 7 до Порядку, положення модуля 4 застосовуються з такими уточненнями:
необхідно обґрунтувати відсутність будь-якої інформації, наприклад, слід надавати обґрунтування, яким чином може доводитися прийнятний рівень безпеки, незважаючи на те, що відсутні деякі дослідження;
для усіх гомеопатичних лікарських засобів надається обґрунтування гомеопатичного характеру препарату.
4. Рослинні лікарські засоби
Для реєстрації рослинних лікарських засобів подається повне реєстраційне досьє, до якого повинні бути включені такі спеціальні дані.
Модуль 3
Положення модуля 3, включаючи відповідність монографії Європейської фармакопеї або ДФУ, мають застосовуватися при реєстрації рослинних лікарських засобів. При цьому необхідно враховувати наукові відомості, що є у наявності на момент подачі реєстраційного досьє.
Потрібно розглядати такі аспекти, властиві рослинним лікарським засобам:
1) рослинні субстанції та рослинні препарати.
У рамках цієї глави терміни "рослинна субстанція" та "рослинний препарат" вважаються еквівалентними термінам "рослинний лікарський засіб" та "рослинний лікарський препарат", як зазначено у Європейській фармакопеї.
Щодо номенклатури рослинної субстанції необхідно навести ботанічні характеристики рослини (рід, вид, різновид та автора), хемотип (за необхідності) частини рослини, визначення рослинної субстанції, інші назви (синоніми, зазначені в інших фармакопеях) та лабораторний код.
Щодо номенклатури рослинного лікарського засобу необхідно вказати ботанічні характеристики рослини (рід, вид, різновид та автора), хемотип (за необхідності) частини рослини, визначення лікарського засобу, співвідношення рослинної субстанції до рослинного препарату, розчинник(и) екстракту та інші назви (синоніми, зазначені в інших фармакопеях) й лабораторний код.
При підготовці документів до розділу, який стосується структури рослинної субстанції та рослинного препарату (за необхідності), потрібно указувати фізичну форму, опис компонентів з відомою терапевтичною дією або маркерів (молекулярну формулу, відносну молекулярну масу, структурну формулу, включаючи відносну та абсолютну стереохімію), а також інформацію про інші компоненти.
При підготовці розділу про виробника рослинної субстанції необхідно вказати назву, адресу та обсяг відповідальності кожного постачальника сировини, включаючи підрядників, а також інформацію про кожну передбачену дільницю виробництва або устаткування, задіяне при виробництві/заготовці та контролі рослинної субстанції.
При підготовці документів для розділу про виробника рослинного препарату у відповідних випадках необхідно вказати назву, адресу та обсяг відповідальності кожного виробника, включаючи підрядників, а також інформацію про кожну передбачену дільницю виробництва або устаткування, задіяне при виробництві та контролі рослинного препарату.
Щодо опису виробничого процесу рослинної субстанції необхідно надати інформацію, у якій буде відповідним чином описано виробництво субстанції та заготівля рослинної сировини, включаючи географічне джерело лікарської рослини, вирощування, збір, висушування та умови зберігання.
Щодо опису виробничого процесу та процедури контролю рослинного препарату необхідно надати інформацію, у якій буде відповідним чином описано виробництво рослинного препарату, включаючи опис обробки сировини, розчинників і реагентів, стадії очищення та стандартизації.
Щодо розробки виробничого процесу необхідно надати (у відповідних випадках) короткий опис розробки рослинної субстанції та рослинного препарату з урахуванням передбачуваного шляху введення та застосування. У відповідних випадках має надаватися обговорення результатів порівняння фітохімічного складу рослинної субстанції та рослинного препарату, що використовувались на підтримку бібліографічних даних, та рослинної субстанції і рослинного препарату, що входять як діюча речовина до складу готового рослинного лікарського засобу, який подано на реєстрацію.
При описі структури та інших характеристик рослинної субстанції має надаватися інформація про ботанічні, макро- та мікроскопічні, фітохімічні характеристики та біологічну активність, якщо необхідно.
При описі структури та інших характеристик рослинного препарату має надаватися інформація про фітохімічні і фізико-хімічні характеристики та біологічну активність, якщо необхідно.
За необхідності мають надаватися специфікації для рослинної субстанції та рослинного препарату.
Необхідно надати опис аналітичних методів, що використовувалися при випробуванні рослинної субстанції та рослинного препарату.
При описі валідації аналітичних методик у відповідних випадках потрібно надати інформацію про валідацію методик, включаючи експериментальні дані для методів аналізу, які використовуються при випробуваннях рослинної субстанції та рослинного препарату.
При описі аналізу серій у відповідних випадках потрібно надати опис та результати аналізу серій рослинних субстанцій та рослинних препаратів, включаючи такі для фармакопейних субстанцій.
Потрібно надати обґрунтування специфікацій рослинних субстанцій і рослинних лікарських препаратів.
У відповідних випадках потрібно надати інформацію про стандартні зразки або стандартні матеріали, що використовуються при випробуваннях рослинної субстанції та рослинного препарату.
Якщо рослинна субстанція або рослинний препарат є предметом фармакопейної монографії, заявник може надати сертифікат відповідності Європейській фармакопеї;
2) рослинні лікарські засоби.
Короткий опис розробки складу лікарського засобу повинен уключати інформацію про розробку рослинного лікарського засобу, враховуючи передбачуваний шлях введення та застосування. У відповідних випадках потрібно надати відомості про обговорення результатів порівняння фітохімічного складу лікарського засобу, який використовується на підтримку бібліографічних даних, та лікарського засобу, який подано на реєстрацію.
( Додаток 10 в редакції Наказу Міністерства охорони здоров'я № 460 від 23.07.2015; із змінами, внесеними згідно з Наказами Міністерства охорони здоров'я № 1528 від 27.06.2019, № 1413 від 09.08.2024, з урахуванням змін, внесених Наказом Міністерства охорони здоров'я № 1519 від 30.08.2024 )
Додаток 11
до Порядку проведення експертизи
реєстраційних матеріалів на лікарські
засоби, що подаються на державну
реєстрацію (перереєстрацію), а також
експертизи матеріалів про внесення
змін до реєстраційних матеріалів
протягом дії реєстраційного
посвідчення
(пункт 4 розділу IV)
ПРЕПАРАТИ
генної та соматоклітинної терапії та продукти тканинної інженерії і спеціальні вимоги до їх реєстраційних досьє
1. Вступ
При поданні лікарських засобів прогресивної терапії на реєстрацію необхідно дотримуватися вимог до матеріалів реєстраційного досьє (модулі 1 - 5), як зазначено в додатку 6 до Порядку.
Вимоги до модулів 3 - 5 застосовуються до біологічних лікарських засобів, як зазначено в додатку 6 до Порядку. Спеціальні вимоги до реєстраційних досьє на лікарські засоби прогресивної терапії описані в цьому додатку. За необхідності, враховуючи особливості лікарських засобів прогресивної терапії, застосовуються додаткові вимоги.
Через специфічну природу лікарських засобів прогресивної терапії може бути застосований підхід на основі оцінки ризику для визначення ступеня якості. Доклінічні та клінічні дані надаються у складі реєстраційного досьє відповідно до наукових керівництв з якості, безпеки та ефективності високотехнологічних продуктів.
Аналіз ризиків може охоплювати всі етапи розробки. Фактори ризику, які можуть розглядатися, включають: походження клітин (аутологічних, алогенних, ксеногенних), здатність до проліферації та/або диференціації та ініціювання імунної відповіді; рівень впливу на клітину, сполучення клітини з біологічно активними молекулами або структурними речовинами, характер генної терапії лікарськими засобами; ступінь реплікації вірусів або мікроорганізмів, що використовуються in vivo; рівень інтеграції послідовності нуклеїнових кислот або генів у геномі; тривале застосування; ризик онкогенності та спосіб введення або застосування.
Відповідні (релевантні) доступні доклінічні та клінічні дані або досвід застосування інших високотехнологічних лікарських засобів також можуть розглядатися під час аналізу ризиків.
Будь-яке відхилення від вимог цієї частини має бути науково обґрунтовано у модулі 2. Якщо застосовується аналіз ризиків, який описано вище, вони повинні бути також включені і описані в модулі 2. У такому випадку методологія, характер виявлених ризиків і наслідків, методика розробки і оцінки програм повинні обговорюватися і будь-які відхилення від вимог цього додатка внаслідок аналізу ризиків мають бути описані.
2. Визначення
У рамках цього додатка необхідно застосовувати визначення, викладені у підпунктах 2.1 та 2.2 цього пункту.
2.1. Лікарські засоби генної терапії (людські та ксеногенні)
Лікарський засіб генної терапії - це біологічний лікарський засіб, якому властиві такі характеристики:
1) діюча речовина такого лікарського засобу містить або складається з рекомбінантної нуклеїнової кислоти, що використовується або вводиться людині з метою регулювання, відновлення, заміни, додавання або вилучення послідовності генів;
2) терапевтична, профілактична або діагностична дія такого лікарського засобу пов'язані безпосередньо з рекомбінантною нуклеїновою кислотою, яку він містить, або з продуктом генетичної експресії цієї послідовності.
До лікарських засобів генної терапії не належать вакцини проти інфекційних захворювань.
2.2. Лікарські засоби соматоклітинної терапії
Лікарські засоби соматоклітинної терапії - це біологічні лікарські засоби, яким властиві такі характеристики:
1) містять чи складаються з клітин або тканин, які піддаються суттєвому впливу таким чином, що біологічні характеристики, фізіологічні функції або структурні властивості, що мають значення для клінічного застосування, змінюються або з клітин чи тканин, які не призначені для використання з однією (одними) і тією (тими) самою (самими) функцією(ями) у реципієнта та донора;
2) при їх використанні або введенні людині з метою лікування, профілактики або діагностики захворювання мають властивість чинити фармакологічну, імунологічну або метаболічну дію на клітини і тканини.
3. Спеціальні вимоги до модуля 3
3.1. Спеціальні вимоги до опису системи простежуваності для лікарських засобів прогресивної терапії
Необхідно надати опис системи простежуваності, яку заявник буде створювати та підтримувати для конкретного продукту, його вихідних матеріалів і сировини, включаючи усі речовини, що можуть міститися в продукті і вступають у контакт з клітинами або тканинами, що дає можливість відстежувати умови виробництва, пакування, зберігання, транспортування та доставки продукту в лікувальний заклад або при його застосуванні у приватній практиці.
Система простежуваності повинна доповнювати і бути сумісною з вимогами, встановленими у відповідному керівництві щодо людських клітин та тканин, за винятком клітин крові.
3.2. Спеціальні вимоги до лікарських засобів генної терапії
3.2.1. Введення: готова продукція, діюча речовина та вихідні матеріали.
3.2.1.1. Лікарські засоби генної терапії містять рекомбіновану нуклеїнову кислоту (послідовність рекомбінованих нуклеїнових кислот) або генетично модифікований(і) мікроорганізм(и) або вірус(и).
Готовий лікарський засіб повинен складатися із нуклеїнової(их) кислоти (кислот) або генетично модифікованого(их) мікроорганізму(ів) або вірусу(ів) і являє собою лікарську форму в кінцевій упаковці для медичного застосування.
Готовий лікарський засіб може поєднуватися з медичним пристроєм або медичним пристроєм, що імплантується.
Діюча речовина повинна складатися з нуклеїнової кислоти (або послідовності нуклеїнових кислот) або модифікованого(их) мікроорганізму(ів) або вірусу(ів).
3.2.1.2. Лікарські засоби для генної терапії, які містять генетично модифіковані клітини.
Готовий лікарський засіб повинен складатися з генетично модифікованих клітин, являти собою лікарську форму в кінцевій упаковці для медичного застосування. Готовий лікарський засіб може поєднуватися з медичним пристроєм або медичним пристроєм, що імплантується.
Діюча речовина повинна складатися з генетично модифікованих клітин, описаних у підпункті 3.2.1.1 підпункту 3.2 цього пункту.
3.2.1.3. У разі якщо продукт складається з вірусів або вірусних векторів, вихідні матеріали повинні являти собою компоненти, з яких був отриманий вірусний вектор, тобто генетичний матеріал вихідного вірусного вектора або плазміди, які використовують для трансфекції пакувальних клітин, і головний банк клітин пакувальної клітинної лінії.
3.2.1.4. У разі якщо продукт складається із плазмід невірусних векторів і генетично модифікованого(их) мікроорганізму(ів), але не вірусів або вірусних векторів, вихідні матеріали повинні являти собою компоненти, що використовуються для створення виробничої клітини, тобто плазміди, бактерії-носія і головного клітинного банку рекомбінантних мікробіологічних клітин.
3.2.1.5. У разі генетично модифікованих клітин вихідні матеріали повинні являти собою компоненти, які використовуються для отримання генетично модифікованих клітин, тобто вихідні матеріали для виробництва вектора, вектора і людської або тваринної клітини. Принципи належної виробничої практики застосовують виходячи з банківської системи, яка буде використовуватися для подальшого виробництва вектора.
3.2.2. Спеціальні вимоги.
На додаток до вимог, викладених у пунктах 3.2.1 та 3.2.2 модуля 3, застосовуються такі вимоги:
1) інформація повинна бути надана про всі вихідні матеріали, що використовуються для виробництва діючої речовини, у тому числі про продукти, необхідні для генетичної модифікації людських або тваринних клітин, і при необхідності - про більш пізні культури і законсервовані генетично модифіковані клітини, беручи до уваги можливу відсутність стадій очистки;
2) для продуктів, які містять мікроорганізми або віруси, повинні надаватися дані про генетичні модифікації, аналіз послідовності (генів), послаблення вірулентності, тропізму для специфічних тканинних та клітинних типів, залежності клітинного циклу мікроорганізму або вірусу, патогенності і характеристик батьківського штаму;
3) процес-зв'язані та продукт-зв'язані домішки повинні бути описані у відповідних розділах досьє, зокрема контамінація реплікаційно компетентного вірусу, у разі якщо вектор реплікаційно некомпетентний;
4) для плазмід кількісна оцінка різних їх форм повинна проводитися протягом усього терміну придатності продукту;
5) для генетично модифікованих клітин характеристики клітин до і після генетичної модифікації, а також до і після будь-якого наступного заморожування/процедури зберігання повинні бути перевірені.
Для генетично модифікованих клітин на доповнення до вимог, які висуваються до лікарських засобів генної терапії, застосовуються вимоги до якості препаратів соматоклітинної терапії і продуктів тканинної інженерії (підпункт 3.3 цього пункту).