3.17 Якщо виданий дозвіл на випуск за параметрами, рішення про випуск або відбракування серії мають ґрунтуватись на затверджених специфікаціях. Невідповідність специфікації для випуску за параметрами не можна визнати не дійсною при успішному випробуванні на стерильність.
Додаток 19
(обов'язковий)
КОНТРОЛЬНІ ТА АРХІВНІ ЗРАЗКИ
1 Сфера застосування
1.1 Цей додаток до настанови з належної виробничої практики лікарських засобів (цієї Настанови з GMP) надає керівні вказівки щодо відбору і зберігання контрольних зразків вихідної сировини, пакувальних матеріалів або готової продукції і архівних зразків готової продукції.
1.2 Спеціальні вимоги відносно досліджуваних лікарських засобів представлені в додатку 13 до цієї настанови.
1.3 Цей додаток також містить керівні вказівки щодо відбору архівних зразків лікарських засобів, що паралельно імпортують/постачають.
2 Принцип
2.1 Зразки зберігають з двома цілями; по-перше, щоб забезпечити зразок для аналітичних випробувань і, по-друге, щоб забезпечити зразок повністю готової продукції. Зразки, таким чином, можуть бути поділені на дві категорії:
Контрольний зразок (Reference sample): зразок з серії вихідної сировини, пакувального матеріалу або готової продукції, який зберігають з метою аналізу при необхідності, що виникає протягом терміну зберігання серії, якої це стосується. Якщо дозволяє стабільність, слід зберігати контрольні зразки з критичних проміжних стадій (наприклад тих, що потребують аналітичних випробувань і видачі дозволу на випуск) або проміжних продуктів, які поставляють за межі контролю виробника.
Архівний зразок (Retention sample): зразок повністю упакованої одиниці з серії готової продукції. Його зберігають в цілях ідентифікації. Наприклад, протягом терміну зберігання серії, якої це стосується, може знадобитися показ зразка або паковання, маркування, листка-вкладиша (інструкції для медичного застосуванняN), номера серії, дати закінчення терміну придатності. Можуть бути виняткові обставини, коли ця вимога може бути дотримана без зберігання дублікатів зразків, наприклад, якщо невеликі серії упаковують для різних ринків або при виробництві дуже дорогих лікарських засобів.
Для готової продукції у багатьох випадках контрольні та архівні зразки будуть представлені однаково, тобто як повністю упаковані одиниці. В таких випадках контрольні та архівні зразки слід розглядати як взаємозамінні.
2.2 У виробника, імпортера або на дільниці з видачі дозволу на випуск серії (як визначено в розділах 7 і 8 цього додатка) мають зберігатися контрольні та/або архівні зразки від кожної серії готової продукції, а у виробника - контрольні зразки від кожної серії вихідної сировини (окрім винятків - див. п. 3.2 цього додатка) та/або проміжної продукції. На кожній дільниці з пакування слід зберігати контрольні зразки від кожної серії первинних пакувальних матеріалів і друкованих матеріалів. Може бути прийнятною наявність друкованих матеріалів як частини контрольних та/або архівних зразків готової продукції.
2.3 Контрольні та/або архівні зразки є частиною протоколу серії готової продукції або вихідної сировини і можуть бути оцінені у випадку, наприклад, рекламацій щодо якості лікарської форми, запитів щодо відповідності реєстраційному досьє, запитів з приводу маркування/паковання або звіту з фармаконадзору.
2.4 Слід зберігати протоколи простежуваності зразків; вони мають бути доступні для огляду компетентними уповноваженими органами.
3 Тривалість зберігання
3.1 Контрольні та архівні зразки від кожної серії готової продукції слід зберігати щонайменше один рік після закінчення терміну придатності. Контрольний зразок має бути упакований в його первинне паковання або в паковання з того ж матеріалу, що і первинний контейнер, в якому препарат знаходиться на ринку.
3.2 За винятком випадків, коли чинним законодавством України передбачений більш тривалий термін, зразки вихідної сировини (окрім розчинників, газів або води, використовуваних у виробничому процесі) слід зберігати щонайменше два роки після випуску препарату. Цей період може бути скорочений, якщо термін стабільності матеріалу (речовини), як вказано у відповідній специфікації, менший. Пакувальні матеріали слід зберігати протягом терміну зберігання готової продукції, якої це стосується.
4 Кількість контрольних та архівних зразків
4.1 Контрольний зразок має бути достатнього розміру, який дозволяє проведення щонайменше двох повних аналітичних досліджень серії відповідно до документів реєстраційного досьє, оцінених і затверджених відповідним компетентним органом/органами. Якщо необхідний такий аналіз, то кожний раз при проведенні аналітичних випробувань слід використовувати нерозкриті паковання. Будь-яке запропоноване виключення цієї умови має бути обґрунтовано і узгоджено з компетентним уповноваженим органом.
4.2 Необхідно виконувати чинні вимоги щодо кількості контрольних зразків і, при необхідності, архівних зразків.
4.3 Контрольні зразки мають бути репрезентативними для серії вихідної сировини, проміжної продукції або готової продукції, з якої вони відібрані. Також можуть бути відібрані інші зразки для контролю самих напружених етапів процесу (наприклад, початку або кінця процесу). Якщо серію пакують за допомогою двох або більше окремих операцій з пакування, щонайменше, по одному архівному зразку має бути відібрано на кожній окремій пакувальній операції. Будь-яке запропоноване виключення цієї умови має бути обґрунтовано і узгоджено з компетентним уповноваженим органом.
4.4 Необхідно забезпечити, щоб всі необхідні аналітичні матеріали і обладнання були в наявності (або були легкодоступні) для проведення всіх наведених в специфікації випробувань ще один рік після закінчення терміну придатності останньої виробленої серії.
5 Умови зберігання
5.1 Зберігати контрольні зразки готової продукції і діючих речовин слід відповідно до чинної версії настанови "Лікарські засоби. Належна практика зберігання" (Додаток 1 "Декларування умов зберігання").
5.2 Умови зберігання мають відповідати реєстраційному досьє (наприклад, зберігання при низькій температурі, якщо необхідно).
6 Письмові угоди
6.1 Якщо власник реєстраційного посвідчення не є одночасно юридичною особою, що представляє дільницю (дільниці), відповідальну(і) за випуск серії в Україні, обов'язок по відбору і зберіганню контрольних/архівних зразків має бути визначений в письмовій угоді між двома сторонами відповідно до розділу 7 частини 1 цієї настанови з належної виробничої практики. Це також стосується випадків, коли будь-яка діяльність з виробництва або випуску серії проводиться не на тій дільниці, що несе загальну відповідальність за серію на ринку України; в письмовій угоді мають бути визначені домовленості між кожною з дільниць щодо відбору і зберігання контрольних та архівних зразків.
6.2 Уповноважена особа, яка сертифікує серію для продажу, повинна гарантувати, що всі відповідні контрольні та архівні зразки доступні протягом відповідного часу. При необхідності всі угоди відносно такого доступу мають бути визначені в письмовій угоді.
6.3 Якщо більше однієї дільниці бере участь у виробництві готової продукції, наявність письмових угод є ключовою умовою для управління відбором і розташуванням контрольних та архівних зразків.
7 Контрольні зразки - загальні положення
7.1 Контрольні зразки існують в цілях аналізу, отже, вони мають бути легко доступні для лабораторії з валідованою методологією. Для вихідної сировини, що використовується для вироблених в Україні лікарських засобів, таким місцем зберігання зразків є початкова дільниця виробництва готової продукції. Для готових препаратів, вироблених в Україні, це є початкова дільниця виробництва.
7.2 Для готової продукції, виробленої в інших країнах:
7.2.1 Якщо є діюча угода про взаємне визнання (MRA), контрольні зразки можуть бути відібрані і зберігатися на дільниці виробника. Це має бути визначено в письмовій угоді (як вказано вище в розділі 6 цього додатка) між імпортером / дільницею з випуску серії і виробником, розташованим поза Україною.
7.2.2 Якщо не існує діючої угоди про взаємне визнання (MRA), контрольні зразки готових лікарських засобів слід відбирати і зберігати у уповноваженого виробника, розташованого в Україні. Ці зразки слід відбирати відповідно до письмової угоди (угод) між всіма сторонами, що мають відношення до справи. Ці зразки слід, переважно, зберігати в тому місці, де здійснюють випробування імпортованої продукції.
7.2.3 Контрольні зразки вихідної сировини і пакувальних матеріалів слід зберігати на тій ділянці, на якій вони використовуються при виробництві лікарського препарату.
8 Архівні зразки - загальні положення
8.1 Архівні зразки мають представляти серію готових лікарських засобів в тому вигляді, в якому вони постачаються дистриб'юторами в Україну і можуть знадобитися для аналізу з метою підтвердження не-технічних характеристик для відповідності реєстраційному досьє або законодавчим положенням України. Отже, архівні зразки у будь-якому випадку мають знаходитися в Україні. Їх бажано зберігати на дільниці, де знаходиться Уповноважена особа, що сертифікує серію готової продукції.
8.2 Відповідно до п. 8.1 (див. вище), якщо є діюча угода про взаємне визнання (MRA) і контрольні зразки зберігаються у виробника, що знаходиться в країні поза Україною (див. п. 7.2.2 вище), окремі архівні зразки мають зберігатися в Україні згідно з чинним законодавствомN.
8.3 Архівні зразки слід зберігати в приміщеннях ліцензованого виробника з метою забезпечення швидкого доступу компетентного уповноваженого органу.
8.4 Якщо більш однієї виробничої дільниці в Україні беруть участь у виробництві/імпорті/пакуванні/випробуванні/видачі дозволу на випуск серії відповідного препарату, відповідальність за відбір і зберігання архівних зразків має бути визначена в письмовій(их) угоді(ах) між всіма сторонами, що беруть у цьому участь.
9 Контрольні та архівні зразки препаратів, що паралельно імпортують/постачають
9.1 Якщо вторинне паковання не розкривають, необхідно зберігати тільки пакувальний матеріал, оскільки ризику переплутування продукції не існує або він незначний.
9.2 Якщо вторинне паковання розкривають, наприклад, для заміни картонної пачки або листка-вкладиша (інструкції для медичного застосуванняN), один контрольний зразок, що містить препарат, має бути відібраний після операції з пакування, оскільки існує ризик переплутування продукції під час процесу комплектування. Важливо мати нагоду швидко встановити, хто відповідальний у разі переплутування (початковий виробник або пакувальник препаратів, що паралельно імпортують), що може вплинути на масштаб відкликання продукції у такому випадку.
10 Контрольні та архівні зразки у разі припинення роботи виробника
10.1 Якщо виробник припиняє роботу, а ліцензія на виробництво припиняє дію, анулюється або припиняє існування, можливо, що на ринку залишаться багато серій лікарських засобів, виготовлених цим виробником, з терміном придатності, який ще не минув. Для тих серій, що залишаються на ринку, виробник повинен скласти детальні угоди для передачі контрольних та архівних зразків (а також відповідної документації з GMP) на уповноважену дільницю зі зберігання. Виробник має задовольнити компетентний уповноважений орган стосовно того, що угоди щодо зберігання є задовільними, а зразки, за необхідності, можуть бути легко доступні і проаналізовані.
10.2 Якщо виробника немає на місці для складання необхідних угод, це може бути делеговано іншому виробнику. Власник реєстраційного посвідчення несе відповідальність за таке делегування і за надання всієї необхідної інформації до компетентного уповноваженого органу. Крім того, власник реєстраційного посвідчення повинен консультуватися з компетентним уповноваженим органом України, на ринку якій знаходиться серія з не минулим терміном придатності, щодо придатності пропонованих угод відносно зберігання контрольних та архівних зразків.
10.3 Ці вимоги застосовні також у разі припинення роботи виробника, що знаходиться поза Україною. В таких випадках імпортер несе особливу відповідальність за забезпечення того, що задовільні угоди мають місце і що проведені консультації з компетентним(и) уповноваженим(и) органом/органами.
Національний додаток
(довідковий)
ПЕРЕЛІК РЕДАКЦІЙНИХ ЗМІН ТА ДОПОВНЕНЬ*
__________
*Див. також розділ "Національний вступ".
До цієї настанови було внесено окремі зміни, зумовлені правовими вимогами, прийнятими гармонізованими нормативними документами і конкретними потребами фармацевтичної промисловості України. Редакційні зміни і додаткову інформацію було долучено безпосередньо у пункти, до яких вони відносяться, позначено іншим шрифтом та літероюN.
До настанови внесено такі редакційні зміни та додаткову інформацію:
- назву цієї настанови наведено відповідно до вимог ДСТУ 1.5-2003 "Національна стандартизація. Правила побудови, викладання, оформлення та вимоги до змісту нормативних документів", а позначення - відповідно до вимог стандарту СТ МОЗУ 42-1.0:2005 "Фармацевтична продукція. Система стандартизації. Основні положення";
- додатково введені такі структурні елементи настанови як "Передмова", "Національний вступ", "Сфера застосування", "Нормативні посилання", "Терміни та визначення понять", "Познаки та скорочення", а також національні додатки "Перелік редакційних змін та доповнень" і "Бібліографія", які оформлені згідно з вимогами державних стандартів України: ДСТУ 1.5-2003 "Національна стандартизація. Правила побудови, викладання, оформлення та вимоги до змісту нормативних документів" та ДСТУ 1.7-2001 "Національна стандартизація. Правила і методи прийняття та застосування міжнародних і регіональних стандартів"; ці структурні елементи не позначені номерами, щоб зберегти у цій настанові нумерацію структурних елементів і правил Настанови з GMP ЄС;
- усі терміни та визначення понять (крім термінів, наведених в додатку 16 та документах частини III Настанови з GMP ЄС) приведено за абеткою у розділі "Терміни та визначення понять"; спочатку за абеткою наведені терміни, що містяться у глосаріях до частини I та деяких додатків Настанови з GMP ЄС, а також деякі терміни з інших документів; при цьому, за необхідністю, у примітках до окремих термінів зазначено додаток, якого стосується цей термін; потім окремо за абеткою наведені терміни, що містяться у глосарії до частини II Настанови з GMP ЄС. У п. 1 розділу "Терміни та визначення понять" спочатку за абеткою наведені терміни українською мовою, а за ними два терміна "ex vivo" та "in vivo" латиною;
- у цій настанові по всьому тексту (крім передмови до документа "EU Guidelines to Good Manufacturing Practice Medicinal Products for Human and Veterinary Use", інформаційних матеріалів у додатку 13 і додатка 16) замінили деякі слова і вирази, наприклад, "Member States" ("країни-учасниці"), "EC/EEA" ("Європейське Співтовариство/Європейська економічна зона"), "EEA", "EC" або "EU" ("Європейський Союз") замінили на "Україна"; "Marketing Authorisation" ("торгова ліцензія") - на "реєстраційне досьє" або "реєстраційне посвідчення" залежно від контексту, "Clinical Trial Authorisation" ("досьє клінічних випробувань") - на "досьє досліджуваного лікарського засобу для клінічних випробувань" і т.ін.;
- у цій настанові поряд з посиланнями на європейські документи, документи ICH і стандарти EN/ISO або замість них наведені посилання на гармонізовані з ними нормативні документи, прийняті в Україні. Наприклад, замість посилань на Настанову ICH Q10 наведені посилання на гармонізовану з нею Настанову СТ-Н МОЗУ 42-4.3:2011, замість "Європейська Фармакопея" зазначено "Європейська Фармакопея або Державна Фармакопея України, або інша відповідна фармакопея". Це обумовлено тим, що Державна Фармакопея України гармонізована з Європейською Фармакопеєю, а встановлені в ній додаткові національні вимоги жорсткіші. Під словами "інша відповідна фармакопея" мається на увазі фармакопея держави ЄС або Фармакопея США;
- оскільки слово "контейнер" в Настанові з GMP ЄС залежно від контексту має різні значення (первинне паковання, тара, ємність, що контактує з медичним газом, і т.ін.), то при необхідності після слова "контейнер" в дужках давали відповідне пояснення або слово "контейнер" замінювали на інший відповідний термін. Наприклад, в п. 5.32 частини 1 вказано: "... матеріали точно зважені чи відміряні в чисті і належним чином марковані контейнери (тару)"; в п. 9.20 - 9.22, п. 9.31, п. 11.52 частини 2: "контейнери (паковання)";
- при посиланні на який-небудь пункт та/або розділ цієї настанови зазначали номер правила і додатково номер частини або додатка. Наприклад, в п. 5.29 Настанови з GMP ЄС вказано: ("see Chapter 5, item 13"); в цій настанові зазначено: "(див. п. 5.13 частини 1 цієї настанови)".
Повний перелік редакційних змін і доповнень з обґрунтуванням, при необхідності, наведено нижче.
Розділ "Терміни та визначення понять":
- при визначенні терміна "якість" в виносці додатково наведено визначення цього терміна з документа ICH Q6A;
- при визначенні терміна "виробник" замість посилання на статтю 40 Директиви 2001/83/EC наведено відповідне положення цієї статті;
- додатково зазначено, що термін "активний фармацевтичний інгредієнт" є синонімом терміна "діюча речовина" ("active substance");
- у визначенні терміна "радіоактивний лікарський засіб; радіофармацевтичний препарат" ("radiopharmaceutical") вилучено посилання на статтю 1(6) Директиви 2001/83/EC;
- у визначенні терміна "приготування" ("preparation"), що стосується додатка 3 до цієї настанови, замість слів "згідно з національною ліцензією" зазначено "згідно з чинним законодавством України";
- у визначенні терміна "Уповноважена особа" ("Qualified person - QP"), зазначеного у додатку 3 до цієї настанови, замість посилання на Директиви 2001/83/EC та 2001/82/EC, а також додаток 16 тома 4 Eudralex наведено посилання на розділ 2 частини 1 цієї настанови та додаток 16 до неї;
- у визначенні терміна "медичний газ", що стосується додатка 6, при згадці терміна "лікарський засіб" замість посилання на Директиву 2001/83/EC наведено посилання на визначення терміна "лікарський засіб" у розділі "Терміни та визначення понять", оскільки визначення в обох документах ідентичні;
- щодо терміна "кріогенна посудина" ("cryogenic vessel") додатково зроблено примітку, де зазначено, що визначення 1 наведено у розділі "Glossary" Настанови з GMP ЄС, а визначення 2 - у додатку 6 до цієї настанови;
- у визначенні терміна "пересувна кріогенна ємність" ("mobile cryogenic vessel"), що стосується додатка 6, слова "в цьому додатку" замінено на слова "у додатку 6", оскільки термін з додатка 6 було винесено у розділ "Терміни та визначення понять" цієї настанови;
- щодо терміна "колектор" ("manifold") додатково зроблено примітку, де зазначено, що визначення 1 наведено у розділі "Glossary" Настанови з GMP ЄС, а визначення 2 - у додатку 6 до цієї настанови;
- у визначенні терміна "лікарські препарати, одержувані із донорської крові або плазми" ("medicinal product derived from human blood or plasma") замість посилання на Директиву 89/381/EC наведено визначення із статті 1(10) Директиви 2001/83/EC;
- у розділі "Терміни та визначення понять" додатково наведені: визначення терміна "матеріали" ("materials"), що застосовується в частині 1 цієї настанови та додатках до неї; терміна "досьє виробничої дільниці" ("site master file"), що застосовується в розділі 4 частини 1 цієї настанови, а його визначення наведено в документі PIC/S та Настанові СТ-Н МОЗУ 42-4.1:2011; терміни "лікарські засоби рослинного походження" ("herbal medicinal product"), "рослинні субстанції; рослинна сировина" ("herbal substances") і "рослинні препарати" ("herbal preparations") і їх визначення, наведені в настановах CPMP, EMEA і HMPC; термін "маркери" ("markers") і його визначення, наведене в документі ВООЗ і настановах EMEA і CPMP; терміни "межа, що вимагає вживання заходів" ("action limit"), "попереджувальна межа" ("alert limit"), "фасування поживних середовищ" ("media fill"), "ступінь гарантування стерильності; ступінь надійності стерилізації" ("sterility assurance level - SAL") і їх визначення, наведені в документі PIC/S;
- у зв'язку з переглядом додатка 7 і введенням нових термінів було виключено термін "рослинна сировина/рослинні ліки" ("crude plant / vegetable drug"), який був наведений в глосарії до Настанови з GMP ЄС;
- поряд з терміном "методики" ("procedures") додатково наведено термін-синонім "стандартні робочі методики (СРМ або SOPs)" ("standard operational procedures - SOPs"); цей термін широко застосовується на підприємствах - виробниках лікарських засобів в Україні; крім того, цей термін застосовується в розділі 4 частини 1 цієї настанови та в додатках 13, 14 та 20 Настанови з GMP ЄС;
- при визначенні терміна "стерильність" (sterility) додатково наведено національну частину: "Стерильність - це відсутність живих організмів. Умови випробування на стерильність наведені в Європейській Фармакопеї, Державній Фармакопеї України або іншій відповідній фармакопеїN"; посилання на Державну Фармакопею України та Європейську Фармакопею наведені в розділі "Нормативні посилання";
- при визначенні терміна "виробник/імпортер досліджуваного лікарського засобу (manufacturer/importer of investigational medicinal product) " посилання на статтю 13.1 Директиви 2001/20/EC замінено посиланням на чинне законодавство України. У посиланні щодо терміна зазначено: "У додатку 13 до Настанови з GMP ЄС термін "виробник/імпортер досліджуваного лікарського засобу" має таке визначення: "Будь-яка особа, зайнята у діяльності, для якої потрібна ліцензія, зазначена у статті 13.1 Директиви 2001/20/EC";
- у зв'язку з переглядом розділу 1 частини 1 цієї настанови до розділу "Терміни та визначення понять" було додатково введено такі терміни та їх визначення: "фармацевтична система якості" (pharmaceutical quality system - PQS) [119] та "управління ризиками для якості" (quality risk management) [118];
- у зв'язку з переглядом розділу 7 частини 1 цієї настанови до розділу "Терміни та визначення понять" було додатково введено термін "зовнішні (аутсорсингові) роботи" (outsourced activities) та його визначення [119];
- у зв'язку з переглядом додатка 2 до розділу "Терміни та визначення понять" було введено нові терміни та їх визначення, наведені у розділі "Glossary to Annex 2" [117]. Терміни та їх визначення, що стосуються попередньої версії додатка 2 та входять до розділу "Glossary" Настанови з GMP ЄС, залишені. Визначення деяких нових термінів потребували таких змін:
• стосовно визначення термінів "active substance" ("діюча речовина") та "excipient" ("допоміжна речовина") у розділі "Glossary to Annex 2" [117] зазначено, що слід дивитися відповідно статтю 1(3a) та 1(3b) Директиви 2001/83/EC. Але такі статті відсутні, а в статті 1(3) наведено визначення терміна "substance" ("речовина"), що стосується речовин різного походження, у тому числі й біологічного. В зв'язку з вищезазначеним до п. 1 розділу "Терміни та визначення понять" додатково були введені такі терміни та їх визначення: "речовина" (substance) [124], "діюча речовина" (active substance) [117] та "допоміжна речовина" (excipient) з настанови CPMP/ICH/2736/99 corr (Q1A R) [122]. У визначенні терміна "діюча речовина" зазначено, що воно "поєднує визначення терміна "речовина" та визначення терміна "активний фармацевтичний інгредієнт". У примітці до визначення терміна "допоміжна речовина" указано, що "допоміжні речовини можуть бути різного походження; див. термін "речовина", наведений у п. 1 цього розділу". У примітках до всіх трьох термінів зазначено, що термін "речовина" та його визначення наведені у ст. 1(3) Директиви 2001/83/EC;
• у визначенні терміна "відповідальна особа" (Responsible Person) замість посилання на статтю 17 Директиви 2004/23/EC навели визначення з цієї статті, в якому слова "відповідна держава ЄС" замінили на "Україна", "відповідно до цієї Директиви та чинного законодавства держави ЄС" - на "відповідно до вимог GMP/GDP та чинного законодавства України", посилання на статті Директиви 2004/23/EC винесли в примітку, а замість них дали посилання на чинне законодавство України;
• у визначенні терміна "генетично модифікований організм - ГМО" (genetically modified organism - GMO) винесли в примітку посилання на статтю 2(2)Директиви 2001/18/EC, а навели визначення з цієї статті;
• у визначенні терміна "біологічний лікарський засіб" (biological medicinal product) замість помилкового посилання в оригінальному документі [117] на частину I додатка I до Директиви 2001/83/EC в примітці навели посилання на додаток I до Директиви 2003/63/EC (третій абзац пункту 3.2.1.1(b) частини I), звідкіля й навели визначення цього терміну. З визначення вилучили посилання на нормативні акти ЄС, а замість них навели відповідний текст з цих нормативних актів;
• у визначенні терміна "вихідні матеріали" (starting materials) замість помилкового посилання в оригінальному документі [117] на частину I додатка I до Директиви 2001/83/EC в примітці навели посилання на додаток I до Директиви 2003/63/EC (1-й та 2-й абзаци пункту 3.2.1.1(b) частини I), звідкіля й навели визначення цього терміна;
• у визначенні терміна "сировина" (raw materials) замість помилкового посилання в оригінальному документі [117] на частину I додатка I до Директиви 2001/83/EC в примітці навели посилання на додаток I до Директиви 2003/63/EC (четвертий абзац пункту 3.2.1.1(b) частини I), звідкіля й навели визначення цього терміна.
Частина 1:
- оскільки частина 1 Настанови з GMP ЄС не має назви, частині 1 цієї настанови надано назву: "Основні вимоги до належної виробничої практики лікарських засобів";
- у розділі 1 термін "Marketing Authorisation" ("торгова ліцензія") замінено на слова "реєстраційне досьє" або "реєстраційне посвідчення" відповідно до контексту, а термін "Clinical Trial Authorisation" ("досьє клінічних випробувань") - на "досьє досліджуваного лікарського засобу для клінічних випробувань";
- у розділі 1 у виносці щодо назви підрозділу "фармацевтична система якості" поряд з посиланням на Настанову ICH Q10 додатково наведено посилання на гармонізовану з нею Настанову СТ-Н МОЗУ 42-4.3:2011;
- в п. 1.2 замість посилання на Настанову ICH Q10 наведено посилання на Настанову СТ-Н МОЗУ 42-4.3:2011 і зазначено, що вона гармонізована з Настановою ICH Q10;
- у розділі 1 оригінального документа [115] помилково було пропущено п. 1.4(xi), що мав відповідати п. 1.1(vi) попередньої версії цього документа; тому викладене в ньому положення, що готова продукція має бути правильно виготовлена і перевірена відповідно до встановлених методик, залишено у п. 1.4(xi);
- у розділі 1 оригінального документа [115] помилково два пункти, що містять різні положення, мають однаковий номер 1.4(xi), в зв'язку з чим пункт, що містить положення стосовно Уповноваженої особи, дано під номером 1.4(xvi), а наступні пункти 1.4(xvi) та 1.4(xvii) - відповідно під номерами 1.4(xvii) та 1.4(xviii);
- у п. 1.9(v) додатково зазначено, що допоміжні речовиниN, що входять до складу готової продукції, мають відповідати реєстраційному досьє або досьє досліджуваного лікарського засобу для клінічних випробувань за своїм якісним і кількісним складом;
- у п. 1.9(vii) замість слів "with the requirements of the relevant authorisations" конкретно зазначено "відповідність вимогам реєстраційного досьє або досьє досліджуваного лікарського засобу для клінічних випробувань та ліцензії на виробництво". Замість слів "in accordance with annex 16" зазначено "згідно з чинним законодавством УкраїниN", а у виносці вказано, що додаток 16 в цій настанові є довідковим;
- у п. 1.9(viii) при посиланні на додаток 19 додатково зазначено "до цієї настанови", оскільки додаток 19 до цієї настанови гармонізовано з додатком 19 до Настанови з GMP ЄС;
- в п. 1.10(xi) розтлумачено скорочення HVAC - додатково у скобках зазначено: "(нагрівання, вентиляції та кондиціонування повітря)";
- в п. 1.13 замість посилання на Настанову ICH Q9 наведено посилання на гармонізовану з нею Настанову СТ-Н МОЗУ 42-4.2:2011 "Лікарські засоби. Управління ризиками для якості (ICH Q9)";
- у п. 2.5 вилучено посилання на статтю 51 Директиви 2001/83/EC щодо службових обов'язків Уповноваженої особи, а наведено посилання на п. 2.6, де ці обов'язки викладені; при цьому виноску стосовно статті 55 Директиви 2001/82/EC виключено, оскільки вона стосується препаратів для застосування у ветеринарії;
- у п. 2.6 вилучено посилання на статтю 51 Директиви 2001/83/EC, а в посиланні у кінці сторінки зазначено: "В ЄС обов'язки Уповноваженої особи наведено у статті 51 Директиви 2001/83/EC";
- у п. 2.6(a) замінено: "Європейський Союз" на "Україну", "чинне законодавство держави ЄС" на "чинне законодавство України", "торгова ліцензія" на "реєстраційне досьє";
- у п. 2.6(b) замінено: "треті країни" на "інші країни", "Європейський Союз" та "держава ЄС" на "Україну", "торгова ліцензія" на "реєстраційне досьє";
- у п. 2.6(b) замість посилання на вимоги статті 51 Директиви 2001/83/EC дано посилання на вимоги пунктів 2.6(a) і 2.6(b) цієї настанови, що в цілому відповідають вимогам пунктів 1 та 3 статті 51 Директиви 2001/83/EC. Відповідно пункту 2 статті 51 Директиви 2001/83/EC у п. 2.6(b) цієї настанови введено таке положення: "Уповноважена особа може бути звільнена від обов'язків щодо проведення такого контролю тільки в окремих випадках, передбачених чинним законодавством України (зокрема, при імпорті лікарських препаратів із іншої країни та наявності відповідної міжнародної угоди України з країною-експортером щодо заходів стосовно дотримання виробником лікарських препаратів стандартів GMP, що еквівалентні правилам цієї настанови, та проведення в країні-експортері контролю відповідно до умов, зазначених в першому абзаці п. 2.6(b)N", а в виносці зазначено: "Положення, що наведено іншим шрифтом та позначено літероюN, гармонізовано з пунктом 2 статті 51 Директиви 2001/83/EC";
- у п. 2.6(b) замість посилання на вимоги чинного законодавства, викладені в статті 49 Директиви 2001/83/EC, дано посилання на чинне законодавство України, а в виносці зазначено, що в ЄС кваліфікаційні вимоги до Уповноваженої особи викладено у статті 49 Директиви 2001/83/EC; при цьому виноску стосовно статті 53 Директиви 2001/82/EC виключено, оскільки вона стосується препаратів для застосування у ветеринарії;
- у п. 2.6(b) в останньому абзаці додатково зазначено, що положення щодо ролі Уповноваженої особи, ретельно викладені у додатку 16 до цієї настанови, стосуються ЄС, оскільки додаток 16 до цієї настанови є довідковим в Україні;
- у п. 2.8 замість посилання на розділ 6 зазначено "... в розділі 6 частини 1 цієї настанови";
- у п. 2.11 замість "Good Manufacturing Practice" зазначено "GMP";
- у п. 2.22 замість слів "відображені в додатках" зазначено "відображені в додатках до цієї настанови";
- у п. 3.6 після позначення кожного з підпунктів (i, ii, iii) замість крапки застосовано дужку, оскільки далі речення починається з малої літери;
- у п. 3.6 замість слів "... в розділі 5 та в додатках 2, 3, 4, 5 & 6" зазначено "... в розділі 5 частини 1 та в додатках 2, 3 і 6 цієї настанови"; посилання на додатки 4 та 5 виключено, оскільки вони стосуються виробництва препаратів для застосування в ветеринарії, на які ця настанова не поширюється;
- в п. 3.43 додатково розтлумачено поняття "іншої води"; зазначено (води очищеної, води для ін'єкцій)N;
- в п. "Вимоги до документації згідно GMP (за видами)" розділу 4 стосовно терміну "досьє виробничої дільниці" зроблена виноска "Див. Настанову СТ-Н МОЗУ 42-4.1:2011 "Лікарські засоби. Досьє виробничої дільниці", гармонізовану з документом PIC/S PE 008-4 [29] та документом ЄС [113]". Під документом ЄС слід розуміти нормативний документ "Explanatory Notes on the Preparation of a Site Master File" ("Пояснювальні вказівки щодо складання досьє виробничої дільниці"), який гармонізовано з документом РЕ 008-4 та прийнято Європейською Комісією [див. 113 в національному додатку "Бібліографія"];
- в п. 4.2 замість слів "manufacturing authorisation dossie" ("досьє ліцензії на виробництво") застосовані слова "документи для отримання ліцензії на виробництво" згідно з Ліцензійними умовами;
- в п. 4.13 додатково зазначено, що, при необхідності, мають бути специфікації на проміжну і нерозфасовану продукцію, як це передбачено у п. 4.15 частини 1 цієї настанови;
- в п. 4.17(b) та п. 4.19(b) розтлумачено поняття "сила дії" - додатково у скобках зазначено: "(активності, концентрації або маси лікарської речовини)";
- в примітці до п. 4.20 виключено скорочення "OOS", що означає "out-of-specification" ("невідповідність специфікації"), оскільки це скорочення більше не застосовується у цієї настанові;
- в п. 5.17 і п. 5.19 замість посилання на розділ 3 зазначено "... в розділі 3 частини 1 цієї настанови";
- в пунктах 5.21, 5.32, 5.36, 5.59 після позначення кожного з підпунктів (i, ii, iii тощо) замість крапки застосовано дужку, оскільки далі речення починається з малої літери;
- в п. 5.29 замість слів "by the EEA" указано "в УкраїніN";
- в п. 5.29 виключено речення: "Для ветеринарних лікарських засобів аудити слід проводити, засновуючись на ризику", оскільки ця настанова не розповсюджується на виробництво препаратів для застосування у ветеринарії;
- в п. 5.29 відносно документа Європейської Комісії "Guidelines on the formalised risk assessment for ascertaining the appropriate Good Manufacturing Practice for excipients of medicinal products for human use" в кінці сторінки зроблено виноску: "Рекомендується додатково користуватися проектом цього документа до введення в дію в ЄС остаточно затвердженої настанови та до прийняття в Україні гармонізованого з нею нормативного документа (див. розділ "Нормативні посилання")". Бібліографічний опис проекту цього документа включено до розділу "Нормативні посилання";
- в п. 5.32 замість слів "see section 13" зазначено "див. п. 5.13 частини 1 цієї настанови";
- в п. 5.33 замість посилання на розділ 6 зазначено "(див. розділ 6 частини 1 цієї настанови)";
- в п. 5.35 та у виносці до цього пункту замість слів "in the marketing authorisation dossier" ("в досьє торгової ліцензії") зазначено "в реєстраційному досьє";
- в п. 5.35 замість слів "... to Annex 8" зазначено "... до додатка 8 цієї настанови";
- у виносці до п. 5.35 замість посилання на "Section 5.42", що помилково наведене в Настанові з GMP EC, зроблено посилання на п. 5.52 частини 1 цієї настанови;
- в п. 5.36 замість слів "in the marketing authorisation dossier" ("в досьє торгової ліцензії") зазначено "в реєстраційному досьє";
- в п. 5.42 замість слів (see "Validation" in this Chapter) (див. "Валідація" в цьому розділі) зазначено (див. пункти 5.23 - 5.26 частини 1 цієї настанови);
- в п. 5.64 замість слів "in Chapter 6 (Quality Control)" зазначено "в розділі 6 ("Контроль якості") частини 1 цієї настанови";
- в п. 5.71 слова "the marketing authorization holder (MAH)" та скорочення "MAH" замінено на слова "власник реєстраційного посвідчення";
- в п. 5.71 після слів "... відповідно до його правових обов'язків" додатково зазначено "згідно з чинним законодавством УкраїниN", а у виносці указано: "В ЄС ці правові обов'язки визначені в статтях 23a та 81 Директиви 2001/83/EC";
- в підрозділі "Принцип" розділу 6 замість слів "... настанови з GMP" зазначено "... цієї настанови з GMP";
- в п. 6.2 замість слів "in Chapter 2" зазначено "в розділі 2 частини 1 цієї настанови";
- в п. 6.5 замість слів "in Chapter 3" зазначено "в розділі 3 частини 1 цієї настанови";
- в п. 6.6 замість слів "in Chapter 7" зазначено "в розділі 7 частини 1 цієї настанови";
- в п. 6.7 та 6.8 замість слів "in Chapter 4" зазначено "в розділі 4 частини 1 цієї настанови";
- в пунктах 6.7, 6.11, 6.17, 6.30, 6.39 після позначення кожного з підпунктів (i, ii, iii тощо) замість крапки застосовано дужку, оскільки далі речення починається з малої літери;
- в п. 6.14 замість слів "... in Annex 19" зазначено "... у додатку 19 цієї настанови";
- в п. 6.15 замість слів "... in the marketing authorisation or technical dossier..." ("... в торговій ліцензії або в технічному досьє...") зазначено "... в реєстраційному досьє або в технічному досьє...", а стосовно технічного досьє в кінці сторінки додатково зроблено виноску, де зазначено: "Технічне досьє - це частина реєстраційного досьє на субстанцію. Про технічне досьє див. http://echa.europa.eu/regulations/reach/substance-registration/the-registration-dossiers";
- в п. 6.29 замість слів "of Chapter 4" та "of Chapter 3 and Annex 15" відповідно зазначено "у розділі 4 частини 1 цієї настанови", "у розділі 3 частини 1 та додатку 15 цієї настанови";
- в пунктах 6.30, 6.31, 6.37 та 6.39 замість двох скорочень "ICH/VICH" наведено тільки одне скорочення "ICH", а скорочення "VICH" (International Cooperation on Harmonisation of Technical Requirements for Registration of Veterinary Medicinal Products) виключено, оскільки ця настанова не розповсюджується на виробництво препаратів для застосування у ветеринарії;
- в п. 6.30 щодо тексту: "... стандартизовані ICH умови для тривалого випробування стабільності" додатково зроблено виноску в кінці сторінки, де дано посилання на Настанову 42-3.3:2004 Настанови з якості. Лікарські засоби. Випробування стабільності, що гармонізована з відповідними настановами ICH;
- в п. 6.35 замість слів "Chapter 8 of the GMP Guide" зазначено "у розділі 4 частини 1 цієї настанови", "розділу 8 частини 1 цієї настанови";
- в п. 6.37 замість слів "... in the marketing authorisation or the relevant technical dossier..." ("... в торговій ліцензії або у відповідному технічному досьє...") зазначено "... у реєстраційному досьє або у відповідному технічному досьє...", а стосовно технічного досьє в кінці сторінки додатково зроблено виноску, де зазначено: "Технічне досьє - це частина реєстраційного досьє на субстанцію. Про технічне досьє див. http://echa.europa.eu/regulations/reach/substance-registration/the-registration-dossiers";
- в п. 6.41 стосовно слів "в інших настановах ЄС" додатково зазначено "та/або гармонізованих з ними відповідних настановах МОЗ УкраїниN";
- в примітці до підрозділу "Принцип" розділу 7 замінено слова: "країни-учасниці" замінено на "Україна"; "щодо видачі торгової ліцензії" замінено на "щодо реєстрації лікарських засобів"; "постановами Співтовариства або національним законодавством" замінено на "нормативно-правовими актами України";
- в пунктах 7.2, 7.6, 7.8 та 7.14 слова "marketing authorisation" ("торгова ліцензія") замінено на слова "реєстраційне досьє", а в п 7.3 - на "реєстраційне посвідчення";
- в п. 7.3 замість слів "the marketing authorization holder" зазначено "власник реєстраційного посвідчення";
- в оригінальному документі [116] частина останнього речення у п. 7.4 "... in notably include:" ("... та особливо включати:") не має продовження, тому ці слова було вилучено;
- в підрозділі "Принцип" розділу 8 вилучено слова "... і тварин" та "... або для застосування у ветеринарії", оскільки ця настанова не поширюється на виробництво препаратів для застосування у ветеринарії;
- в підрозділі "Принцип" розділу 8 замість слів "in Chapter 1", "the Annex 16", "in Chapter 7" відповідно зазначено "у розділі 1 частини 1 цієї настанови", "додатку 16 цієї настанови", "у розділі 7 частини 1 цієї настанови";
- в підрозділі "Принцип" розділу 8 та п. 8.13 слова "the marketing authorisation" ("торгова ліцензія") замінено на слова "реєстраційне досьє";
- в підрозділі "Принцип" розділу 8 (другий абзац) виключено положення "У ситуаціях, коли на ринку виявлено препарат, що не відповідає торговій ліцензії, немає необхідності повідомляти зацікавлені компетентні уповноважені органи, якщо ступінь невідповідності задовольняє наведеним у додатку 16 вимогам стосовно обмежень щодо поводження з незапланованими відхиленнями", оскільки в Настанові з GMP ЄС мова йде про вимоги, викладені в проекті додатка 16, який ще не затверджений Європейською Комісією і має бути введений в дію тільки через 6 місяців після затвердження та офіційної публікації. Але додатково в підрозділі "Принцип" зроблено примітку, де зазначено: "В ситуаціях, коли на ринку виявлено препарат, що не відповідає реєстраційному досьє, у подальшому можливо буде не повідомляти компетентні уповноважені органи, якщо категорія невідповідності задовольнятиме вимоги стосовно обмежень щодо поводження з незапланованими відхиленнями. Ці вимоги викладені в проекті додатка 16 (перегляд 1) до Настанови з GMP ЄС. Після прийняття в ЄС актуалізованого додатка 16 з ним буде гармонізовано додаток 16 цієї настанови". Крім того, примітка містить переклад українською мовою положень розділу 5 "Поводження з незапланованими відхиленнями" проекту додатка 16 до Настанови з GMP ЄС. До примітки в кінці сторінки зроблено виноску, де зазначено: "Ця примітка є повідомленням, наведеним з метою інформації. Проект додатка 16 див. http://ec.europa.eu/health/documents/eudralex/vol-4/index_en.htm";
- в підрозділі "Принцип" розділу 8 (останній абзац), п. 8.15 та п. 8.24 замість слів "the marketing authorisation holder" зазначено "власник реєстраційного посвідчення";
- в п. 8.9 після позначення кожного з підпунктів (i, ii, iii тощо) замість крапки застосовано дужку, оскільки далі речення починається з малої літери;
- в пп. 8.9(vi) замість двох слів "пацієнтів/тварин" наведено тільки одне слово "пацієнтів", а слово "тварин" виключено, оскільки ця настанова не розповсюджується на виробництво препаратів для застосування у ветеринарії;
- в п. 8.13 замість слів "пацієнтів і тварин" наведено тільки одне слово "пацієнтів", оскільки ця настанова не розповсюджується на виробництво препаратів для застосування у ветеринарії;
- в п. 8.13 замість скорочення "(CAPAs)" зазначено "коригувальні та запобіжні дії (CAPAs)";
- в п. 8.22 вилучено слова "або здоров'я тварин", оскільки ця настанова не розповсюджується на виробництво препаратів для застосування у ветеринарії;
- в п. 8.24 слова "marketing authorisation" ("торгова ліцензія") замінено на слова "реєстраційне посвідчення", а слова "autorised medicinal product" ("ліцензований лікарський засіб" - на "зареєстрований лікарський засіб";
- в п. 8.25 слова "або здоров'я тварин" вилучено, оскільки ця настанова не розповсюджується на виробництво препаратів для застосування у ветеринарії;
- в п. 8.26 слова "або тварин" вилучено, оскільки ця настанова не розповсюджується на виробництво препаратів для застосування у ветеринарії;
- п. 8.27 замість слів "authorised alternative" ("ліцензованої альтернативи") зазначено "зареєстрованого альтернативного препарату";
- у підрозділі "Принцип" розділу 9 додатково зазначено, що самоінспекцію слід проводити з метою пропозиції також необхідних запобіжних дій;
- у п. 9.3 додатково зазначено, що звіти, зроблені під час самоінспекцій, мають містити за необхідності пропозиції запобіжних дій.
Частина 2:
- в розділі 1 "Вступ" до першого абзацу додатково зроблено примітку, де зазначено: "Цей текст з розділу "Вступ" є ідентичним щодо тексту з розділу "Introduction" частини II настанови з GMP ЄС; його наведено як повідомлення";
- в розділі 1 "Вступ" частини 2 слова "ця настанова" були замінені на слова "частина 2 цієї настанови"; в інших розділах та пунктах частини 2 при необхідності також замість слів "ця настанова" зазначено "частина 2 цієї настанови" або замість "розділ..." - "розділ... частини 2" або "п...." - "п.... частини 2";
- в тексті п. 1.2 вилучені посилання на Директиви 2003/94/EC та 2002/98/EC, ці посилання зроблені у виносках;
- в п. 1.2 вилучено другий абзац: "In the case of ectoparasiticides for veterinary use, other standards than these guidelines, that ensure that the material is of appropriate quality, may be used" ("У разі протипаразитарних засобів для застосування у ветеринарії можна застосовувати інші ніж викладені у цій настанові стандарти, що гарантують відповідну якість речовини"), оскільки ця настанова не розповсюджується на виробництво препаратів для застосування у ветеринарії;
- в п. 1.2 замість посилання на додатки 2 - 7 дали посилання на додатки 2, 3, 6 та 7 та виключили посилання на додатки 4 і 5, де містяться правила щодо виробництва препаратів для застосування у ветеринарії, оскільки ця настанова на них не розповсюджується;
- в п. 1.2 замість речення: "This guidance is expanded in the guideline on the principles of good distribution practices for active substances for medicinal products for human use" ("Ці правила більш широко представлені у настанові щодо принципів належної практики дистрибуції діючих речовин для лікарських препаратів для людини, зазначеній у статті 47 Директиви 2001/83/EC") зроблено таку примітку:
До цієї примітки в кінці сторінки зроблено виноску: "Рекомендується додатково користуватися проектом цього документа до введення в дію в ЄС остаточно затвердженої настанови та до прийняття в Україні гармонізованого з нею нормативного документа (див. розділ "Нормативні посилання")". Бібліографічний опис проекту цього документа включено до розділу "Нормативні посилання". Ці зміни обумовлені тим, що на момент прийняття цієї настанови зазначений документ Європейської Комісії був тільки у вигляді проекту;
- в п. 1.2 у тексті: "Розділ 19 частини 2 містить правила, які стосуються лише виробництва діючих речовин, що використовуються при виробництві досліджуваних лікарських препаратів. Однак слід зазначити, що у даному випадку хоча є такі рекомендації, законодавство ЄС не вимагає їх дотримання" слово "ЄС" замінено на "Україна", а у виносці у кінці сторінки зазначено, що те ж саме стосується законодавства ЄС;
- в п. 1.2 останній абзац: "Словник спеціальних термінів у главі 20 частини II слід застосовувати тільки у контексті цієї частини II. Для деяких таких самих термінів вже наведено визначення у частині I Настанови з GMP, отже, їх слід застосовувати тільки у контексті частини I" було замінено на такий текст: "Терміни, вжиті в частині 2 цієї настанови, та визначення позначених ними понять, які наведені в п. 2 розділу "Терміни та визначення понять", слід застосовувати тільки у контексті частини 2 цієї настанови. Для деяких таких самих термінів, що були вжиті в частині 1 цієї настанови та додатках до неї, наведені визначення в п. 1 розділу "Терміни та визначення понять", отже, їх слід застосовувати тільки у контексті частини 1 цієї настанови та додатків";
- в п. 2.21 замість посилання на частину III настанови з GMP відносно управління ризиками для якості наведено посилання на гармонізовану з Настановою ICH Q9 Настанову СТ-Н МОЗУ 42-4.2:2011 "Лікарські засоби. Управління ризиками для якості (ICH Q9)"N, що входить до частини 3 цієї настанови;
- у п. 2.22(1), п. 6.73 та п. 7.32 поряд з терміном "компанія-виробник" застосований термін "підприємство-виробникN"; у п. 10.20 термін "підприємство-виробникN" застосований поряд з терміном "компанія";
- у п. 2.22(2) "Створення системи видачі дозволу на випуск (використанняN) або відбракування сировини, проміжної продукції, матеріалів для пакування та маркування" додатково зазначено "використання", оскільки випуск стосується продукції, що виробляється, а використання стосується матеріалів, що закуповуються підприємством-виробником; те ж саме стосується п. 4.14;
- у п. п. 2.41, 2.50, 2.51 додатково поряд з коригувальними діями зазначені запобіжні дії;
- у п. 4.30, що містить таке положення: "Вода, що використовується у виробництві АФІ, має бути придатною для застосування відповідно до передбачуваного призначення", додатково зазначено: "Слід враховувати рекомендації Настанови СТ-Н МОЗУ 42-3.7:2013 "Лікарські засоби. Якість води для застосування у фармації"N". Ця настанова гармонізована з документом CPMP/QWP/158/01 rev. - EMEA/CVMP/115/01 rev. "Note for Guidance on Quality of Water for Pharmaceutical Use" (London, May 2002) [37];
- у п. 4.31 при посиланні на настанови ВООЗ з якості питної води зроблено виноску, де зазначено: "Див. розділ "Нормативні посилання", а в цьому розділі наведені посилання на відповідні документи ВООЗ;
- у п. 9.45 зроблено уточнення про те, що контейнери та пачки - це первинне та вторинне пакованняN;
- у п. 11.21 при посиланні на Настанову ICH Q6B зроблено виноску: "Рекомендується додатково користуватися цією настановою до прийняття в Україні гармонізованого з нею нормативного документа"; посилання на зазначену настанову наведено в розділі "Нормативні посилання";
- у п. 11.56 при посиланні на документи ICH щодо стабільності додатково зазначена настанова МОЗ України щодо стабільності. У кінці сторінки зроблено виноску: "Рекомендується додатково користуватися відповідними настановами (див. розділ "Нормативні посилання")"; бібліографічне описання зазначених настанов ICH та МОЗ України щодо стабільності наведено в розділі "Нормативні посилання";
