Про затвердження настанови "Лікарські засоби. Дослідження біоеквівалентності"

Відповідно до пункту 9 Положення про Міністерство охорони здоров'я України , затвердженого Указом Президента України від 13 квітня 2011 року № 467, та на виконання розділу 4 Концепції розвитку фармацевтичного сектору галузі охорони здоров'я України на 2011 - 2020 роки , затвердженої наказом Міністерства охорони здоров'я України 13 вересня 2010 року № 769,

1. Затвердити настанову "Лікарські засоби. Дослідження біоеквівалентності", що додається.

2. Визнати таким, що втратив чинність, наказ Міністерства охорони здоров'я України від 25 квітня 2005 року № 191 "Про затвердження документів з питань стандартизації та реєстрації лікарських засобів".

3. Контроль за виконанням цього наказу покласти на першого заступника Міністра Р. Салютіна.

Незважаючи на те що дана настанова стосується лікарських засобів негайного вивільнення, додаток Б надає загальні вказівки дослідження біоеквівалентності для інших видів лікарських форм і для специфічних лікарських форм негайного вивільнення.

Коли випробовуваний лікарський засіб містить різну сіль, простий ефір, складний ефір, ізомер, суміш ізомерів, комплекс або похідні активної субстанції порівняно з референтним лікарським засобом, біоеквівалентність необхідно доводити шляхом проведення досліджень in vivo. Проте коли діюча речовина для випробовуваного та референтного лікарських засобів однакова (або містить солі з подібними властивостями, як визначено в додатку В, розділ III), дослідження біоеквівалентності in vivo в деяких випадках може бути не потрібним як описано нижче і в Додатку В.

Для лікарських дозованих форм, таких як таблетки, капсули та пероральні суспензії, дослідження біоеквівалентності необхідне, крім тих випадків коли прийнятна процедура відмови проведення дослідження еквівалентності in vivo (див. додаток В). Для таблеток, диспергованих у ротовій порожнині, та пероральних розчинів застосовують вимоги, наведені нижче.

Таблетки, що диспергуються у ротовій порожнині (ODT) -- це лікарська форма, яка швидко диспергується у ротовій порожнині. Для таблеток, диспергованих в ротовій порожнині, розташування в роті та час контакту може бути критичним у випадках, коли діюча речовина розчиняється в ротовій порожнині й може абсорбуватися безпосередньо через слизову оболонку щік. Також залежно від складу препарату може відбуватися послідовна абсорбція зі шлунково-кишкового тракту. Якщо може бути продемонстровано, що діюча речовина не абсорбується в ротовій порожнині, а повинна проковтуватися, й абсорбуватися через шлунково-кишковий тракт, тоді препарат може розглядатися за процедурою біовейвер за БСК (див. додаток В). Якщо це неможливо продемонструвати, біоеквівалентність необхідно оцінювати по дослідженнях на людях.

Якщо таблетки, дисперговані у ротовій порожнині, є додатковою лікарською формою до іншого перорального складу, рекомендується проведення 3-періодного дослідження для оцінки застосування диспергованої таблетки в ротовій порожнині з або без супутнього прийняття рідини. Однак якщо біоеквівалентність між таблетками, диспергованими у ротовій порожнині, прийнятими без води, й референтним лікарським засобом, прийнятим з водою, демонструється в 2-періодному дослідженні, може передбачатися біоеквівалентність таблеток, диспергованих у ротовій порожнині, прийнятих з водою.

Якщо таблетки, дисперговані в ротовій порожнині, є генериком/гібридом до вже затвердженого референтного лікарського засобу, застосовуються такі рекомендації щодо дизайну дослідження:

- прийом препарату під час дослідження біоеквівалентності може проводитися без води в разі коли референтний лікарський засіб може прийматися з або без води відповідно до інструкції для медичного застосування референтного лікарського засобу, оскільки такі умови найбільше відповідають прийому препарату. Це особливо важливо, якщо діюча речовина може розчинятися й частково абсорбуватися в ротовій порожнині. Якщо біоеквівалентність доведена при прийомі генеричного та референтного лікарських засобів без води, біоеквівалентність можливо очікувати, коли препарат приймається з водою.

- якщо референтний лікарський засіб приймається тільки одним способом (наприклад тільки з водою), біоеквівалентність повинна бути продемонстрована в таких же умовах (звичайно 2-періодний перехресний дизайн).

- якщо референтний лікарський засіб приймається тільки одним способом (наприклад, тільки з водою), а випробовуваний препарат призначений для додаткових умов прийому (наприклад, без води), біоеквівалентність повинна бути продемонстрована з урахуванням усіх умов (3 умови, 3-періодний, з 6 послідовностями дизайн).

При проведенні досліджень вивчення біодоступності/біоеквівалентності таблеток, диспергованих в ротовій порожнині, при прийомі препарату без води рекомендується зволожити ротову порожнину, ковтаючи 20 мл води безпосередньо перед застосуванням препарату. Не рекомендується приймати рідину раніше, ніж через годину після прийому препарату.

Дизайн дослідження пероральних лікарських засобів, таких як дисперговані в ротовій порожнині плівки, таблетки або плівки для повільного розчинення в щічній кишені, сублінгвальні таблетки й жувальні таблетки, може бути вибрано відповідно до рекомендацій для таблеток, диспергованих в ротовій порожнині. Дослідження біоеквівалентності повинні проводитися відповідно до умов прийому лікарського засобу, викладених в інструкції для медичного застосування.

Якщо випробовуваний лікарський засіб є водним розчином для перорального застосування і час прийому та склад активної субстанції такий же, як і у референтного лікарського засобу, дослідження біоеквівалентності може бути відхилене. Якщо допоміжні речовини можуть впливати на проходження в шлунково-кишковому тракті (наприклад сорбіт, маніт, тощо), абсорбцію (наприклад сурфактанти або допоміжні речовини, які можуть вплинути на транспортний білок), розчинність in vivo (наприклад співрозчинники) або in vivo стабільність діючої речовини, дослідження біоеквівалентності повинне проводитися, якщо відмінності в кількості цих допоміжних речовин не можуть бути адекватно обґрунтовані шляхом посилання на інші дані. Для подібності допоміжних речовин у пероральних розчинів застосовуються такі ж вимоги, як і для процедури біовейвер за БСК (див. додаток В, розділ IV.2 "Допоміжні речовини").

У тих випадках, де випробовуваний лікарський засіб є пероральним розчином, який має бути біоеквівалентним до іншої лікарської форми з негайним вивільненням для перорального застосування, необхідно проведення дослідження біоеквівалентності.

Вимоги до дослідження біоеквівалентності регулюються в керівництві "Керівні вказівки клінічних досліджень фіксованих комбінацій лікарських засобів" ("Guideline on Clinical Development of Fixed Combination Medicinal Products"). Умови для можливості проведення біовейвера для багатокомпонентних лікарських засобів представлені в додатку В, розділ V.

Цей розділ включає, наприклад, ректальні лікарські засоби. В основному дослідження біоеквівалентності необхідне. Процедура відмови від проведення дослідження in vivo може застосовуватися у випадку дослідження розчину, який містить активну діючу речовину у тій же концентрації, що і затверджений розчин з однаковим якісним і подібним кількісним складом допоміжних речовин (умови для пероральних розчинів можуть використовуватися в цих випадках).

Дослідження біоеквівалентності, як правило, не потрібні, якщо випробовуваний лікарський засіб вводиться як водний внутрішньовенний розчин, що містить таку ж активну речовину, що і референтний лікарський засіб. Якщо будь-які допоміжні речовини взаємодіють з діючою речовиною (наприклад утворюють комплекс) або інакше впливають на розподіл діючої речовини, потрібне дослідження біоеквівалентності, якщо не доведено, що випробовуваний і референтний лікарські засоби містять допоміжні речовини в подібній кількості, а також будь-яка невідповідність в кількості допоміжних речовин не впливає на фармакокінетику діючої речовини.

Для парентеральних лікарських засобів, наприклад що вводяться внутрішньом'язово або підшкірно, якщо випробовуваний лікарський засіб відноситься до одного з типу (водний чи олійний), містить однакову концентрацію тієї ж активної діючої речовини і має ті ж самі допоміжні речовини в однаковій кількості, що і референтний лікарський засіб, дослідження біоеквівалентності не є необхідними. Крім того, дослідження біоеквівалентності не є необхідними для водних парентеральних розчинів, якщо допоміжні речовини містяться в дуже схожій кількості та коли доведено, що допоміжні речовини не впливають на в'язкість.

Ліпосомні лікарські форми: Фармакокінетичні питання, пов'язані з ліпосомними складами для внутрішньовенного введення, потребують спеціального розгляду, що не представлені в даній настанові.

Емульсії: емульсії звичайно не розглядають для процедури відмови від досліджень біоквівалентності in vivo.

Проте склад емульсії може вважатися прийнятним для відмови від досліджень біоквівалентності in vivo, якщо:

(а) лікарський засіб не призначений для контролю вивільнення чи розподілу

(б) метод і швидкість введення являється такою ж, як і у затвердженого на даний час референтного лікарського засобу.

В цих випадках якісний та кількісний склад генеричного лікарського засобу повинен бути якісно та кількісно однаковим із референтним лікарським засобом, і необхідно представляти задовільні дані для демонстрації фізико-хімічних характеристик лікарської форми, включаючи розмір розподілу дисперсної ліпідної фази, та наприклад, поверхневі властивості емульсії, такі як дзета-потенціал та реологічні властивості.

Ліпіди для внутрішньовенного парентерального введення можуть не потребувати дослідження еквівалентності in vivo, якщо представлені задовільні дані порівняльних фізико-хімічних характеристик. Відмінність в складі повинна бути обґрунтована з урахуванням основних властивостей і терапевтичних цілей таких лікарських форм.

Міцелоформуючі склади: розчини міцел для внутрішньовенного введення вважаються комплексними розчинами і тому зазвичай потребують дослідження еквівалентності in vivo.

Проте дослідження еквівалентності in vivo для розчинів міцел можуть не проводитися, якщо:

а) відбувається швидкий розподіл міцел при розведенні лікарського засобу та їх вивільнення чи розподіл не є контрольованим;

б) метод і швидкість введення являються такими же, як і у затвердженого на даний час референтного лікарського засобу;

в) допоміжні речовини не впливають на розподіл лікарського засобу.

У цих випадках якісний та кількісний склад міцел безпосередньо перед вживанням повинен бути однаковим із затвердженим на даний час референтним препаратом, і необхідно представляти задовільні дані для демонстрації подібності фізико-хімічних характеристик. Повинні також враховуватися критичні концентрації міцел, здатність складу до розчинення, наявність вільної та зв'язаної діючої речовини та розмір міцел. Не повинно бути змін в кількості або типі поверхнево активних речовин.

Це також застосовується у випадку незначних змін в кількісному чи якісному складі, при умові, що не включаються будь-які зміни в кількості чи типі поверхнево активних речовин.

Лікарські форми системної дії з модифікованим вивільненням і трансдермальиі лікарські форми

Вимагаються дослідження біоеквівалентності у відповідності з настановою "Лікарські форми з модифікованим вивільненням системної дії і трансдермальні лікарські форми: Розділ II (Фармакокінетичне та Клінічне дослідження)" (CPMP/EWP/280/96) ("Guideline on Modified Release Oral and Transdermal Dosage Forms: Section II (Pharmacokinetic and Clinical Evaluation)") та в разі зміни, відповідно до чинної.

Внутрішньом'язові і підшкірні лікарські форми з модифікованим вивільненням

Для суспензій або комплексів чи будь-якого виду матриці, які призначені для відстроченного чи пролонгованого вивільнення діючої речовини для в/м чи п/ш введення, демонстрацію біоеквівалентності необхідно проводити, дотримуючись правил для лікарських форм з модифікованим вивільненням для позасудинного застосування, наприклад трансдермальні лікарські форми відповідно до діючої настанови.

Для лікарських засобів місцевого застосування (після перорального, назального, інгаляційного, офтальмологічного, дерматологічного, ректального, вагінального і т.п. застосування), що діють у місці застосування, рекомендації можна знайти в настановах (CPMP/EWP/4151/00 rev 1, CPMP/EWP/239/95) та в разі зміни у чинних керівництвах.

Відмова від необхідності проведення дослідження in vivo може бути прийнятною у випадку розчинів, наприклад очні краплі, назальні спреї або примочки, якщо випробовуваний лікарський засіб відноситься до однакового типу розчину (водний чи олійний) та містить однакову концентрацію такої ж субстанції діючої речовини, що і референтний лікарський засіб. Незначні відхилення в складі допоміжних речовин можуть бути прийнятними, якщо важливі фармацевтичні властивості випробовуваного та референтного лікарських засобів є ідентичними або по суті аналогічними. Будь-які кількісні та якісні відмінності в допоміжних речовинах повинні бути задовільно обґрунтовані з точки зору впливу на терапевтичну еквівалентність. Метод та спосіб введення повинні бути такими самими, як і для референтного лікарського засобу, якщо інше не обґрунтовано.

Кожного разу, коли в результаті впливу від місцевого застосування лікарського засобу виникає ризик системних побічних реакцій, системний вплив має бути визначено. Повинно бути продемонстровано, що системний вплив випробовуваного лікарського засобу не більший, ніж у референтного лікарського засобу, тобто верхня межа 90% довірчого інтервалу не перевищує верхньої межі прийнятності біоеквівалентної - 125.00.

Якщо лікарський засіб знаходиться у вигляді газу для інгаляцій, не потрібно проводити дослідження біоеквівалентності.

Підхід біовейвера на підставі БСК призначений для зменшення кількості досліджень біоеквівалентності in vivo, тобто він може розглядатися як заміна досліджень біоеквівалентності in vivo. Дослідження біоеквівалентності in vivo можуть не проводитися, якщо припущення про еквівалентність in vivo може бути обґрунтовано задовільними даними in vitro.

Застосування процедури біовейвер на підставі БСК обмежується високорозчинними діючими речовинами з відомою абсорбцією у людини, які не мають вузького терапевтичного індексу (див. розділ 6.1.9). Біовейвер застосовується для лікарських засобів у твердих дозованих формах системної дії з негайним вивільненням для орального застосування, що мають однакову лікарську форму. В той же час процедура біовейвер не застосовується для сублінгвальних, букальних лікарських засобів і лікарських засобів з модифікованим вивільненням. Для лікарських засобів, диспергованих у ротовій порожнині, підхід біовейвера на підставі БСК може застосовуватися лише тоді, коли абсорбція в ротовій порожнині може бути виключена.

Біовейвер на основі БСК призначений для розгляду питання біоеквівалентності між випробовуваним та референтним лікарськими засобами. Ці принципи можуть використовуватися для встановлення біоеквівалентності в заявках на генеричні лікарські засоби, при розширенні лінійки інноваційних лікарських засобів (зміни, що потребують нової реєстрації), при змінах, що потребують проведення досліджень біоеквівалентності, а також між лікарськими засобами, які використовувались на етапі клінічних досліджень, та лікарськими засобами, що будуть виробляються в промислових маштабах та є на ринку.

Біовейвер на підставі БСК застосовується до лікарських засобів з негайним вивільненням, якщо:

• було доведено, що діюча речовина проявляє високу розчинність і повну абсорбцію

(I клас за БСК, дивись розділ III) та;

• характеристики розчинення in vitro для випробовуваного та референтного лікарських засобів мають бути продемонстровані з урахуванням специфічних вимог (див. розділ IV.1) та бути наступні: або дуже швидкорозчинні (> 85% діючої речовини переходить у розчин за 15 хвилин), або швидкорозчинні (85% за 30 хвилин) та;

• допоміжні речовини, які можуть вплинути на біодоступність, є якісно і кількісно подібними. В основному використання подібних допоміжних речовин у схожих кількостях є переважним (див. розділ IV.2).

Біовейвер на підставі БСК також застосовується до лікарських засобів з негайним вивільненням, якщо:

• було доведено, що діюча речовина проявляє високу розчинність і обмежену абсорбцію (III клас за БСК, дивись розділ III) та;

• характеристики розчинення in vitro для випробовуваного та референтного лікарських засобів мають бути продемонстровані з урахуванням специфічних вимог (див. розділ IV.1) та бути наступні: дуже швидкорозчинні (> 85% діючої речовини переходить у розчин за 15 хвилин) та;

• допоміжні речовини, які можуть вплинути на біодоступність, є якісно і кількісно подібними, й інші допоміжні речовини є якісно подібними і кількісно дуже схожими (див. розділ IV.2).

В основному ризики невідповідного рішення щодо можливості проведення процедури біовейвер мають бути критичніше розглянуті для лікарських засобів, діюча речовина яких відноситься до III класу за БСК (наприклад абсорбція, специфічна для певної ділянки, ризик взаємодії транспортних білків у ділянці абсорбції, склад допоміжних речовин і терапевтичні ризики).

Загалом досліджені літературні дані, які направляються на експертну оцінку, можуть бути прийнятними для відомих компонентів, що описують характеристики діючої речовини, важливі для проведення процедури біовейвер.

Процедура біовейвер застосовується тільки у випадках, коли діюча речовина у досліджуваному та референтному лікарських засобах є тією самою. У випадку використання діючої речовини у вигляді різних солей процедура біовейвер можлива, якщо діюча речовина відноситься до I класу за БСК (висока розчинність та повна абсорбція, див. секції III.1 та III.2). Біовейвер не застосовується, якщо випробовуваний і референтний лікарські засоби містять різни ефіри, складні ефіри, ізомери, рацемати, комплекси або продукти дериватизації діючої речовини, оскільки означені відмінності можуть призвести до різної біодоступності, яка не може бути встановлена на підставі досліджень, які проводяться при проведенні процедури біовейвер на підставі БСК.

Діюча речовина не повинна відноситися до групи лікарських засобів з вузьким терапевтичним діапазоном (див. розділ 6.1.9 про лікарські засоби з вузьким терапевтичним діапазоном)

III.1 Розчинність

Необхідно визначити та розглянути профіль pH-залежної розчинності діючої речовини. Діюча речовина вважається високорозчинною, якщо найвища одноразова доза повністю розчиняється в 250 мл або в меншому об'ємі кожного з трьох буферних розчинів із значенням pH в межах 1 - 6,8 при температурі (37±1)° C. Встановлення рівноважної розчинності необхідно проводити у трьох буферних розчинах в межах цього діапазону (бажано при значеннях pH 1,2; 4,5 та 6,8) та додатково враховуючи pKa, якщо її величина знаходиться у вищезазначеному діапазоні pH. Повторні дослідження при кожному значенні pH можуть бути необхідними для досягнення чіткої класифікації розчинності діючої речовини (наприклад методом струшування колби або іншим обґрунтованим методом). Значення pH кожного буферного розчину необхідно перевіряти до та після експерименту.

III.2 Абсорбція

Демонстрація повної абсорбції у людини є переважною для проведення процедури біовейвер. З цією метою вважається, що повна абсорбція має бути встановлена, якщо вимірюваний рівень абсорбції складає більше або дорівнює 85%. Повна абсорбція в основному пов'язана з високою проникністю.

Повна абсорбція препарату має бути обґрунтована на підставі достовірних досліджень у людини. Для вивчення ступеня абсорбції можуть використовуватися дані досліджень:

• абсолютної біодоступності або

• визначення масобалансу.

Якщо дані дослідження масобалансу використовуються для підтвердження повної абсорбції, повинно гарантуватися, що метаболіти, які враховуються при визначенні абсорбованої фракції, формуються після абсорбції. Тому, якщо посилатися на загальну радіоактивність, що виділяється з сечею, необхідно гарантувати, що не існує розпаду чи метаболізму діючої речовини в незміненому вигляді в шлунковій чи кишковій рідині. Оксидований (1 фаза) і кон'югований (2 фаза) метаболізм може відбуватися тільки після абсорбції (тобто не може відбуватися в шлунковій чи кишковій рідині). Отже, дані дослідження масобалансу підтверджують повну абсорбцію, якщо загальний вихід з сечею вихідної речовини і вихід з сечею чи калом оксидованих (1 фаза) і кон'югованих (2 фаза) метаболітів лікарського засобу складає більше або дорівнює 85% дози.

На додаток процедура біовейвера може застосовуватися до швидкорозчинних діючих речовин з неповною абсорбцією, тобто сполук III класу за БСК за умови, що визначені попередньо умови виконуються відносно складу лікарського засобу і розчинення in vitro (див. також розділ IV.2 "Допоміжні речовини"). Більш жорсткі вимоги будуть також застосовуватися до препаратів, що пропонуються до I класу за БСК, якщо повна абсорбція не може бути переконливо продемонстрована.

Відома біоеквівалентність між препаратами у водній та твердій лікарських формах, що вводяться парентерально і перорально, може бути підтверджуючою, оскільки вона вказує, що межі абсорбції, обумовлені характеристиками препарату (для негайного вивільнення), можуть вважатися незначними. Проведені належним чином дослідження проникності in vitro, включаючи стандартні зразки, можуть також вважатися підтверджуючими для даних in vivo.

IV.1 Розчинення in vitro

IV.1.1 Загальні положення

Дослідження, що стосуються лікарського засобу, повинні гарантувати властивості негайного вивільнення і підтверджувати подібність між досліджуваними лікарськими засобами, тобто випробовуваний та референтний лікарські засоби повинні показувати подібність розчинення in vitro при фізіологічно відповідних експериментальних умовах pH. Проте це не встановлює кореляцію in vitro/in vivo. Розчинення in vitro повинно досліджуватися при pH 1 - 6.8 (принаймні pH1.2, pH4.5 та pH6.8). Додаткові дослідження можуть бути необхідними при значеннях pH, в яких діюча речовина має мінімальну розчинність. Використання будь-якого сурфактанта не є прийнятним.

Випробовуваний та референтний лікарські засоби повинні відповідати вимогам розділу 6.1.2 основного тексту настанови. Разом з даними вимогами рекомендується досліджувати більш ніж одну серію випробовуваного та референтного лікарських засобів.

Порівняльні дослідження розчинення in vitro повинні відповідати діючим фармакопейним стандартам. Тому необхідно представити детальний опис досліджуваного обладнання і аналітичних методів, включаючи валідаційні дані. Рекомендується використовувати 12 одиниць лікарського засобу для кожного дослідження для проведення статистичної оцінки. Звичайними умовами дослідження є:

• прилади - прилад із кошиком або прилад із лопаттю;

• об'єм середовища розчинення - 900 мл або менше;

• температура середовища розчинення - (37 ± 1)° C;

• перемішування:

о прилад із кошиком - як правило, 100 об/хв.

о прилад із лопаттю - як правило, 50 об/хв.;

• графік відбору проб: наприклад, 10, 15, 20, 30 і 45 хв.;

• буфер: pH 1.0 - 1.2 (зазвичай 0,1 H HCl або SGF без ферментів), pH 4,5, і pH 6.8 (або SIF без ферментів); (pH повинна бути забезпечена протягом усього експерименту; рекомендується Ph.Eur. буфери)

• інші умови: відсутність сурфактантів (поверхнево активних речовин); у випадку желатинових капсул або таблеток з желатиновим покриттям може допускатися використання ферментів.

Всю документацію щодо результатів порівняльних досліджень in vitro потрібно включити в протокол випробовування, також інформацію щодо серій випробовуваного та референтного лікарських засобів, детальні умови експерименту, валідаційні дані методик проведення експериментів, індивідуальні і середні результати та відповідну підсумкову статистику.

IV.1.2 Оцінка результатів розчинення in vitro

Лікарські засоби вважаються дуже швидкорозчинними, якщо не менше 85% від зазначеної на етикетці кількості діючої речовини переходить у розчин за 15 хвилин або швидше. У випадку, якщо це виконується для генеричного і референтного лікарських засобів, їх подібність може бути прийнята без будь-якого математичного обчислення.

Відсутність значущих відмінностей (схожість) має бути продемонстрована у випадках, коли за більш ніж за 15 хвилин, але не більше ніж за 30 хв. досягається практично повне розчинення (принаймні 85% від зазначеної на етикетці кількості діючої речовини).

Фактор подібності або інші відповідні тести повинні використовуватися для демонстрації профілю подібності випробовуваного та референтного лікарських засобів. Проте обговорення відмінності профілів розчинення з точки зору їх клінічної/терапевтичної відповідності вважається недоречним, так як дослідження не відображають будь-яку кореляцію in vitro/in vivo.

IV.2 Допоміжні речовини

Хоча вплив допоміжних речовин в лікарських формах з негайним вивільненням на біодоступність швидкорозчинних і повністю абсорбуючих діючих речовин (тобто I клас за БСК) вважається малоймовірним, він не може бути повністю виключений. Тому навіть у випадку лікарських засобів I класу рекомендується використовувати схожу кількість тих самих допоміжних речовин в складі випробовуваного та референтного лікарських засобів.

Якщо біовейвер застосовується до діючих речовин III класу за БСК, допоміжні речовини випробовуваного та референтного лікарських засобів мають бути якісно однаковими і кількісно дуже схожими, щоб виключити різні ефекти на мембранні білки-транспортери.

Як правило, для діючих речовин I та III класу за БСК слід використовувати добре вивчені допоміжні речовини в звичайній кількості, і можливі взаємодії, які впливають на біодоступність лікарського засобу і/або характеристики розчинності необхідно розглянути та обговорити. Необхідно надати опис функцій допоміжних речовин з відповідним обґрунтуванням та підтвердженням щодо використання кожної допоміжної речовини в межах звичайних норм. Повинні обов'язково визначатися допоміжні речовини, які можуть впливати на біодоступність, наприклад сорбіт, маніт, лаурилсульфат натрію чи інші сурфактанти та їх можливий ефект на:

- моторику шлунково-кишкового тракту

- схильність до взаємодії з діючою речовиною (наприклад комплексоутворення)

- проникність лікарського засобу

- взаємодію з мембранними транспортерами.

Допоміжні речовини, які можуть впливати на біодоступність, повинні бути якісно та кількісно однаковими в виробовуваному та референтному лікарських засобах.

Біовейвер на основі БСК застосовується до фіксованих комбінацій з негайним вивільненням (коли вони є генеричними лікарськими засобами), якщо всі діючі речовини в ФК відносяться до I чи III класу за БСК та для допоміжних речовин виконують умови, описані в розділі IV.2.

Інакше буде необхідним проведення дослідження біоеквівалентністі in vivo.