- повернення;
- контролю змін;
- дослідження відхилень та невідповідностей;
- внутрішнього аудиту якості/відповідності GMP;
- зведення протоколів при необхідності (наприклад, огляд якості продукції);
- аудитів постачальників.
4.30 Для основних одиниць виробничого і контрольного обладнання мають бути в наявності чіткі методики з експлуатації.
4.31 Для найбільш важливих або критичних аналітичних приладів, технологічного обладнання та зон обробки продукції необхідно вести журнали. В них слід протоколювати в хронологічному порядку, якщо необхідно, будь-яке використання зон та обладнання/методів, калібрування, технічне обслуговування, очищення або ремонтні роботи з указівкою дат й осіб, які виконали ці роботи.
4.32 Слід вести облік документів в межах системи управління якістю.
5 ТЕХНОЛОГІЧНИЙ ПРОЦЕС
Принцип
Операції технологічного процесу слід здійснювати за чітко встановленими методиками. Вони мають відповідати принципам належної виробничої практики з метою одержання продукції необхідної якості та бути у відповідності з ліцензією на виробництво і реєстраційним досьє, які їх стосуються.
Загальні вимоги
5.1 Технологічний процес повинні здійснювати і контролювати компетентні особи.
5.2 Будь-які дії, проведені з матеріалами і продукцією, такі як одержання і карантин, відбір проб, зберігання, маркування, розподіл, обробка, пакування і дистрибуція, слід здійснювати відповідно до письмових методик або інструкцій і при необхідності протоколювати.
5.3 Усі матеріали, що надходять, необхідно перевіряти, щоб гарантувати, що постачання відповідає замовленню. Контейнери (тара) при необхідності мають бути очищені і марковані з указівкою необхідної інформації.
5.4 Ушкодження тари і будь-які інші причини, що могли б несприятливо вплинути на якість матеріалу, мають бути досліджені, запротокольовані, а інформація про них повідомлена у відділ контролю якості.
5.5 Матеріали, що надходять, і готову продукцію негайно після одержання або обробки аж до видачі дозволу на використання або дистрибуцію слід утримувати в карантині за допомогою роздільного зберігання або відповідних адміністративних заходів.
5.6 Якщо закуповується проміжна і нерозфасована продукція, то з нею при одержанні слід поводитися як із вихідною сировиною.
5.7 Всі матеріали і всю продукцію слід зберігати у відповідних умовах, створених виробником, і у визначеному порядку для забезпечення поділу за серіями і оборотності складського запасу.
5.8 Необхідно проводити перевірки виходів і зіставлення кількостей, щоб гарантувати, що немає відхилень, які перевищують допустимі межі.
5.9 Не можна здійснювати одночасно або послідовно роботи з різною продукцією в тому самому приміщенні за винятком тих випадків, коли не існує ризику переплутування або перехресної контамінації.
5.10 На кожній стадії обробки продукція і матеріали мають бути захищені від мікробної й іншої контамінації.
5.11 При роботі із сухими матеріалами і продукцією необхідно вжити особливих застережних заходів з метою запобігання утворенню і поширенню пилу. Це особливо важливо при роботі з сильнодіючими або сенсибілізуючими матеріалами.
5.12 Протягом усього часу обробки усі використовувані матеріали, контейнери для нерозфасованої продукції, основні одиниці обладнання і при необхідності кімнати мають бути марковані етикетками або іншим способом із вказівкою оброблюваної продукції або матеріалу, а також їхньої активності (якщо це необхідно) і номера серії. Там, де це прийнятно, таке маркування має також указувати стадію технологічного процесу.
5.13 Етикетки, прикріплені до контейнерів, обладнання або приміщень, мають бути чіткими, однозначними, а їхня форма має відповідати прийнятій на фірмі. Часто корисно на доповнення до інформації на етикетках для вказівки статусу (наприклад: у карантині, прийнято, відбраковано, чисте й ін.) використовувати кольори.
5.14 Мають бути проведені перевірки, що гарантують належне з'єднання трубопроводів і інших частин обладнання, що застосовуються для транспортування продукції з однієї зони в іншу.
5.15 Наскільки це можливо, слід уникати будь-якого відхилення від інструкцій або методик. Якщо відбулося відхилення від них, то воно має бути письмово санкціоноване компетентною особою із залученням при необхідності відділу контролю якості.
5.16 Доступ у виробничі приміщення має бути дозволений тільки уповноваженому на це персоналу.
Запобігання перехресній контамінації при проведенні технологічного процесу
5.17 Як правило, слід уникати виготовлення продукції немедичного призначення в зонах і за допомогою обладнання, призначених для виробництва лікарських засобів; але за умови обґрунтування це може бути дозволено, якщо вживають заходів для запобігання перехресній контамінації з лікарськими засобами, наведені нижче та у розділі 3 частини 1 цієї настанови. Виробництво та/або зберігання технічних отрут, таких як пестициди (за винятком тих, що використовуються для виробництва лікарських препаратів) та гербіциди, не дозволяється у зонах, використовуваних для виробництва та/або зберігання лікарських препаратів.
5.18 Слід запобігати контамінації вихідної сировини або продукції іншою сировиною або продукцією. Слід оцінити ризик випадкової перехресної контамінації, що виникає в результаті неконтрольованого поширення пилу, газів, парів, аерозолів, генетичного матеріалу або організмів з діючих речовин, іншої вихідної сировини та оброблюваної продукції, з залишків в обладнанні, а також з технологічного одягу. Ступінь ризику змінюється залежно від типу забруднюючого матеріалу та продукції, що контамінується. Перехресна контамінація такої продукції як препарати для ін'єкцій або препарати, призначені для тривалого застосування, є найбільш небезпечною. Проте контамінація всіх препаратів становить ризик для безпеки пацієнтів залежно від природи та ступеня забруднення.
5.19 Перехресній контамінації слід запобігати, приділяючи увагу конструкції приміщень та обладнання, як описано в розділі 3 частини 1 цієї настанови. Це має супроводжуватися увагою до розробки процесу та впровадженням будь-яких відповідних технічних та організаційних заходів, включаючи ефективні та відтворювані процеси очищення для обмеження ризику перехресної контамінації.
5.20 Для оцінки та контролю ризиків перехресної контамінації, що становить вироблювана продукція, слід використовувати процес управління ризиками для якості, що включає в себе оцінку сили дії та токсикологічних властивостей. Також слід врахувати такі фактори: конструкція технічних засобів/обладнання та їх використання, потоки персоналу і матеріалів, результати мікробіологічного контролю, фізико-хімічні характеристики діючої речовини, параметри технологічного процесу, процеси очищення та аналітичні можливості стосовно відповідних меж, встановлених за результатами оцінки продукції. Результат процесу управління ризиками для якості має бути основою для визначення необхідності спеціально призначених приміщень та обладнання для конкретної продукції або групи препаратів, а також ступеня такої необхідності. Це може включати в себе спеціально призначені частини обладнання, що контактують з продукцією, або спеціально призначені виробничі технічні засоби цілком. За умови обґрунтування може бути прийнятним обмеження виробничої діяльності відокремленою автономною виробничою зоною в межах багатоцільових технічних засобів.
5.21 Результат процесу управління ризиками для якості має бути основою для визначення обсягу технічних і організаційних заходів, необхідних для контролю ризиків перехресної контамінації. Це може включати такі заходи, але не обмежуватися ними:
Технічні заходи:
i) спеціально призначені технічні засоби (приміщення, обладнання);
ii) автономні виробничі зони, що мають окреме технологічне обладнання та окремі системи підготовки повітря (нагрівання, вентиляції та кондиціонування повітря - HVAC). Також може бути бажано ізолювати певні системи забезпечення від тих, що використовуються в інших зонах;
iii) планувати виробничий процес, конструювати приміщення та обладнання таким чином, щоб мінімізувати можливості перехресної контамінації під час ведення процесу, технічного обслуговування та очищення;
iv) використання "закритих систем" для обробки та передачі матеріалу/продукції між одиницями обладнання;
v) використання фізичних бар'єрних систем (в тому числі ізоляторів) як заходів, що стримують розповсюдження;
vi) контрольоване видалення пилу поблизу джерела контамінації, наприклад, через локальні витяжні системи;
vii) спеціально призначене обладнання, спеціально призначені частини обладнання, що контактують з продукцією, або спеціально призначені окремі частини, які важче очищати (наприклад, фільтри), спеціально призначені інструменти для технічного обслуговування;
viii) використання одноразових технологій;
ix) використання обладнання, спроектованого для полегшення очищення;
x) належне використання повітряних шлюзів і перепадів тиску, щоб обмежити можливу контамінацію повітря частками в межах спеціальної зони;
xi) мінімізація ризику контамінації внаслідок рециркуляції або повернення необробленого або недостатньо обробленого повітря;
xii) використання автоматичних систем "очищення на місці" з валідованою ефективністю;
xiii) для звичайних загальних зон прання - відокремлення прального обладнання, зон сушіння та зберігання.
Організаційні заходи:
i) спеціальне призначення всіх технічних засобів цілком або автономної виробничої зони для виробництва за принципом кампаній (спеціальне призначення з розділенням у часі) з подальшим процесом очищення з валідованою ефективністю;
ii) зберігання спеціального захисного одягу всередині зон, де обробляють продукцію, що викликає високий ризик перехресної контамінації;
iii) перевірку очищення після кожної кампанії з виробництва препарату слід розглядати як інструмент виявлення залишків, що сприяє ефективності підходу управління ризиками для якості стосовно продукції, стосовно якої припускають високий ризик;
iv) залежно від ризику контамінації, перевірка очищення поверхонь, що не контактують з продукцією, і моніторинг повітря у виробничій зоні та/або у прилеглих зонах, щоб довести ефективність заходів обмеження контамінації повітря або контамінації шляхом механічного перенесення;
v) спеціальні заходи щодо обробки відходів, забруднених стічних вод та забрудненого одягу;
vi) протоколювання випадків розливів, аварій або відхилень від процедур;
vii) організація процесів очищення приміщень і обладнання таким чином, щоб процеси очищення самі не становили ризику перехресної контамінації;
viii) розробка докладних протоколів для процесів очищення, щоб гарантувати завершення очищення відповідно до затверджених методик та використання етикеток статусу чистоти на обладнанні та у виробничих зонах;
ix) використання звичайних загальних зон прання за принципом кампаній;
x) нагляд за поведінкою працівників, щоб гарантувати ефективність навчання та дотримання відповідних процедурних вимог.
5.22 Заходи щодо запобігання перехресній контамінації та їх ефективність слід періодично перевіряти згідно з установленими методиками.
Валідація
5.23 Дослідження з валідації мають сприяти належній виробничій практиці; їх слід проводити відповідно до встановлених методик. Результати і висновки мають бути запротокольовані.
5.24 Якщо вводять нову виробничу рецептуру або спосіб виготовлення, то мають бути виконані дії, які демонструють їхню придатність для рутинного (серійного) виробництва. Має бути доведено, що встановлений процес при використанні специфікованих матеріалів і обладнання дозволяє постійно одержувати продукцію необхідної якості.
5.25 Істотні зміни виробничого процесу, включаючи будь-яку зміну обладнання або матеріалів, що може вплинути на якість продукції та/або відтворюваність процесу, мають пройти валідацію.
5.26 Процеси і процедури слід піддавати періодичній критичній ревалідації, щоб гарантувати, що вони зберегли здатність приводити до очікуваних результатів.
Вихідна сировина
5.27 Вибір, кваліфікація, затвердження постачальників вихідної сировини та підтримування відносин з ними, а також закупівля та схвалення вихідної сировини мають бути задокументовані як частина фармацевтичної системи якості. Рівень нагляду має відповідати ризикам, пов'язаним з окремими речовинами, з урахуванням джерела їх походження, виробничого процесу, складності ланцюга постачання і заключного використання шляхом введення речовини в лікарський препарат. Слід зберігати докази, що підтверджують затвердження кожного постачальника/матеріалу. Персонал, залучений до такої діяльності, повинен мати сучасні знання щодо постачальників, ланцюга постачання та пов'язаних з цим ризиків. Якщо можливо, вихідну сировину слід закуповувати безпосередньо у виробника цієї сировини.
5.28 Встановлені виробником показники якості вихідної сировини мають бути обговорені з постачальниками. Відповідні аспекти виготовлення, випробування і контролю вихідної сировини, у тому числі вимоги стосовно поводження з нею, маркування, пакування, дистрибуції, а також рекламацій і процедур відхилення та відкликання, слід задокументувати в офіційній угоді щодо якості або в специфікації.
5.29 Для затвердження постачальників діючих та допоміжних речовин і підтримування відносин з ними висуваються такі вимоги:
Діючі речовини-1
__________
-1В ЄС спеціальні вимоги стосовно імпорту діючих речовин, призначених для виробництва лікарських засобів для людини, викладені у статті 46b Директиви 2001/83/EC.
Слід встановити простежуваність ланцюга постачання, а також необхідно в установленому порядку оцінювати та періодично перевіряти ризики для готового лікарського засобу, пов'язані з діючою речовиною як вихідною сировиною. Мають бути вжиті відповідні заходи, щоб зменшити ризики для якості діючої речовини.
Виробник лікарського засобу або його імпортер, що знаходиться в УкраїніN, має зберігати протоколи щодо ланцюга постачання та його простежуваності для кожної діючої речовини (в тому числі діючої речовини як вихідної сировини); ці протоколи мають бути доступними.
Необхідно проводити аудит виробників і дистриб'юторів діючих речовин для підтвердження дотримання ними відповідних вимог належної виробничої практики та належної практики дистрибуції. Власник ліцензії на виробництво повинен перевірити дотримання цих вимог або сам, або через організацію, що діє від його імені відповідно до контракту.
Аудити мають бути відповідної тривалості та обсягу, щоб гарантувати проведення повного та чіткого оцінювання GMP; слід приділити увагу потенційній перехресній контамінації іншими речовинами на дільниці. Звіт має повною мірою відображати те, що було зроблено та побачено при аудиті із чітким визначенням будь-яких недоліків. Мають бути впроваджені всі необхідні коригувальні та запобіжні дії.
Щоб забезпечити дотримування стандартів та в подальшому використовувати затверджений ланцюг постачання, слід проводити подальші аудити з періодичністю, визначеною за допомогою процесу управління ризиками для якості.
Допоміжні речовини
Необхідно належним чином контролювати самі допоміжні речовини та постачальників допоміжних речовин на основі результатів офіційного загального оцінювання ризиків для якості, що рекомендується проводити відповідно до документа Європейської Комісії "Guidelines on the formalised risk assessment for ascertaining the appropriate Good Manufacturing Practice for excipients of medicinal products for human use" ("Настанова з офіційного загального оцінювання ризиків щодо встановлення відповідної належної виробничої практики допоміжних речовин для лікарських засобів для людини")-2.
__________
-2Рекомендується додатково користуватися проектом цього документа до введення в дію в ЄС остаточно затвердженої настанови та до прийняття в Україні гармонізованого з нею нормативного документа (див. розділ "Нормативні посилання").
5.30 У кожній поставці вихідної сировини контейнери необхідно контролювати на цілість паковання і пломб, а також на відповідність між даними, зазначеними в накладній, замовленні на закупівлю, на етикетках постачальника та у затвердженій виробником та постачальником інформації, що визначається виробником лікарського препарату. Слід документувати перевірки при отриманні кожної поставки.
5.31 Якщо одне постачання матеріалів складається з різних серій, то кожну серію необхідно розглядати як окрему щодо відбору проб, проведення випробування і видачі дозволу на використання.
5.32 Вихідна сировина, що знаходиться у складській зоні, має бути відповідним чином маркована (див. п. 5.13 частини 1 цієї настанови). Етикетки мають містити принаймні таку інформацію:
i) присвоєне найменування продукції та при необхідності посилання на внутрішньозаводський код;
ii) номер серії, присвоєний при одержанні;
iii) при необхідності статус вмісту (наприклад: у карантині, на випробуванні, дозволено, відбраковано);
iv) при необхідності термін придатності або дату, після якої потрібен повторний контроль.
Якщо використовуються цілком комп'ютеризовані системи зберігання, то вищевказана інформація не обов'язково має міститися на етикетці в розбірливій формі.
5.33 За допомогою відповідних методик і заходів має бути гарантована ідентичність вмісту кожного контейнера з вихідною сировиною. Контейнери з нерозфасованою продукцією, з яких були відібрані проби, мають бути ідентифіковані (див. розділ 6 частини 1 цієї настанови).
5.34 Слід використовувати тільки ту вихідну сировину, яка дозволена відділом контролю якості й термін придатності якої ще не закінчився.
5.35 Виробники готової продукції несуть відповідальність за будь-яке випробування вихідної сировини 1, як описано в реєстраційному досьє. Вони можуть частково або повністю використовувати результати випробувань від затвердженого виробника вихідної сировини, але повинні, як мінімум, провести випробування з ідентифікації кожної серії-2 відповідно до додатка 8 цієї настанови.
__________
-1Такий самий підхід слід застосовувати до пакувальних матеріалів, як зазначено у п. 5.52 частини 1 цієї настанови.
-2Випробування з ідентифікації вихідної сировини слід проводити відповідно до методів та специфікацій згідно з реєстраційним досьє, що має відношення до справи.
5.36 Підставу для аутсорсингу таких випробувань слід обґрунтувати та задокументувати; мають бути виконані такі вимоги:
i) щоб підтримати незмінними показники якості вихідних матеріалів і гарантувати, що результати випробувань залишаються дійсними для поставленої речовини, особливу увагу слід приділити контролю дистрибуції (транспорт, оптова торгівля, зберігання і доставка);
ii) щоб забезпечити відповідність вимогам належної виробничої практики, а також специфікаціям та методам випробувань, наведеним в реєстраційних досьє, виробник лікарського препарату має проводити аудити або сам, або через третіх осіб з відповідною періодичністю, враховуючи ризик на дільниці (дільницях), де здійснюють випробування (у тому числі відбір проб) вихідної сировини;
iii) сертифікат аналізу, наданий виробником/постачальником вихідної сировини, має бути підписаний призначеною особою з відповідною кваліфікацією і досвідом. Цей підпис гарантує, що кожна серія була перевірена на відповідність узгодженим специфікаціям на продукт, якщо таке гарантування не надається окремо;
iv) перед зниженням обсягу власних випробувань виробник лікарського препарату повинен мати відповідний досвід відносин з виробником вихідної сировини (у тому числі досвід відносин через постачальника), включаючи оцінювання отриманих раніше серій та період підтвердженого дотримання вимог. Має бути розглянута будь-яка значна зміна у виробничому процесі або у процесі випробувань;
v) виробник лікарського препарату (або окремо затверджена контрактна лабораторія) має також виконувати повний аналіз речовини з відповідною періодичністю з врахуванням ризику та порівнювати результати з результатами виробника цієї речовини або з сертифікатом аналізу постачальника, щоб перевірити надійність останнього. Якщо таке випробування виявить будь-які неточності, слід здійснити розслідування і вжити відповідних заходів. Прийняття сертифікатів аналізу від виробника речовини або постачальника має бути припинено доти, доки ці заходи не будуть завершені.
5.37 Вихідну сировину повинні видавати тільки призначені особи згідно з письмовою методикою, щоб гарантувати, що потрібні матеріали точно зважені чи відміряні в чисті і належним чином марковані контейнери (тару).
5.38 Необхідно здійснювати незалежну перевірку кожної виданої речовини, а також її маси чи об'єму; ця перевірка має бути запротокольована.
5.39 Речовини, видані для кожної серії, мають зберігатися поруч і бути чітко марковані як такі.
Технологічні операції: проміжна та нерозфасована продукція
5.40 Перед початком будь-якої технологічної операції мають бути вжиті заходи, які гарантують, що робоча зона й обладнання є чистими і вільними від будь-якої вихідної сировини, продукції, залишків продукції або документації, не потрібних для запланованої операції.
5.41 Проміжну і нерозфасовану продукцію необхідно зберігати у відповідних умовах.
5.42 Критичні процеси мають пройти валідацію (див. пункти 5.23 - 5.26 частини 1 цієї настанови).
5.43 Має бути проведений і запротокольований весь необхідний контроль у процесі виробництва і контроль навколишнього середовища.
5.44 Будь-яке значне відхилення від очікуваного виходу має бути запротокольоване і досліджене.
Пакувальні матеріали
5.45 Вибору, кваліфікації, затвердженню постачальників первинних і друкованих пакувальних матеріалів та підтримуванню відносин з ними слід приділяти таку ж увагу, як і постачальникам вихідної сировини.
5.46 Особливу увагу необхідно приділяти друкованим матеріалам. Їх необхідно зберігати в достатньо безпечних умовах, що виключають доступ сторонніх осіб. Розрізані етикетки й інші розрізнені друковані матеріали слід зберігати і транспортувати окремо в закритій тарі для запобігання плутанині. Пакувальні матеріали можна видавати для використання тільки уповноваженому на це персоналу відповідно до затвердженої та документованої методики.
5.47 Кожному постачанню або серії друкованого чи первинного пакувального матеріалу має бути наданий спеціальний номер або ідентифікаційний знак.
5.48 Прострочений або той, який вийшов із ужитку, первинний або друкований пакувальний матеріал необхідно знищити, а факт знищення запротоколювати.
Операції з пакування
5.49 При складанні програми для операцій з пакування особливу увагу слід приділити зведенню до мінімуму ризику перехресної контамінації, плутанини або підміни. Різну продукцію не слід пакувати в безпосередній близькості одна від одної, за винятком випадків, що передбачають фізичний розподіл.
5.50 Перед початком операцій з пакування мають бути вжиті заходи, які гарантують, що робоча зона, пакувальні лінії, друкарські машини й інше обладнання є чистими і вільними від будь-яких препаратів, матеріалів або документів, що раніше використовувалися, якщо вони не потрібні для запланованої операції. Очищення лінії слід здійснювати згідно з відповідним контрольним переліком.
5.51 Найменування і номер серії оброблюваної продукції мають бути наочно показані на кожному пакувальному місці або лінії.
5.52 Всі використовувані пакувальні матеріали і продукція мають бути перевірені при поставці у відділення пакування стосовно кількості, ідентичності та відповідності до інструкцій з пакування.
5.53 Паковання, приготовлені для фасування, мають бути чистими. Необхідно приділити увагу запобіганню та усуванню будь-якої контамінації, такої як осколки скла і шматочки металу.
5.54 Як правило, етикетування слід здійснювати якомога швидше після фасування й закупорювання. Якщо це не відбувається, необхідно застосовувати відповідні методики, які гарантують, що не відбудеться плутанини або помилкового етикетування.
5.55 Правильність виконання будь-якої операції штампування (наприклад, номерів серій, дат закінчення терміну придатності), здійснюваної або як окрема технологічна операція, або виконуваної в процесі пакування, має бути перевірена і запротокольована. Слід приділяти увагу штампуванню вручну, яке необхідно регулярно повторно перевіряти.
5.56 Особливої обережності необхідно дотримуватися при використанні розрізаних етикеток, а також коли штампування здійснюється поза пакувальною лінією. Звичайно етикетки в рулоні мають перевагу над розрізаними етикетками у плані запобігання плутанині.
5.57 Слід проводити перевірки, які гарантують, що всі електронні прилади зчитування коду, лічильники етикеток і аналогічні прилади працюють правильно.
5.58 Інформація на пакувальних матеріалах, що наноситься шляхом друкування або тиснення, має бути виразною, стійкою до дії світла і стирання.
5.59 Контроль продукції на лінії в ході пакування має включати принаймні перевірку нижченаведеного:
i) загального зовнішнього вигляду паковань;
ii) комплектності паковань;
iii) чи використані відповідні види продукції і пакувальних матеріалів;
iv) правильності будь-якого штампування;
v) правильності функціонування контрольних приладів на лінії.
Зразки, взяті з пакувальної лінії, не можна повертати назад.
5.60 Якщо при пакуванні продукції відбулися непередбачені події, то така продукція може бути знову повернута в процес після проведення спеціальної інспекції та дослідження, а також з дозволу уповноваженого на це персоналу.
Необхідно зберегти докладний протокол цієї операції.
5.61 Будь-яка істотна або незвичайна розбіжність, установлена під час складання балансу між кількістю нерозфасованої продукції, друкованого пакувального матеріалу і числом виготовлених одиниць готової продукції, має бути досліджена і задовільно пояснена перед випуском.
5.62 Після завершення операції з пакування весь невикористаний пакувальний матеріал із нанесеним номером серії слід знищити, а факт знищення запротоколювати. Повернення на склад матеріалів, на яких не проставлений код (номер серії), необхідно проводити відповідно до документованої методики.
Готова продукція
5.63 Готову продукцію до видачі остаточного дозволу на її випуск слід тримати в карантині в умовах, установлених виробником.
5.64 Оцінка готової продукції та документації, яка необхідна перед видачею дозволу на випуск продукції для продажу, описана в розділі 6 ("Контроль якості") частини 1 цієї настанови.
5.65 Після видачі дозволу на випуск готову продукцію необхідно зберігати як придатний для використання запас в умовах, установлених виробником.
Відбраковані, регенеровані та повернені матеріали
5.66 Відбраковані матеріали і продукцію слід чітко маркувати як такі й зберігати окремо в зонах з обмеженим доступом. Їх необхідно або повертати постачальникам, або за можливістю переробляти, або знищувати. Будь-яка з виконаних дій має бути дозволена і запротокольована уповноваженим на це персоналом.
5.67 Переробка відбракованої продукції може проводитися у виняткових випадках. Це дозволяється тільки в тому разі, якщо якість готової продукції не погіршується, якщо дотримуються специфікації та якщо переробка здійснюється відповідно до встановленої та санкціонованої методики після оцінювання існуючого ризику. Протокол переробки слід зберігати.
5.68 Регенерацію всієї серії або частини попередніх серій необхідної якості шляхом введення в серію такої ж продукції на певній стадії виробництва має бути заздалегідь санкціоновано. Таку регенерацію необхідно здійснювати відповідно до встановленої методики після оцінювання ризику, що загрожує, включаючи будь-який можливий вплив на термін придатності. Регенерацію слід протоколювати.
5.69 Необхідність додаткових випробувань будь-якої готової продукції, яка була перероблена або в яку була включена регенерована продукція, має бути визначена відділом контролю якості.
5.70 Продукція, повернута з продажу, і та, яка вийшла з-під контролю виробника, має бути знищена, за винятком випадків, коли немає сумнівів, що її якість є задовільною; питання про її повернення в продаж, перемаркування або включення в наступну серію може бути розглянуте лише після критичної оцінки відділом контролю якості, проведеної згідно з письмовою методикою. При такій оцінці мають бути прийняті до уваги тип (природа) продукції, особливі вимоги до умов зберігання, її стан та історія, а також час, який пройшов з моменту випуску. При виникненні будь-якого сумніву щодо якості продукції не може розглядатися питання про її повторний випуск або використання, хоча можливе проведення глибокої хімічної переробки для регенерації активного інгредієнта. Будь-яка виконана дія підлягає відповідному протоколюванню.
Нестача продукції через скорочення виробництва
5.71 Виробник має сповістити власника реєстраційного посвідчення про будь-яке скорочення виробничої діяльності, що може призвести до незвичного обмеження в постачанні. Це має бути зроблено своєчасно, щоб сприяти повідомленню про обмеження в постачанні компетентних уповноважених органів з боку власника реєстраційного посвідчення відповідно до його правових обов'язків згідно з чинним законодавством УкраїниN1.
__________
-1В ЄС ці правові обов'язки визначені в статтях 23a та 81 Директиви 2001/83/EC.
6 КОНТРОЛЬ ЯКОСТІ
Принцип
Цей розділ слід розглядати разом із усіма відповідними розділами цієї настанови з GMP.
Контроль якості має відношення до відбору проб, специфікацій і проведення випробувань, він також пов'язаний з організацією, документуванням і процедурами видачі дозволів, які гарантують, що проведені необхідні випробування, які мають відношення до справи, і що матеріали не були дозволені для використання, а продукція не була дозволена для продажу або постачання до того, як їх якість була визнана задовільною. Контроль якості не обмежується лабораторними роботами, він має бути залучений до прийняття всіх рішень, що стосуються якості продукції. Основним принципом для задовільної роботи відділу контролю якості вважається його незалежність від виробничого відділу.
Загальні вимоги
6.1 Кожний власник ліцензії на виробництво повинен мати відділ контролю якості. Цей відділ має бути незалежним від інших відділів і знаходитися під керівництвом особи, яка має відповідну кваліфікацію та досвід, у розпорядженні якої знаходиться одна або декілька контрольних лабораторій. Необхідно мати в наявності достатні ресурси для гарантування, що всі заходи щодо контролю якості проводяться ефективно і надійно.
6.2 Основні обов'язки керівника відділу контролю якості узагальнені в розділі 2 частини 1 цієї настанови. Відділ контролю якості в цілому може мати також і інші обов'язки, такі як розробка, валідація та забезпечення виконання всіх методик з контролю якості, нагляд за контрольними/архівними зразками матеріалів і препаратів (якщо необхідно), забезпечення правильного маркування контейнерів (паковань) із матеріалами і препаратами, спостереження за стабільністю продукції, участь у розслідуванні рекламацій щодо якості продукції і т. ін. Всі ці операції необхідно здійснювати згідно з письмовими методиками і при необхідності протоколювати.
6.3 Оцінка готової продукції має охоплювати всі чинники, що стосуються справи, включаючи умови виробництва, результати випробувань у процесі виробництва, огляд виробничої документації (включаючи документацію з пакування), відповідність специфікаціям на готову продукцію і перевірку остаточного готового паковання.
6.4 Необхідно, щоб персонал відділу контролю якості мав доступ у виробничі зони для відбору проб і досліджень.
Належна лабораторна практика контролю якості
6.5 Приміщення й обладнання контрольних лабораторій мають відповідати загальним і специфічним вимогам до зон контролю якості, наведеним у розділі 3 частини 1 цієї настанови. Щоб уникнути випадкової перехресної контамінації, лабораторне обладнання зазвичай не слід переміщати між зонами з високим ризиком. Зокрема, мікробіологічна лабораторія має бути розташована таким чином, щоб звести до мінімуму ризик перехресної контамінації.
6.6 Персонал, приміщення й обладнання в лабораторіях мають відповідати завданням, обумовленим характером і масштабами виробничих операцій. Використання сторонніх лабораторій відповідно до принципів, докладно викладених у розділі 7 частини 1 цієї настанови, може допускатися за наявності особливих причин, але це має бути відображене у протоколах контролю якості.
Документація
6.7 Лабораторна документація має відповідати принципам, викладеним у розділі 4 частини 1 цієї настанови. Основна частина цієї документації має відношення до контролю якості, і в розпорядженні відділу контролю якості має знаходитися документація нижченаведених категорій:
i) специфікації;
ii) методики, де описано відбір проб, проведення випробувань, протоколи (включаючи аналітичні робочі листки та/або лабораторні журнали), ведення протоколів та перевірку;
iii) методики і протоколи калібрування/кваліфікації приладів і технічного обслуговування обладнання;
iv) методика розслідування результатів, що не відповідають специфікації, та тенденцій до невідповідності;
v) протоколи випробувань та/або сертифікати аналізу;
vi) дані моніторингу оточуючих систем (повітря, вода, та інші системи постачання), якщо вони потрібні;
vii) при необхідності протоколи валідації методик випробування.
6.8 Будь-яку документацію щодо контролю якості, що відноситься до протоколу серії, необхідно зберігати в установленому порядку, зазначеному в розділі 4 частини 1 цієї настанови стосовно зберігання документації щодо серії.
6.9 Деякі види даних (наприклад, результати випробувань, виходи продукції, результати контролю оточуючого середовища) слід протоколювати способом, що дозволяє оцінити тенденцію. Необхідно розглядати будь-які дані щодо невідповідності специфікації або тенденції до невідповідності; вони мають бути об'єктом розслідування.
6.10 На додаток до інформації, що є частиною протоколу серії, мають зберігатися і бути легкодоступні інші первинні дані, зафіксовані в таких документах як лабораторні журнали та/або протоколи.
Відбір проб
6.11 Узяття проби слід здійснювати згідно з затвердженими письмовими методиками, що визначають:
i) спосіб відбору проби;
ii) обладнання, що використовується;
iii) кількість проби, що має бути відібрана;
iv) інструкції з будь-якого необхідного поділу проби;
v) тип і стан тари, що використовується для проби;
vi) ідентифікацію тари з відібраними пробами;
vii) будь-які спеціальні запобіжні заходи, що обов'язкові для виконання, особливо при відборі проб стерильних або шкідливих речовин;
viii) умови зберігання;
ix) інструкції з очищення і зберігання обладнання для відбору проб.
6.12 Зразки мають бути репрезентативні для серії матеріалу або препарату, з якої вони відібрані. Можуть бути також відібрані додаткові проби для контролю найбільш напружених етапів процесу (наприклад, його початку або закінчення). Використовуваний план відбору проб слід належним чином обґрунтувати; він має базуватися на підході управління ризиками.
6.13 Необхідно, щоб контейнери (тара) для проб мали етикетку з зазначенням вмісту, номера серії, дати відбору проби і контейнерів, із яких були відібрані проби. З ними слід поводитись таким чином, щоб звести до мінімуму ризик переплутування та захистити зразки від несприятливих умов зберігання.
6.14 Подальші вимоги щодо контрольних та архівних зразків наведено у додатку 19 цієї настанови.
Проведення випробувань
6.15 Методики випробувань мають пройти валідацію. У лабораторії, де застосовують методику випробування і де не проводили первісну валідацію, слід провести верифікацію придатності цієї методики випробування. Всі операції з випробувань, описаних у реєстраційному досьє або технічному досьє-1, необхідно проводити згідно з затвердженими методиками.
__________
-1Технічне досьє - це частина реєстраційного досьє на субстанцію. Про технічне досьє див. http://echa.europa.eu/regulations/reach/substance-registration/the-registration-dossiers.
6.16 Отримані результати необхідно протоколювати. Для результатів щодо параметрів, визначених як характеристика якості або як критичний параметр, слід проводити оцінку тенденцій; ці результати слід перевіряти, щоб переконатися, що вони узгоджуються один з одним. Всі обчислення необхідно ретельно перевіряти.
6.17 Виконані випробування необхідно протоколювати; протоколи мають містити принаймні такі дані:
i) найменування матеріалу або препарату і при необхідності лікарської форми;
ii) номер серії та при необхідності назва виробника і/або постачальника;
iii) посилання на відповідні специфікації та методики проведення випробувань;
iv) результати випробування, включаючи спостереження й обчислення, і посилання на всі сертифікати аналізів;
v) дати проведення випробувань;
vi) прізвища осіб, які виконали випробування;
vii) прізвища осіб, які перевірили проведення випробувань і обчислення, при необхідності;
viii) чіткий висновок про видачу дозволу або про відхилення (чи рішення про інший статус) і датований підпис призначеної відповідальної особи;
ix) посилання на використовуване обладнання.
6.18 Весь контроль у процесі виробництва, включаючи і той, що виконується у виробничій зоні виробничим персоналом, необхідно здійснювати відповідно до методів, затверджених відділом контролю якості, а його результати - протоколювати.
6.19 Особливу увагу слід приділяти якості лабораторних реактивів, розчинів, скляного посуду, стандартних зразків і поживних середовищ. Їх потрібно готувати і контролювати відповідно до письмових методик. Рівень контролю має узгоджуватись з їх призначенням та наявними даними щодо стабільності.
6.20 Слід створити систему стандартних зразків, що придатні для використання за їх призначенням. Їх кваліфікація і сертифікація мають бути чітко визначені і задокументовані. Якщо існують стандартні зразки з офіційно визнаних джерел, переважно їх слід використовувати в якості первинних стандартних зразків, якщо інше не є всебічно обґрунтованим (використання вторинних стандартних зразків допускається тільки за умови, що їх простежуваність стосовно первинних стандартних зразків є доведеною та задокументованою). Такі фармакопейні речовини слід використовувати для цілей, зазначених у відповідній монографії, якщо інше не дозволено національним компетентним уповноваженим органом.
6.21 Лабораторні реактиви, розчини, стандартні зразки та поживні середовища мають бути марковані з зазначенням дати виготовлення та дати відкриття, а також із підписом особи, яка їх виготовила. На етикетках мають бути зазначені терміни придатності реактивів і поживних середовищ, а також особливі умови зберігання. Крім того, для титрованих розчинів необхідно вказувати дату останнього встановлення титру і відповідний останній коефіцієнт поправки.
6.22 При необхідності, на контейнері слід вказувати дату одержання кожної речовини, що використовується для проведення випробувань (наприклад, реактивів і стандартних зразків). Необхідно додержуватися інструкції з їх використання і зберігання. У певних випадках після одержання або перед використанням реактивів може бути необхідним проведення їхнього випробування на ідентичність і/або інше випробування.
6.23 Поживні середовища слід готувати відповідно до вимог виробника середовища, якщо інше не є науково обґрунтованим. Перед використанням слід перевіряти функціональні властивості всіх поживних середовищ.
6.24 Використані мікробіологічні середовища та штами слід дезінфікувати відповідно до стандартної методики і утилізувати таким чином, щоб запобігти перехресній контамінації і збереженню залишків. Слід встановити, задокументувати і науково обґрунтувати термін придатності мікробіологічних середовищ при їх застосуванні.
6.25 Перед роботою з тваринами, використовуваними для проведення випробувань компонентів, матеріалів або препаратів, їх слід при необхідності утримувати в карантині. Тварин потрібно утримувати і контролювати таким чином, щоб забезпечити їх придатність для запланованого використання. Тварини мають бути ідентифіковані; необхідно вести відповідні протоколи, що відтворюють історію їхнього використання.
Програма подальшого випробування стабільності
6.26 Після надходження на ринок стабільність лікарського засобу слід контролювати згідно з відповідною програмою на постійній основі, що дозволить виявити будь-яку проблему зі стабільністю препарату даного складу у торговому пакованні (наприклад, зміни рівнів домішок або профілю розчинення).
6.27 Мета програми подальшого випробування стабільності полягає в тому, щоб контролювати продукцію протягом усього терміну її придатності та визначити, що препарат при зберіганні в зазначених у маркуванні умовах залишається (та можна очікувати, що залишиться) відповідним специфікаціям.
6.28 Ця програма, головним чином, стосується лікарського засобу у пакованні, призначеному для продажу, але також слід приділяти увагу включенню у програму випробування стабільності нерозфасованої продукції. Наприклад, якщо нерозфасовану продукцію зберігають тривалий час перед пакуванням та/або перед передачею з виробничої дільниці на дільницю пакування, необхідно оцінити та вивчити вплив таких умов на стабільність упакованої продукції. Крім того, слід приділяти увагу проміжній продукції, що зберігається або використовується тривалий час. Дослідження стабільності лікарського засобу, підготованого до застосування, здійснюють на етапі розробки препарату; таким чином, немає необхідності контролювати її за допомогою програми подальшого випробування стабільності. Однак, якщо це є необхідним, стабільність підготованого до застосування лікарського засобу також слід контролювати.
6.29 Програма подальшого випробування стабільності має бути викладена у письмовому протоколі відповідно до загальних правил, наведених у розділі 4 частини 1 цієї настанови, а результати офіційно представлені у вигляді звіту. Обладнання, що застосовується для програми подальшого випробування стабільності (зокрема, кліматичні камери), має пройти кваліфікацію та обслуговуватися відповідно до загальних правил, викладених у розділі 3 частини 1 та додатку 15 цієї настанови.
6.30 Протокол для програми подальшого випробування стабільності має охоплювати період до закінчення терміну придатності та містити наступні дані (але не обмежуватися ними):
i) номер серії(й) для дозування та різних розмірів серій, якщо це застосовне;
ii) відповідні фізичні, хімічні, мікробіологічні та біологічні методи випробувань;
iii) критерії прийнятності;
iv) посилання на методи випробувань;
v) опис системи контейнер/закупорювальний засіб;
vi) частоту випробувань (точки контролю у часі);
vii) опис умов зберігання (слід використовувати стандартизовані ICH умови для тривалого випробування стабільності-1, що відповідають умовам, зазначеним у маркуванні препарату);
__________
-1Див. Настанову 42-3.3:2004 Настанови з якості. Лікарські засоби. Випробування стабільності. Ця настанова гармонізована з відповідними настановами ICH.
viii) інші необхідні параметри, специфічні для даного лікарського засобу.
6.31 Протокол для програми подальшого випробування стабільності може відрізнятися від протоколу початкового довгострокового випробування стабільності, що представлений у реєстраційному досьє, за умови обґрунтування та документування відмінностей у протоколі (наприклад, частота випробувань або актуалізація відповідно до рекомендацій ICH).
6.32 Число серій та частота випробувань мають забезпечити необхідну кількість даних, щоб мати можливість провести аналіз тенденцій. Якщо не обґрунтовано інше, у програму випробування стабільності щорічно слід включати, як мінімум, одну серію виробленого препарату у кожному дозуванні та у кожному виді первинного паковання (винятком є випадки, коли протягом року не вироблено жодної серії). У випадку лікарських засобів, для подальшого випробування стабільності яких зазвичай необхідне проведення випробувань із використанням тварин та не існує відповідних альтернативних валідованих методик, частоту випробувань можна встановлювати з урахуванням підходу, пов'язаного з оцінкою ризику. За умови наукового обґрунтування у протоколі можуть бути використані плани із застосуванням брекетингу та побудови матриць.
6.33 В деяких випадках у програму подальшого випробування стабільності слід включати додаткові серії. Наприклад, подальше випробування стабільності слід здійснювати після будь-якої значної зміни або значного відхилення у процесі виробництва або пакування. Для включення у програму мають бути прийняті до уваги будь-які операції з повторної обробки, переробки або регенерації.
6.34 Результати подальшого випробування стабільності мають бути у розпорядженні ключового персоналу та особливо Уповноваженої(их) особи (осіб). Якщо подальше випробування стабільності здійснюється на іншій дільниці поза дільницею виробництва нерозфасованої продукції або готової продукції, має бути письмова угода між сторонами-учасницями. Результати подальшого випробування стабільності мають бути в наявності на виробничій дільниці для перевірки з боку компетентного уповноваженого органу.
6.35 Невідповідність специфікаціям або значні нетипові тенденції слід досліджувати. Про будь-який підтверджений результат, що є за межами специфікації, або про значну негативну тенденцію, що впливають на видачу дозволу на реалізацію серії продукції, слід повідомити відповідні компетентні уповноважені органи. Відповідно до вимог розділу 8 частини 1 цієї настанови, а також при консультації з відповідними компетентними уповноваженими органами слід розглянути можливі дії щодо серій, які знаходяться на ринку.
6.36 Слід вести у письмовому виді резюме всіх отриманих даних, у тому числі будь-яких проміжних висновків щодо програми. Таке резюме слід піддавати періодичному огляду.
Технічна передача (трансфер) методик випробування
6.37 До передачі методики випробування дільниця, що передає, має переконатися, що методика(и) випробування відповідає(ють) описаній(им) у реєстраційному досьє або у відповідному технічному досьє-1. Щоб гарантувати відповідність чинним вимогам ICH, слід зробити огляд первинної валідації методики (методик) випробування. До початку процесу технічної передачі слід здійснити та задокументувати аналіз недоліків, щоб визначити будь-яку додаткову валідацію, що необхідно провести.
__________
-1Технічне досьє - це частина реєстраційного досьє на субстанцію. Про технічне досьє див. http://echa.europa.eu/regulations/reach/substance-registration/the-registration-dossiers.
6.38 Передача методик випробування з однієї лабораторії (лабораторія, що передає) до іншої лабораторії (лабораторія, що отримує) має бути описана в докладному протоколі.
6.39 Протокол передачі має включати такі параметри (але не обмежуватися ними):
i) зазначення випробування, що має бути здійснено, а також відповідної(их) методики (методик), що передають;
ii) зазначення додаткових вимог до навчання;
iii) зазначення стандартів і зразків, що підлягають випробуванню;
iv) зазначення будь-яких спеціальних умов транспортування та зберігання об'єктів, що підлягають випробуванню;
v) критерії прийнятності, що мають ґрунтуватися на поточних валідаційних дослідженнях методики і відповідати вимогам ICH.
6.40 Відхилення від протоколу необхідно розслідувати до завершення процесу технічної передачі. У звіті про технічну передачу мають міститися порівняльні результати процесу і бути визначені області, що потребують подальшої повторної валідації методу, якщо це доречно.
6.41 Для передачі конкретних методів випробувань (наприклад, спектрометрія у ближній інфрачервоній області спектра), при необхідності, слід дотримуватись спеціальних вимог, описаних в інших настановах ЄС та/або гармонізованих з ними відповідних настановах МОЗ УкраїниN.
7 ЗОВНІШНЯ (АУТСОРСИНГОВА) ДІЯЛЬНІСТЬ
Принцип
Будь-яку діяльність, на яку поширюється ця настанова з GMP і яка є зовнішньою (аутсорсинговою), необхідно відповідним чином описувати, погоджувати і контролювати, щоб уникнути непорозумінь, які можуть стати причиною незадовільної якості продукції або діяльності. Необхідна наявність письмового контракту між замовником і виконавцем, у якому чітко визначені обов'язки кожної сторони. У системі управління якістю замовника має бути чітко встановлено порядок дій та повна відповідальність Уповноваженої особи, що видає дозвіл на випуск кожної серії продукції.
Загальні вимоги
7.1 Має бути укладений письмовий контракт, що поширюється на зовнішню (аутсорсингову) діяльність, продукцію або роботи, з якими пов'язана ця діяльність, а також будь-які пов'язані з ними технічні умови.
7.2 Усі заходи щодо зовнішньої (аутсорсингової) діяльності, включаючи будь-які запропоновані зміни технічних або інших умов, слід здійснювати відповідно до чинних регуляторних вимог та реєстраційного досьє на відповідну продукцію, якщо необхідно.
7.3 Якщо власник реєстраційного посвідчення і виробник не є однією особою, між ними має бути укладений відповідний контракт, в якому враховані принципи, описані в цьому розділі.
Замовник
7.4 Фармацевтична система якості замовника має включати контроль та огляд будь-якої зовнішньої (аутсорсингової) діяльності. Замовник несе основну відповідальність за наявність процедур, що забезпечують контроль за зовнішньою (аутсорсинговою) діяльністю. Ці процедури мають враховувати принципи управління ризиками для якості.
