Про затвердження Порядку проведення експертизи реєстраційних матеріалів на лікарські засоби, що подаються на державну реєстрацію (перереєстрацію), а також експертизи матеріалів про внесення змін до реєстраційних матеріалів протягом дії реєстраційного посвідчення

наведену у фармакопеї (ДФУ, або Європейська фармакопея, або в разі відсутності - Німецька гомеопатична фармакопея (GHP), Гомеопатична фармакопея США (HPUS), Британська гомеопатична фармакопея (BHP), Гомеопатична фармакопея Швабе) наукову назву гомеопатичної сировини або видів сировини та дані про різні шляхи введення, лікарські форми та ступені розведення, які підлягають реєстрації;

досьє з описом способу одержання та контролю гомеопатичної сировини або видів сировини та обґрунтування його/їх гомеопатичної природи на основі відповідної бібліографії;

опис виробництва та контролю для кожної лікарської форми та опис способу розведення і підсилення дії лікарського засобу;

копію ліцензії на виробництво (якщо згідно із законодавством країни виробника ліцензія на виробництво існує лише в електронному вигляді (наприклад у США), має бути надана роздруківка із посиланням на відповідний офіційний сайт, засвідчена підписом/печаткою заявника) або іншого дозвільного документа на виробництво заявленої лікарської форми у країні виробника;

засвідчену копію документа, що підтверджує відповідність виробництва лікарського засобу вимогам належної виробничої практики, виданого Держлікслужбою відповідно до вимог Порядку проведення підтвердження відповідності умов виробництва лікарських засобів вимогам належної виробничої практики, затвердженого наказом МОЗ від 27 грудня 2012 року № 1130, зареєстрованим у Міністерстві юстиції України 21 січня 2013 року за № 133/22665 (зі змінами), або гарантійного листа заявника щодо надання такого документа протягом строку проведення спеціалізованої експертизи;

пропозиції до тексту маркування на упаковці;

інструкцію для медичного застосування, складену відповідно до вимог додатка 20 до Порядку, у разі, якщо на зовнішній упаковці наведено неповну інформацію;

дані про стабільність лікарського засобу.

1. Ця процедура реєстрації може бути застосована до певних лікарських засобів, що виробляються за прописами, які відповідають такому:

1) склад лікарського засобу, технологія виробництва, специфікація та інструкція для медичного застосування повинні відповідати таким, що наведені у затверджених прописах;

2) діючі речовини, застосовані у лікарських засобах, мають відповідати вимогам, наведеним у затверджених прописах;

3) до матеріалів реєстраційного досьє допускається внесення тільки таких змін, які зазначені у Порядку.

2. Комплект матеріалів реєстраційного досьє на лікарські засоби, що виробляються згідно із затвердженими прописами, які подаються на державну реєстрацію, повинен містити докладні відомості, викладені у модулях 1 та 2 ЗТД.

Крім того, необхідно надати:

1) методи контролю якості та інструкцію для медичного застосування;

2) дані щодо діючої речовини, які включають найменування та місцезнаходження виробника, інформацію щодо виробництва, стабільності, а також текст маркування упаковок, вид та розмір пакування, умови зберігання;

3) дані щодо готового лікарського засобу, які включають інформацію щодо об’єму серій, стабільності, тексту маркування, пакування, умов та терміну зберігання;

4) копію реєстраційного посвідчення або іншого дозвільного документа (Marketing Authorization, Сertificate of a Pharmaceutical Product, Free Sale Certificate тощо), виданого уповноваженим органом країни - власника реєстраційного посвідчення (заявника) та/або виробника або іншої країни, регуляторний орган якої керується високими стандартами якості, що відповідають стандартам, рекомендованим ВООЗ, та на ринку якої розміщено лікарський засіб. Зазначити перелік країн, де даний лікарський засіб зареєстровано/перереєстровано (за наявності);

5) копію ліцензії на виробництво (якщо згідно із законодавством країни виробника ліцензія на виробництво існує лише в електронному вигляді (наприклад у США), має бути надана роздруківка з посиланням на відповідний офіційний сайт, засвідчена підписом/печаткою (за наявності) заявника) або іншого дозвільного документа на виробництво заявленої лікарської форми у країні виробника;

6) засвідчену копію документа, що підтверджує відповідність виробництва лікарського засобу вимогам належної виробничої практики, виданого Держлікслужбою відповідно до вимог Порядку проведення підтвердження відповідності умов виробництва лікарських засобів вимогам належної виробничої практики, затвердженого наказом МОЗ від 27 грудня 2012 року № 1130, зареєстрованим у Міністерстві юстиції України 21 січня 2013 року за № 133/22665 (зі змінами), або гарантійного листа заявника щодо надання такого документа протягом строку проведення спеціалізованої експертизи;

7) лист-підтвердження того, що склад, виробництво та контроль лікарського засобу відповідають пропису, включеному до Переліку лікарських засобів, що виробляються згідно із затвердженими прописами, затвердженого наказом МОЗ від 26 листопада 2012 року № 949.

1. Лікарські засоби обмеженого застосування (препарати-сироти) повинні відповідати таким умовам:

1) призначені для діагностики, профілактики або лікування рідкісного захворювання, що загрожує життю або серйозно ослаблює імунітет не більше ніж 5 осіб на 10000 жителів на дату подання заяви, або призначені для діагностики, профілактики або лікування захворювання, що загрожує життю або серйозно ослаблює імунітет, або хронічних захворювань; їх продаж без надання компенсації від держави або співтовариства не принесе значного прибутку, який компенсує витрати на лікарський засіб, понесені виробником;

2) не існує будь-якого іншого затвердженого задовільного методу діагностики, профілактики чи лікування даного захворювання або за наявності такого методу заявлений лікарський засіб принесе значну користь хворим.

2. Реєстраційна форма лікарського засобу обмеженого застосування (препарату-сироти) подається відповідно до додатка 1 до Порядку. До реєстраційної форми додаються:

підтвердження внесення заявленого лікарського засобу до реєстру Європейського співтовариства препаратів-сиріт або

підтвердження статусу препарату-сироти, надане компетентними органами країни заявника/виробника або країн, у яких лікарський засіб отримав цей статус, та відомості про реєстрацію його в інших країнах як препарату-сироти;

письмове зобов'язання про надання щорічного підтвердження статусу препарату-сироти, отримане від Комітету з орфанних препаратів Європейського співтовариства або компетентних органів країни заявника/виробника або країн, у яких лікарський засіб отримав цей статус.

3. Матеріали реєстраційного досьє оформлюються відповідно до вимог додатка 6 до Порядку (у форматі Загального технічного документа).

При поданні матеріалів реєстраційного досьє на лікарські засоби обмеженого застосування (препарати-сироти) можуть застосовуватися положення пункту 7 розділу ІV Порядку. У такому випадку заявник у резюме доклінічних та клінічних даних повинен надати обґрунтування причин, за яких неможливо надати повну інформацію, та обґрунтування співвідношення користь/ризик для заявлених препаратів-сиріт.

4. Реєстраційна форма повинна охоплювати тільки ті терапевтичні показання, які відповідають умовам, викладеним у пункті 1 цього додатка. Це не може бути перешкодою для подання окремої заяви на нову реєстрацію такого лікарського засобу за іншими показаннями для застосування, що не відповідають вищезазначеним умовам (за іншим реєстраційним досьє).

1.1. Лікарські засоби, отримані з плазми

Положення модуля 3 можуть частково не застосовуватися до лікарських засобів, отриманих з крові або плазми людини, для яких реєстраційне досьє, оформлене згідно з вимогами, викладеними у пункті 3.2 ЗТД для вихідних матеріалів, отриманих з крові/плазми людини, може бути замінено мастер-файлом на плазму (далі - ПМФ), оформленим відповідно до цієї частини.

Принципи

ПМФ - окремий документ, що не входить до реєстраційного досьє та містить усю відповідну докладну інформацію про характеристики цільної плазми людини, що використовується як вихідний матеріал та/або сировина для виробництва субфракцій/проміжних фракцій, компонентів допоміжних та активних речовин, які є частиною лікарського засобу.

Кожний центр або установа, що займається фракціонуванням/обробкою плазми людини, має підготувати та наповнювати свіжими даними набір відповідної докладної інформації, про яку йдеться у ПМФ.

Заявник, який реєструє лікарський засіб, повинен надати до Центру ПМФ. У разі вже зареєстрованого лікарського засобу з крові/плазми заявник повинен надавати до Центру ПМФ. Якщо заявник не є власником ПМФ, власник повинен надати свій мастер-файл заявнику для його подання до Центру. У будь-якому разі відповідальність за лікарський засіб покладається на заявника.

Центр у разі проведення експертизи реєстраційного досьє враховує сертифікат відповідності на ПМФ, виданий МОЗ або уповноваженим регуляторним органом країни - виробника лікарського засобу з крові/плазми за результатами експертної оцінки ПМФ. У будь-якому реєстраційному досьє на лікарський засіб, що містить компоненти, отримані з плазми людини, має бути посилання на ПМФ, який відповідає саме тій плазмі, що використовувалася як вихідний матеріал/сировина.

Зміст

ПМФ має містити інформацію про плазму, що використовувалася як вихідний матеріал/сировина, а саме:

походження плазми:

інформація про центри або установи, у яких проводиться відбір крові/плазми, включаючи дані про проведені інспекції та отриману акредитацію, а також епідеміологічні дані про інфекції, які передаються через кров;

інформація про центри або установи, у яких проводиться дослідження зразків донорської крові і пулів плазми, включаючи дані про проведені інспекції та отриману акредитацію;

критерії включення/виключення донорів крові/плазми;

прийнята система, що дає можливість відстежити шлях кожного донорського зразка від закладу, де здійснюється забір крові/плазми, до готового лікарського засобу і навпаки;

якість та безпека плазми:

відповідність монографії Європейської фармакопеї або ДФУ;

контроль відібраної донорської крові/плазми та пулів на наявність збудників інфекцій, включаючи опис методів аналізу та у разі пулів плазми - дані з валідації використаних методів аналізу;

технічні характеристики контейнерів для відбору крові та плазми, включаючи інформацію про використані розчини антикоагулянтів;

умови зберігання та транспортування плазми;

процедура будь-якого карантинного зберігання та/або період карантину;

характеристика пулу плазми;

прийнята система взаємодії між виробником одержаного з плазми лікарського засобу та/або організацією, що здійснює фракціонування/обробку плазми, з однієї сторони, та центрами або установами з відбору крові/плазми та контролю, з іншої сторони, яка визначає умови їхньої взаємодії та погодження специфікацій.

Додатково ПМФ має також містити перелік лікарських засобів, отриманих з цієї плазми, інформацію про реєстрацію цих лікарських засобів або про те, що вони ще перебувають у процесі реєстрації, включаючи лікарські засоби, виготовлені для клінічних випробувань.

Оцінка та сертифікація

Заявник надає до Центру повне реєстраційне досьє, яке супроводжується окремим ПМФ.

ПМФ на лікарський засіб з крові/плазми, що вироблений в Україні, підлягає експертній оцінці, яку проводить Центр.

Для проведення такої оцінки заявник подає до Центру ПМФ для проведення його оцінки та заяву в одному примірнику англійською або українською мовою у паперовому вигляді або в електронному форматі на вибір заявника. Центр приймає до розгляду ПМФ у день його подання заявником.

Проведення оцінки ПМФ включає такі етапи:

перевірка повноти та достовірності інформації, що міститься у ПМФ, відповідно до вимог, визначених цим підпунктом, з урахуванням чинних на час проведення такої оцінки норм законодавства України стосовно якості та безпеки донорської крові та її компонентів;

підготовка висновку експертної оцінки ПМФ, здійсненої Центром.

Центр має право двічі запитати у заявника додаткові дані та/або інформацію, необхідні для проведення оцінки ПМФ. Заявник має надати додаткові дані та/або інформацію згідно із зауваженнями Центру у строк до 30 робочих днів або лист з обґрунтуванням строків, необхідних для їх доопрацювання (не більше ніж 20 робочих днів). Час, потрібний для підготовки та подання додаткових даних та/або інформації, не входить до строку проведення оцінки ПМФ. Центр має прийняти доопрацьовані заявником матеріали у день звернення заявника.

Строк проведення оцінки ПМФ не може перевищувати 60 робочих днів.

У разі позитивного висновку за результатами здійсненої Центром експертної оцінки ПМФ на лікарський засіб, що вироблений в Україні, МОЗ у десятиденний термін затверджує Сертифікат відповідності на мастер-файл на плазму (далі ? Сертифікат відповідності на ПМФ) згідно із додатком 28 до Порядку.

У разі зміни даних, що зазначені у ПМФ, такий ПМФ оновлюється та повторно сертифікується відповідно до вимог цього підпункту. Оновлений Сертифікат відповідності на ПМФ долучається до матеріалів реєстраційного досьє відповідно до положень розділу VІ Порядку. Умови для внесення таких змін викладені у розділі Б.V.а) додатка 17 до Порядку.

Під час прийняття рішення про реєстрацію лікарського засобу уповноважений орган має брати до уваги сертифікацію, повторну сертифікацію або зміни до ПМФ, що стосуються лікарського засобу, який перебуває на стадії реєстрації.

1.2. Вакцини

Щодо вакцин для людини за умови застосування системи Загального файла на вакцинний антиген (далі - ВАЗФ) положення модуля 3 можуть частково не застосовуватись при оформленні реєстраційного досьє згідно з вимогами, викладеними у пункті 3.2 ЗТД для вихідних матеріалів.

Реєстраційне досьє для будь-якої вакцини, за винятком вакцини проти грипу людини, повинно включати ВАЗФ для кожного антигену, який є активною речовиною даної вакцини.

Принципи

ВАЗФ означає окрему частину реєстраційного досьє, яка містить усю відповідну детальну інформацію про біологічний, фармацевтичний та хімічний характер кожної з активних речовин, що входять до складу цього лікарського засобу. Ця окрема частина може бути загальною для однієї та більше моновалентних та/або комбінованих вакцин, що представлені одним і тим самим заявником/власником реєстраційного посвідчення.

Вакцина може містити один або декілька різних антигенів. Існує стільки активних речовин, скільки антигенів у вакцині.

Комбінована вакцина містить принаймні два різних антигени, призначені для профілактики одного або декількох інфекційних захворювань.

Моновалентна вакцина - це вакцина, яка містить тільки один антиген, призначений для профілактики одного інфекційного захворювання.

Зміст

ВАЗФ повинен містити нижчезазначену інформацію з якості активної речовини.

Активна речовина

1) загальна інформація, включаючи відповідність монографіям Європейської фармакопеї, ДФУ;

2) інформація щодо виробництва активної речовини, включаючи інформацію про процес виробництва, вихідні матеріали та сировину, особливі заходи з оцінки ризику передачі збудників ГЕ, оцінки безпеки допоміжних речовин, приміщень та обладнання;

3) характеристика активної речовини;

4) контроль якості активної речовини;

5) стандартні зразки та речовини;

6) система контейнер/закупорювальний засіб для активної речовини;

7) стабільність активної речовини.

Оцінка та сертифікація

Для нових вакцин, які містять новий антиген, заявник повинен надати повне реєстраційне досьє, включаючи всі ВАЗФ, що стосуються кожного окремого антигену, які є частиною нової вакцини, якщо не існує ВАЗФ на конкретний антиген.

Агенція має проводити наукову і технічну оцінку кожного ВАЗФ. При позитивній оцінці на кожний ВАЗФ видається сертифікат відповідності, який супроводжується звітом про проведену оцінку.

Положення першого абзацу цього підпунку також будуть застосовуватися до кожної вакцини, яка складається з нової комбінації антигенів, незалежно від того, чи є один або більше антигенів частиною уже зареєстрованих вакцин.

При внесенні змін до ВАЗФ необхідно проводити його оцінку відповідно до положень розділу VІ Порядку. Умови для внесення таких змін викладені у розділі Б.V.а) додатка 17 до Порядку.

При прийнятті рішення про реєстрацію вакцини уповноважений орган повинен брати до уваги результати сертифікації, повторної сертифікації або внесення змін до ВАЗФ щодо певних вакцин.

2.1. Радіофармацевтичні лікарські засоби

При реєстрації радіофармацевтичних лікарських засобів потрібно подавати повне реєстраційне досьє, яке містить нижчезазначені специфічні особливості.

Модуль 3

1) у радіонуклідному наборі, який після постачання виробником має бути помічений радіоактивною міткою, діючою речовиною вважається частина композиції, призначена для зв'язування або перенесення радіонукліда. Опис методу виробництва радіонуклідних наборів повинен включати подробиці виробництва набору та подробиці його рекомендованої кінцевої обробки для виробництва радіофармацевтичного лікарського засобу. Необхідні специфікації радіонукліда повинні (у відповідних випадках) описуватися відповідно до загальної монографії або спеціальних монографій Європейської фармакопеї або ДФУ. На додаток необхідно надавати опис усіх сполук, які є суттєвими для введення радіоактивного ізотопу. Також необхідно надати опис структури сполуки з радіоактивною міткою.

Для радіонуклідів необхідно розглянути можливі ядерні реакції.

У генераторі материнські та дочірні радіонукліди будуть розглядатись як діючі речовини;

2) необхідно надати докладні дані про природу радіонукліда, ідентичність ізотопу, можливі домішки, носій, використання та специфічну активність;

3) до вихідних матеріалів належать матеріали, що є метою опромінення;

4) необхідно розглянути хімічну/радіофармацевтичну чистоту лікарського засобу та її зв'язок з біорозподілом;

5) необхідно надати опис радіонуклідної чистоти, радіохімічної чистоти та специфічної активності;

6) для радіонуклідних генераторів необхідно надати докладні дані щодо випробувань материнських та дочірніх радіонуклідів. Для генераторів-елюатів необхідно надати методи випробування материнських радіонуклідів та інших компонентів генераторної системи;

7) вимога виражати вміст діючої речовини на основі маси активних компонентів стосується тільки радіофармацевтичних наборів. Для радіонуклідів радіоактивність необхідно виражати в бекерелях із зазначенням дати та за необхідності часу й часового поясу. Має бути вказаний тип радіації;

8) для наборів специфікації готового лікарського засобу необхідно включати випробування з визначення дії лікарських засобів після мічення радіоактивним ізотопом. Мають бути включені відповідні види контролю радіохімічної та радіонуклідної чистоти сполуки з радіоактивною міткою. Необхідно визначити та проаналізувати будь-який матеріал, який має значення для введення радіоактивних ізотопів;

9) має бути надана інформація про стабільність радіонуклідних генераторів, радіонуклідних наборів і лікарських засобів з радіоактивною міткою. Необхідно документувати стабільність під час використання радіофармацевтичних лікарських засобів у багатодозових флаконах.

Модуль 4

Необхідно враховувати той факт, що токсичність може бути пов'язана з дозою опромінення. У діагностиці це є наслідком використання радіофармацевтичних лікарських засобів; у терапії це необхідна властивість. При оцінці безпеки та ефективності радіофармацевтичних препаратів слід указувати вимоги до лікарських засобів та аспекти радіаційної дозиметрії. Необхідно документувати рівень впливу опромінення на органи/тканини. Показник поглиненої дози випромінювання потрібно вираховувати відповідно до вказаної міжнародної системи при певному шляху введення.

Модуль 5

Необхідно надати результати клінічних випробувань або дані, обґрунтовані у клінічних оглядах.

2.2. Прекурсори радіонуклідів, що використовуються при виробництві мічених радіоактивними ізотопами лікарських засобів

Щодо прекурсору радіонукліда, який призначено тільки для мічення радіоактивним ізотопом, перш за все необхідно надати інформацію, що стосується можливих наслідків недостатньої ефективності мічення радіоактивним ізотопом, або дисоціації in vivo кон'югата з радіоактивною міткою, тобто питань, пов'язаних із впливом вільних радіонуклідів на хворого. Крім того, має бути надана відповідна інформація щодо факторів ризику, тобто радіоактивного впливу на медичний персонал та довкілля.

Зокрема, необхідно надати таку інформацію:

Модуль 3

Положення модуля 3 повинні застосовуватися за необхідності при реєстрації радіофармацевтичних прекурсорів, як указано у підпунктах 1 - 9 підпункту 2.1 цього пункту.

Модуль 4

Щодо токсичності при однократному та повторному введенні мають бути надані результати досліджень, проведених відповідно до принципів належної лабораторної практики, якщо не обґрунтовано інше.

Дослідження на мутагенність радіонуклідів не вважаються застосовними в даному конкретному випадку.

Повинна бути надана інформація відносно хімічної токсичності та диспозиції відповідного "холодного" (що не містить радіоактивних речовин) нукліда.

Модуль 5

Клінічна інформація, отримана у ході клінічних досліджень використання прекурсору самого по собі, не вважається значимою у випадку радіофармацевтичного прекурсору, який призначений тільки для введення радіоактивного ізотопу.

Однак необхідно надати інформацію, що демонструє клінічну ефективність радіофармацевтичного прекурсору при приєднанні до молекул відповідного носія.

Даний розділ стосується особливих положень модулів 3 і 4 реєстраційного досьє на гомеопатичні лікарські засоби.

Модуль 3

Як до гомеопатичних лікарських засобів, зазначених у додатку 7 до Порядку, так і до гомеопатичних лікарських засобів, які реєструються за іншими процедурами, мають застосовуватися положення модуля 3 з наступними відмінностями:

1) термінологія.

Назва латиною гомеопатичної сировини, описаної у реєстраційному досьє, повинна відповідати назві латиною, зазначеній у Європейській фармакопеї, а у разі її відсутності - в іншій національній фармакопеї. У відповідних випадках необхідно надати традиційну назву, яка використовується в інших країнах;

2) контроль вихідних матеріалів.

Опис та документація щодо вихідних матеріалів, тобто щодо всіх використаних матеріалів, уключаючи сировину та проміжні матеріали, до кінцевого розведення у готовому лікарському засобі повинні бути підкріплені додатковими даними про гомеопатичну сировину.

Загальні вимоги до якості застосовуються до всіх вихідних матеріалів і сировини, а також проміжних продуктів до кінцевого розведення у готовому лікарському засобі. За наявності токсичних компонентів, а також якщо якість неможливо контролювати при кінцевому розведенні через високий ступінь розведення, необхідно провести аналіз цих компонентів. Необхідно надати детальний опис кожної стадії виробничого процесу, починаючи з вихідних матеріалів до кінцевого розведення у готовому лікарському засобі.

У разі розведень їх етапи необхідно проводити відповідно до методів виробництва гомеопатичних засобів, які викладено у відповідній монографії Європейської фармакопеї або за її відсутності в іншій національній фармакопеї;

3) методи контролю готового лікарського засобу.

До готових гомеопатичних лікарських засобів застосовуються загальні вимоги до якості. Будь-які винятки необхідно ретельно обґрунтувати.

Необхідно ідентифікувати та проаналізувати всі компоненти, які мають потенційну токсичність. Якщо неможливо ідентифікувати та проаналізувати всі компоненти, які можуть виявитися токсичними, наприклад через їх високий ступінь розведення в готовому лікарському засобі, якість лікарського засобу необхідно підтвердити за допомогою повної валідації виробничого процесу та процесу розведення;

4) випробування на стабільність.

Необхідно підтвердити стабільність готового лікарського засобу. Дані щодо стабільності базисного препарату, як правило, дійсні як для розведень, так і для тритурацій, які були вироблені з даного матеріалу. Якщо ідентифікація або аналіз діючої речовини неможливі через високий ступінь розведення, можуть розглядатися дані щодо стабільності лікарського засобу.

Модуль 4

Положення модуля 4 мають застосовуватися як до гомеопатичних лікарських засобів, зазначених у додатку 7 до Порядку, так і для гомеопатичних лікарських засобів, які реєструються за іншими процедурами.

При реєстрації гомеопатичних лікарських засобів, визначених у додатку 7 до Порядку, положення модуля 4 застосовуються з такими уточненнями:

необхідно обґрунтувати відсутність будь-якої інформації, наприклад, слід надавати обґрунтування, яким чином може доводитися прийнятний рівень безпеки, незважаючи на те, що відсутні деякі дослідження;

для усіх гомеопатичних лікарських засобів надається обґрунтування гомеопатичного характеру препарату.

4. Рослинні лікарські засоби

Для реєстрації рослинних лікарських засобів подається повне реєстраційне досьє, до якого повинні бути включені такі спеціальні дані.

Модуль 3

Положення модуля 3, включаючи відповідність монографії Європейської фармакопеї або ДФУ, мають застосовуватися при реєстрації рослинних лікарських засобів. При цьому необхідно враховувати наукові відомості, що є у наявності на момент подачі реєстраційного досьє.

Потрібно розглядати такі аспекти, властиві рослинним лікарським засобам:

1) рослинні субстанції та рослинні препарати.

У рамках цієї глави терміни "рослинна субстанція" та "рослинний препарат" вважаються еквівалентними термінам "рослинний лікарський засіб" та "рослинний лікарський препарат", як зазначено у Європейській фармакопеї.

Щодо номенклатури рослинної субстанції необхідно навести ботанічні характеристики рослини (рід, вид, різновид та автора), хемотип (за необхідності) частини рослини, визначення рослинної субстанції, інші назви (синоніми, зазначені в інших фармакопеях) та лабораторний код.

Щодо номенклатури рослинного лікарського засобу необхідно вказати ботанічні характеристики рослини (рід, вид, різновид та автора), хемотип (за необхідності) частини рослини, визначення лікарського засобу, співвідношення рослинної субстанції до рослинного препарату, розчинник(и) екстракту та інші назви (синоніми, зазначені в інших фармакопеях) й лабораторний код.

При підготовці документів до розділу, який стосується структури рослинної субстанції та рослинного препарату (за необхідності), потрібно указувати фізичну форму, опис компонентів з відомою терапевтичною дією або маркерів (молекулярну формулу, відносну молекулярну масу, структурну формулу, включаючи відносну та абсолютну стереохімію), а також інформацію про інші компоненти.

При підготовці розділу про виробника рослинної субстанції необхідно вказати назву, адресу та обсяг відповідальності кожного постачальника сировини, включаючи підрядників, а також інформацію про кожну передбачену дільницю виробництва або устаткування, задіяне при виробництві/заготовці та контролі рослинної субстанції.

При підготовці документів для розділу про виробника рослинного препарату у відповідних випадках необхідно вказати назву, адресу та обсяг відповідальності кожного виробника, включаючи підрядників, а також інформацію про кожну передбачену дільницю виробництва або устаткування, задіяне при виробництві та контролі рослинного препарату.

Щодо опису виробничого процесу рослинної субстанції необхідно надати інформацію, у якій буде відповідним чином описано виробництво субстанції та заготівля рослинної сировини, включаючи географічне джерело лікарської рослини, вирощування, збір, висушування та умови зберігання.

Щодо опису виробничого процесу та процедури контролю рослинного препарату необхідно надати інформацію, у якій буде відповідним чином описано виробництво рослинного препарату, включаючи опис обробки сировини, розчинників і реагентів, стадії очищення та стандартизації.

Щодо розробки виробничого процесу необхідно надати (у відповідних випадках) короткий опис розробки рослинної субстанції та рослинного препарату з урахуванням передбачуваного шляху введення та застосування. У відповідних випадках має надаватися обговорення результатів порівняння фітохімічного складу рослинної субстанції та рослинного препарату, що використовувались на підтримку бібліографічних даних, та рослинної субстанції і рослинного препарату, що входять як діюча речовина до складу готового рослинного лікарського засобу, який подано на реєстрацію.

При описі структури та інших характеристик рослинної субстанції має надаватися інформація про ботанічні, макро- та мікроскопічні, фітохімічні характеристики та біологічну активність, якщо необхідно.

При описі структури та інших характеристик рослинного препарату має надаватися інформація про фітохімічні і фізико-хімічні характеристики та біологічну активність, якщо необхідно.

За необхідності мають надаватися специфікації для рослинної субстанції та рослинного препарату.

Необхідно надати опис аналітичних методів, що використовувалися при випробуванні рослинної субстанції та рослинного препарату.

При описі валідації аналітичних методик у відповідних випадках потрібно надати інформацію про валідацію методик, включаючи експериментальні дані для методів аналізу, які використовуються при випробуваннях рослинної субстанції та рослинного препарату.

При описі аналізу серій у відповідних випадках потрібно надати опис та результати аналізу серій рослинних субстанцій та рослинних препаратів, включаючи такі для фармакопейних субстанцій.

Потрібно надати обґрунтування специфікацій рослинних субстанцій і рослинних лікарських препаратів.

У відповідних випадках потрібно надати інформацію про стандартні зразки або стандартні матеріали, що використовуються при випробуваннях рослинної субстанції та рослинного препарату.

Якщо рослинна субстанція або рослинний препарат є предметом фармакопейної монографії, заявник може надати сертифікат відповідності Європейській фармакопеї;

2) рослинні лікарські засоби.

Короткий опис розробки складу лікарського засобу повинен уключати інформацію про розробку рослинного лікарського засобу, враховуючи передбачуваний шлях введення та застосування. У відповідних випадках потрібно надати відомості про обговорення результатів порівняння фітохімічного складу лікарського засобу, який використовується на підтримку бібліографічних даних, та лікарського засобу, який подано на реєстрацію.

При поданні лікарських засобів прогресивної терапії на реєстрацію необхідно дотримуватися вимог до матеріалів реєстраційного досьє (модулі 1 - 5), як зазначено в додатку 6 до Порядку.

Вимоги до модулів 3 - 5 застосовуються до біологічних лікарських засобів, як зазначено в додатку 6 до Порядку. Спеціальні вимоги до реєстраційних досьє на лікарські засоби прогресивної терапії описані в цьому додатку. За необхідності, враховуючи особливості лікарських засобів прогресивної терапії, застосовуються додаткові вимоги.

Через специфічну природу лікарських засобів прогресивної терапії може бути застосований підхід на основі оцінки ризику для визначення ступеня якості. Доклінічні та клінічні дані надаються у складі реєстраційного досьє відповідно до наукових керівництв з якості, безпеки та ефективності високотехнологічних продуктів.

Аналіз ризиків може охоплювати всі етапи розробки. Фактори ризику, які можуть розглядатися, включають: походження клітин (аутологічних, алогенних, ксеногенних), здатність до проліферації та/або диференціації та ініціювання імунної відповіді; рівень впливу на клітину, сполучення клітини з біологічно активними молекулами або структурними речовинами, характер генної терапії лікарськими засобами; ступінь реплікації вірусів або мікроорганізмів, що використовуються in vivo; рівень інтеграції послідовності нуклеїнових кислот або генів у геномі; тривале застосування; ризик онкогенності та спосіб введення або застосування.

Відповідні (релевантні) доступні доклінічні та клінічні дані або досвід застосування інших високотехнологічних лікарських засобів також можуть розглядатися під час аналізу ризиків.

Будь-яке відхилення від вимог цієї частини має бути науково обґрунтовано у модулі 2. Якщо застосовується аналіз ризиків, який описано вище, вони повинні бути також включені і описані в модулі 2. У такому випадку методологія, характер виявлених ризиків і наслідків, методика розробки і оцінки програм повинні обговорюватися і будь-які відхилення від вимог цього додатка внаслідок аналізу ризиків мають бути описані.

У рамках цього додатка необхідно застосовувати визначення, викладені у підпунктах 2.1 та 2.2 цього пункту.

2.1. Лікарські засоби генної терапії (людські та ксеногенні)

Лікарський засіб генної терапії - це біологічний лікарський засіб, якому властиві такі характеристики:

1) діюча речовина такого лікарського засобу містить або складається з рекомбінантної нуклеїнової кислоти, що використовується або вводиться людині з метою регулювання, відновлення, заміни, додавання або вилучення послідовності генів;

2) терапевтична, профілактична або діагностична дія такого лікарського засобу пов'язані безпосередньо з рекомбінантною нуклеїновою кислотою, яку він містить, або з продуктом генетичної експресії цієї послідовності.

До лікарських засобів генної терапії не належать вакцини проти інфекційних захворювань.

2.2. Лікарські засоби соматоклітинної терапії

Лікарські засоби соматоклітинної терапії - це біологічні лікарські засоби, яким властиві такі характеристики:

1) містять чи складаються з клітин або тканин, які піддаються суттєвому впливу таким чином, що біологічні характеристики, фізіологічні функції або структурні властивості, що мають значення для клінічного застосування, змінюються або з клітин чи тканин, які не призначені для використання з однією (одними) і тією (тими) самою (самими) функцією(ями) у реципієнта та донора;

2) при їх використанні або введенні людині з метою лікування, профілактики або діагностики захворювання мають властивість чинити фармакологічну, імунологічну або метаболічну дію на клітини і тканини.

3.1. Спеціальні вимоги до опису системи простежуваності для лікарських засобів прогресивної терапії

Необхідно надати опис системи простежуваності, яку заявник буде створювати та підтримувати для конкретного продукту, його вихідних матеріалів і сировини, включаючи усі речовини, що можуть міститися в продукті і вступають у контакт з клітинами або тканинами, що дає можливість відстежувати умови виробництва, пакування, зберігання, транспортування та доставки продукту в лікувальний заклад або при його застосуванні у приватній практиці.

Система простежуваності повинна доповнювати і бути сумісною з вимогами, встановленими у відповідному керівництві щодо людських клітин та тканин, за винятком клітин крові.

3.2. Спеціальні вимоги до лікарських засобів генної терапії

3.2.1. Введення: готова продукція, діюча речовина та вихідні матеріали.

3.2.1.1. Лікарські засоби генної терапії містять рекомбіновану нуклеїнову кислоту (послідовність рекомбінованих нуклеїнових кислот) або генетично модифікований(і) мікроорганізм(и) або вірус(и).

Готовий лікарський засіб повинен складатися із нуклеїнової(их) кислоти (кислот) або генетично модифікованого(их) мікроорганізму(ів) або вірусу(ів) і являє собою лікарську форму в кінцевій упаковці для медичного застосування.

Готовий лікарський засіб може поєднуватися з медичним пристроєм або медичним пристроєм, що імплантується.

Діюча речовина повинна складатися з нуклеїнової кислоти (або послідовності нуклеїнових кислот) або модифікованого(их) мікроорганізму(ів) або вірусу(ів).

3.2.1.2. Лікарські засоби для генної терапії, які містять генетично модифіковані клітини.

Готовий лікарський засіб повинен складатися з генетично модифікованих клітин, являти собою лікарську форму в кінцевій упаковці для медичного застосування. Готовий лікарський засіб може поєднуватися з медичним пристроєм або медичним пристроєм, що імплантується.

Діюча речовина повинна складатися з генетично модифікованих клітин, описаних у підпункті 3.2.1.1 підпункту 3.2 цього пункту.

3.2.1.3. У разі якщо продукт складається з вірусів або вірусних векторів, вихідні матеріали повинні являти собою компоненти, з яких був отриманий вірусний вектор, тобто генетичний матеріал вихідного вірусного вектора або плазміди, які використовують для трансфекції пакувальних клітин, і головний банк клітин пакувальної клітинної лінії.

3.2.1.4. У разі якщо продукт складається із плазмід невірусних векторів і генетично модифікованого(их) мікроорганізму(ів), але не вірусів або вірусних векторів, вихідні матеріали повинні являти собою компоненти, що використовуються для створення виробничої клітини, тобто плазміди, бактерії-носія і головного клітинного банку рекомбінантних мікробіологічних клітин.

3.2.1.5. У разі генетично модифікованих клітин вихідні матеріали повинні являти собою компоненти, які використовуються для отримання генетично модифікованих клітин, тобто вихідні матеріали для виробництва вектора, вектора і людської або тваринної клітини. Принципи належної виробничої практики застосовують виходячи з банківської системи, яка буде використовуватися для подальшого виробництва вектора.

3.2.2. Спеціальні вимоги.

На додаток до вимог, викладених у пунктах 3.2.1 та 3.2.2 модуля 3, застосовуються такі вимоги:

1) інформація повинна бути надана про всі вихідні матеріали, що використовуються для виробництва діючої речовини, у тому числі про продукти, необхідні для генетичної модифікації людських або тваринних клітин, і при необхідності - про більш пізні культури і законсервовані генетично модифіковані клітини, беручи до уваги можливу відсутність стадій очистки;

2) для продуктів, які містять мікроорганізми або віруси, повинні надаватися дані про генетичні модифікації, аналіз послідовності (генів), послаблення вірулентності, тропізму для специфічних тканинних та клітинних типів, залежності клітинного циклу мікроорганізму або вірусу, патогенності і характеристик батьківського штаму;

3) процес-зв'язані та продукт-зв'язані домішки повинні бути описані у відповідних розділах досьє, зокрема контамінація реплікаційно компетентного вірусу, у разі якщо вектор реплікаційно некомпетентний;

4) для плазмід кількісна оцінка різних їх форм повинна проводитися протягом усього терміну придатності продукту;

5) для генетично модифікованих клітин характеристики клітин до і після генетичної модифікації, а також до і після будь-якого наступного заморожування/процедури зберігання повинні бути перевірені.

Для генетично модифікованих клітин на доповнення до вимог, які висуваються до лікарських засобів генної терапії, застосовуються вимоги до якості препаратів соматоклітинної терапії і продуктів тканинної інженерії (підпункт 3.3 цього пункту).

3.3. Спеціальні вимоги до препаратів соматоклітинної терапії і продуктів тканинної інженерії

3.3.1. Введення: готовий лікарський засіб, діючі речовини та вихідні матеріали.

Готовий лікарський засіб повинен складатися з діючих речовин, які знаходяться безпосередньо в кінцевій упаковці для передбачуваного медичного застосування, та у його кінцевій комбінації для комбінованої терапії продуктами прогресивної терапії.

Діючі речовини складаються зі спроектованих (інженерних) клітин і/або тканин.

Додаткові речовини (наприклад клітинні каркаси, матриці, пристрої, біоматеріали, біомолекули і/або інші компоненти), які комбінуються з клітинами, на які чинять вплив, являють собою їх складову і повинні розглядатися як вихідні матеріали, навіть якщо їх походження не біологічне.

Матеріали, які використовуються при виробництві діючих речовин (наприклад поживні середовища, фактори росту) і не призначені для формування частини діючої речовини, розглядаються як вихідна сировина.

3.3.2. Спеціальні вимоги.

На додаток до вимог, викладених у пунктах 3.2.1 і 3.2.2 модуля 3, застосовуються такі спеціальні вимоги:

3.3.2.1. Вихідні матеріали:

1) повинна бути надана основна інформація про донорство, отримання і тестування людських тканин і клітин, що використовуються як вихідний матеріал, яка приведена у відповідність з Директивою Європейського Парламенту та Ради 2004/23/ЄС. Якщо використовуються нездорові клітини або тканини (наприклад ракові тканини) як вихідний матеріал, їх використання необхідно обґрунтувати;

2) якщо популяції алогенних клітин сформовані в пули, повинні бути описані стратегії формування пулу і заходи щодо забезпечення гарантій простежуваності;

3) потенційну варіабельність, внесену за допомогою клітин і тканин людини або тварини, необхідно розглядати як частину валідації технологічного процесу, характеристики діючої речовини і готового продукту, розробки аналізу, створення специфікацій і стабільності;

4) для ксеногенних клітинних продуктів необхідно надати інформацію про походження тварин (географічне походження, умови утримання, вік), визначення критеріїв прийнятності, заходи щодо попередження і моніторингу інфекцій у джерелі/донорі тварин, тестування тварин щодо інфекційних збудників, у тому числі мікроорганізмів і вірусів, що передаються вертикально, а також доказ відповідності приміщень для утримання тварин;

5) для клітинних продуктів, отриманих із генетично модифікованих тварин, потрібно описати специфічні особливості клітин, які пов'язані з генетичною модифікацією. Необхідно надати детальний опис методики створення і характеристику трансгенної тварини;

6) для генетично модифікованих клітин застосовуються технічні вимоги, зазначені у підпункті 3.2 цього пункту;

7) повинні бути описані й обґрунтовані режими тестування будь-яких додаткових речовин (клітинних каркасів, матриць, пристроїв, біоматеріалів, біомолекул або інших компонентів), що комбінуються зі спроектованими (інженерними) клітинами і являють собою складову частину таких клітин;

8) для клітинних каркасів, матриць і виробів, які відповідають визначенню медичного виробу або активного медичного виробу, що імплантується, необхідно надати інформацію відповідно до підпункту 3.4 цього пункту, для оцінки їх комбінації з препаратами прогресивної терапії.

3.3.2.2. Виробничий процес:

1) виробничий процес повинен бути валідованим для забезпечення постійності серій і процесів, функціональної цілісності клітин під час виробництва та транспортування до моменту застосування або введення і належного стану диференціації;

2) якщо клітини вирощені безпосередньо всередині або на матриці, клітинному каркасі або пристрої, необхідно надати інформацію про валідацію процесу вирощування клітинних культур відносно росту клітин, функцій та цілісності комбінації.

3.3.2.3. Характеристика і стратегія контролю:

1) відповідну інформацію необхідно надати про характеристику клітинної популяції або клітинного складу на основі ідентичності, чистоти (наприклад випадкові мікробні агенти і клітинна контамінація), життєздатності, активності, каріології, канцерогенності і придатності для передбачуваного медичного застосування. Генетична стабільність клітин повинна бути підтверджена;

2) необхідно надати інформацію щодо якісного, а якщо можливо - кількісного складу продукту та процес-зв'язаних домішок, а також про будь-який матеріал, який може розпадатися під час виробничого процесу. Необхідно обґрунтувати межі визначення домішок;

3) якщо деякі випробування неможливо виконати з діючою речовиною або готовим продуктом при випуску, а тільки з основними проміжними продуктами та/або можливе тільки тестування під час виробництва, це необхідно обґрунтувати;

4) якщо біологічно активні молекули (такі як фактори росту, цитокіни) представлені як компоненти клітинних продуктів, необхідно характеризувати їх вплив і взаємодію з іншими компонентами активної речовини;

5) якщо тримірна структура є частиною цільової функції, стану диференціації, структурна і функціональна організація клітин і, якщо необхідно, позаклітинна матриця, яку отримують, повинні бути частиною характеристики цих клітинних продуктів. Якщо необхідно, доклінічні дослідження повинні доповнювати фізико-хімічну характеристику.

3.3.2.4. Допоміжні речовини.

Для допоміжної(их) речовини (речовин), яка(і) використовується(ються) в лікарських засобах, виготовлених на основі клітин і тканин (наприклад компоненти середовища транспортування), вимоги до нових допоміжних речовин застосовуються, якщо наявні дані про їх взаємодію з клітинами або тканинами і наповнювачами, відповідно до викладеного у додатку 6 до Порядку.

3.3.2.5. Дослідження з розробки.

Опис програми розробки повинен стосуватися як вибору матеріалів, так і виробничого процесу. Зокрема, необхідно розглянути цілісність клітинної популяції у кінцевій композиції.

3.3.2.6. Референтні матеріали.

Референтний стандарт, який є важливим і специфічним для діючої речовини та/або готового продукту, необхідно задокументувати і охарактеризувати.

3.4. Основні вимоги до лікарських засобів прогресивної терапії, що містять пристрої для введення

3.4.1. Лікарські засоби прогресивної терапії, що містять пристрої для введення, які зазначені в статті 7 Регламенту (ЄС) № 1394/2007 .