Про внесення змін до наказу МОЗ від 16.02.2009 N 95

45 До поставки досліджуваних лікарських засобів на дослідну дільницю мають бути укладені угоди щодо розкодування для персоналу, що має відповідні обов'язки.

46 Слід зберігати докладний перелік поставок, що складений виробником або імпортером. Особливу увагу слід приділяти ідентифікації адресата (отримувача).

47 Передачу досліджуваних лікарських засобів з однієї дослідної дільниці на іншу слід проводити тільки у виняткових випадках. Такі передачі мають бути описані в стандартних робочих методиках. Необхідно перевірити історію препарату за той період, що він знаходився поза контролем виробника, наприклад, за допомогою звітів моніторів клінічного випробування або протоколів реєстрації умов зберігання на попередній дослідній дільниці; така перевірка має бути частиною оцінки придатності препарату для передачі; до неї необхідно залучати Уповноважену особу. Препарат слід повернути виробнику або іншому ліцензованому виробнику для перемаркування, якщо необхідно, та для сертифікації Уповноваженою особою. Слід зберігати протоколи та забезпечувати повну простежуваність.

48 Висновки за результатами будь-якого дослідження, проведеного у зв'язку з рекламацією, що пов'язана з якістю препарату, мають бути обговорені між виробником або імпортером і спонсором (якщо це не та сама особа). До цього слід залучати Уповноважену особу та тих, хто відповідає за відповідне клінічне випробування, щоб оцінити будь-який потенційний вплив на випробування, розробку препарату та суб'єктів випробування.

49 Методики повернення досліджуваних лікарських засобів і документування цього повернення мають бути узгоджені спонсором разом із виробником або імпортером (якщо це не та сама особа). Дослідник і монітор мають розуміти свої обов'язки щодо процедури повернення.

50 Спонсор має забезпечити, щоб постачальник будь-якого препарату порівняння або інших ліків, використовуваних у клінічному випробуванні, мав систему для сповіщення спонсора про необхідність відкликання будь-якої поставки препарату.

51 Досліджувані лікарські засоби слід повертати з дотриманням умов, встановлених спонсором і викладених у письмових методиках.

52 Повернені досліджувані лікарські засоби мають бути чітко ідентифіковані; їх слід зберігати у спеціально призначеній контрольованій зоні. Необхідно зберігати протоколи з описами повернених лікарських засобів.

53 Спонсор є відповідальним за знищення невикористаних та/або повернених досліджуваних лікарських засобів. Таким чином, досліджувані лікарські засоби не можуть бути знищені без попередньої письмової санкції спонсора.

54 Для кожної дослідної дільниці та кожного періоду випробування спонсор або особа, що діє від його імені, має протоколювати, складати баланс та контролювати кількість препарату, що поставлена, використана та повернена. Знищення невикористаних досліджуваних лікарських засобів для даної дослідної дільниці або даного періоду випробування слід здійснювати тільки після того, як будуть досліджені та задовільно пояснені будь-які розбіжності та буде складений баланс. Протоколювання операцій із знищення необхідно вести таким чином, щоб за всі операції можна було прозвітувати. Протоколи слід зберігати у спонсора.

55 Якщо має місце знищення препаратів, спонсору має бути надане датоване посвідчення або розписку про знищення. У цих документах слід чітко зазначити номери серій і/або номери пацієнтів (або забезпечити можливість їх простежуваності) і дійсну кількість знищених препаратів.

Примітка.

(1) Адреса та номер телефону основної контактної особи для інформації щодо препарату, клінічного випробування та термінового розкодування може не міститися на етикетці, якщо суб'єкту випробування надані листок-вкладиш або картка, де вказані ці дані, та інструкції тримати їх при собі увесь час (див. п. 27 цього додатка).

(2) Якщо на вторинному пакованні міститься інформація, наведена у п. 26 цього додатка.

(3) Не потрібно розміщувати адресу та номер телефону основної контактної особи для інформації щодо препарату, клінічного випробування та термінового розкодування.

(4) Шлях введення можна не зазначати у випадку твердих лікарських форм для орального застосування.

(5) Можна не зазначати лікарську форму та кількість дозованих одиниць

(1) Назва (назви) препарату(ів)/ідентифікатору(ів) препарату відповідно до заяви на проведення клінічного випробування, якщо це застосовне.

(2) Номер(и) Eudra CT та номер коду протоколу спонсора, якщо є.

(3) Сила дії

Ідентичність (назва) та кількість в одиниці дози для всіх діючих речовин для кожного досліджуваного лікарського засобу (у тому числі плацебо). Спосіб надання такої інформації не має призводити до розкодування.

(4) Лікарська форма.

(5) Розмір паковання (вміст контейнера) та тип (наприклад, флакони, бутилі, блістери).

(6) Номер партії/серії.

(7) Дата закінчення терміну придатності/повторного контролю/використання.

(8) Назва та адреса виробника, де знаходиться Уповноважена особа, яка видає сертифікат.

(9) Номер ліцензії на виробництво для дільниці, зазначеної у п. (8).

(10) Коментарі/примітки.

(11) Будь-яка додаткова інформація, що на думку Уповноваженої особи стосується справи.

(12) Заява про сертифікацію.

(13) "Цим я засвідчую, що ця серія відповідає вимогам ст. 13.3 Директиви 2001/20/EC".

(14) Прізвище Уповноваженої особи, яка підписала сертифікат.

(15) Підпис.

(16) Дата підписання.

Пояснювальна записка.

Досліджувані лікарські засоби не можуть бути використані у клінічному випробуванні у країні, що є учасником Європейської Економічної Зони до завершення двоетапної процедури, зазначеної у п. 43 цього додатку. Перший етап - має бути завершена та задокументована відповідно до ст. 13.4 Директиви 2001/20/EC сертифікація кожної серії Уповноваженою особою виробника або імпортера щодо відповідності ст. 13.3(a), (b) або (c) Директиви 2001/20/EC. Відповідно до Директиви 2001/20/EC серію досліджуваного лікарського засобу, супроводжувану підписаним Уповноваженою особою сертифікатом серії, не слід піддавати подальшим перевіркам відповідно до положень ст. 13.3(a), (b) або (c) тієї ж Директиви при її переміщені серед держав ЄС. Для полегшення вільного переміщення досліджуваних лікарських засобів між державами ЄС зміст таких сертифікатів має відповідати наведеному вище гармонізованому формату. Цей формат також можна застосовувати для сертифікації серій, призначених для використання у державі ЄС, де знаходиться виробник або імпортер.

Правові підстави для публікації деталізованої настанови: ст. 47 Директиви 2001/83/EC щодо кодексу Співтовариства стосовно лікарських засобів для людини та ст. 51 Директиви 2001/82/EC щодо кодексу Співтовариства стосовно лікарських засобів для застосування у ветеринарії. У цьому документі надано настанову щодо інтерпретації принципів та правил належної виробничої практики лікарських засобів (GMP), встановлених у Директиві 2003/94/EC щодо лікарських засобів для людини та у Директиві 91/412/EEC щодо лікарських засобів для застосування у ветеринарії.

Статус документа: перший перегляд.

Причини внесення змін: додаток було переглянуто з урахуванням Директиви 2002/98/EC та відповідних імплементованих директив, що встановлюють стандарти якості та безпеки стосовно взяття та випробування донорської крові та її компонентів для всіх цілей застосування, включаючи виробництво лікарських засобів.

Дата надання чинності: 30 листопада 2011 р.

1.2 У цьому додатку визначено спеціальні вимоги належної виробничої практики (GMP) щодо обробки, зберігання та транспортування донорської плазми, використовуваної для фракціонування та для виробництва лікарських препаратів, одержуваних з донорської крові або плазми.

1.3 У цьому додатку визначено спеціальні положення у випадках, коли вихідна сировина є імпортованою з інших країн, а також у випадках програм фракціонування за контрактом для інших країн.

1.4 Цей додаток не застосовують до компонентів крові, призначених для трансфузії.

2.1 Лікарські засоби, одержувані з донорської крові або плазми (а також їх діючі речовини, що використовуються як вихідна сировина) мають відповідати принципам і правилам належної виробничої практики (як встановлено у цій настанові), а також реєстраційному досьє. Вони розглядаються як біологічні лікарські засоби, а вихідна сировина містить біологічні речовини, такі як клітини або рідини (включаючи кров або плазму) людського походження. Внаслідок біологічної природи джерела сировини виникають певні характерні особливості. Наприклад, вихідну сировину можуть контамінувати інфікуючі агенти, що є збудниками захворювань, особливо віруси. Отже, якість та безпека таких препаратів залежить від контролю вихідної сировини та джерела її походження, а також від подальших виробничих процедур, включаючи випробування на інфекційні маркери, видалення та інактивацію вірусів.

2.3 Імпортована з інших країн вихідна сировина для виробництва одержуваних з донорської крові або плазми лікарських препаратів, якщо ці препарати призначені для застосування або дистрибуції в Україні, має відповідати стандартам, які еквівалентні стандартам і специфікаціям України щодо системи якості для установ із взяття/випробування крові, щодо простежуваності від донора до реципієнта та сповіщення про серйозні побічні реакції та серйозні побічні ефекти, а також відповідати чинним технічним вимогам до крові та її компонентів(*).

2.4 У випадку програм фракціонування за контрактом з іншою країною вихідна сировина, імпортована з інших країн, має відповідати чинним вимогам щодо якості та безпеки. Роботи, виконувані в Україні, мають повною мірою відповідати вимогам GMP. Слід приділити увагу стандартам та специфікаціям України щодо системи якості для установ із взяття/випробування крові, щодо простежуваності від донора до реципієнта та сповіщення про серйозні побічні реакції та серйозні побічні ефекти, а також відповідним настановам ВООЗ, що наведені у доповненні до цього додатка(*).

2.5 Чинні вимоги поширюються на всі стадії після взяття та випробування крові (наприклад, обробка (включаючи розділення), заморожування, зберігання та транспортування до виробника), а тому їх слід здійснювати відповідно до принципів та правил належної виробничої практики. Як правило, ця діяльність має відбуватися під відповідальністю Уповноваженої особи в установі, що має ліцензію на виробництво. Якщо специфічні етапи обробки, призначеної для фракціонування плазми, відбуваються в установі із взяття/випробування крові, може бути спеціально призначена Уповноважена особа, однак її присутність та відповідальність можуть не відповідати таким, що має Відповідальна особа. Для вирішення такої особливої ситуації та для забезпечення того, що належним чином виконуються встановлені чинним законодавством обов'язки Уповноваженої особи, відповідно до розділу 7 частини 1 цієї настанови підприємство з фракціонування/виробник має укласти контракт з установою із взяття/випробування крові, у якому визначити відповідні обов'язки та детальні вимоги для гарантування відповідності. Відповідальна особа установи із взяття/випробування крові та Уповноважена особа підприємства з фракціонування/виробничого підприємства мають брати участь в укладанні цього контракту. Для підтвердження того, що установа із взяття/випробування крові виконує умови контракту, Уповноважена особа має забезпечити проведення аудитів.

2.6 Спеціальні вимоги щодо документації та інші заходи стосовно вихідної сировини для лікарських препаратів, одержуваних з донорської плазми, викладено в основному досьє щодо плазми (PMF).

3.1 Управління якістю має охоплювати всі стадії від відбору донорів до постачання готової продукції. Необхідно виконувати чинні вимоги щодо простежуваності на етапі, що передує постачанню плазми на підприємство з фракціонування та на сам етап постачання, а також щодо всіх стадій, пов'язаних із взяттям та випробуванням донорської крові або плазми, призначеної для виробництва лікарських препаратів(*).

3.2 Проводити взяття крові або плазми, що використовується як сировина для виробництва лікарських препаратів, слід в установах із взяття/випробування крові і випробовувати в лабораторіях, які мають системи якості, що відповідають чинним вимогам, уповноважені відповідним компетентним органом виконавчої влади і підлягають регулярному інспектуванню, як встановлено чинним законодавством. Виробник має сповістити уповноважений компетентний орган виконавчої влади у разі наявності програм фракціонування за контрактом з іншою країною(*).

3.3 Якщо плазму імпортують з інших країн, вона має постачатися тільки затвердженими постачальниками (наприклад, установами із взяття/випробування крові, включаючи зовнішні складські установи). Ці постачальники мають бути вказані у специфікаціях на вихідну сировину, встановлених підприємством з фракціонування/виробником, та затверджені уповноваженим компетентним органом виконавчої влади (наприклад, після інспектування), а також Уповноваженою особою підприємства з фракціонування в Україні. У п. 6.8 цього додатка описано сертифікацію та видачу дозволу на використання плазми (плазми для фракціонування) як вихідної сировини.

3.4 Підприємство з фракціонування/виробник готової продукції відповідно до письмових методик має проводити кваліфікацію постачальників, включаючи їх аудити. З урахуванням підходу, заснованого на оцінці ризиків, слід проводити регулярну рекваліфікацію постачальників.

3.5 Підприємство з фракціонування/виробник готової продукції має укласти письмові контракти з установами із взяття/випробування крові, що є постачальниками. У цьому контракті мають бути відображені, як мінімум, такі аспекти:

- визначення обов'язків та відповідної відповідальності;

- вимоги до системи якості та документації;

- критерії відбору донорів та випробування;

- вимоги щодо розділення крові на компоненти крові/плазму;

- заморожування плазми;

- зберігання та транспортування плазми;

- простежуваність та інформування після здавання/взяття крові (у тому числі про побічні ефекти).

У підприємства з фракціонування/виробника лікарського препарату мають бути в наявності результати випробувань усіх одиниць, поставлених установою із взяття/випробування крові. Крім того, будь-яка стадія, виконувана за субконтрактом, має бути визначена у письмовому контракті.

3.6 Для планування, оцінки та документування всіх змін, що можуть вплинути на якість та безпеку продукції або простежуваність, має бути офіційна система контролю змін. Необхідно оцінювати потенційний вплив пропонованих змін. Слід визначати необхідність додаткових випробувань або валідації, особливо на стадіях інактивації та видалення вірусів.

3.7 Для мінімізації ризику, пов'язаного з інфікуючими агентами та новими інфікуючими агентами, має бути належна стратегія стосовно безпеки. Така стратегія має включати оцінку ризиків, щоб:

- визначити час утримування виробничого запасу (час внутрішнього карантину) перед обробкою плазми, тобто, щоб видалити одиниці, що спричиняють ризик(*);

- вирішити всі питання щодо зниження кількості вірусів та/або випробування на наявність інфікуючих агентів або їх замінників;

- визначити можливості зниження кількості вірусів, розмір пулу та інші відповідні питання виробничих процесів.

4.1 Має бути система, що дає можливість простеження від донора та дози, взятої в установі із взяття/випробування крові, і далі до серії лікарського препарату, а також у зворотному напрямку.

4.2 Має бути визначена відповідальність за простежуваність продукції (відсутність будь-якого етапу не допускається):

- від донора та дози, взятої в установі із взяття/випробування крові, до підприємства з фракціонування (це є обов'язком Відповідальної особи в установі із взяття/випробування крові);

- від підприємства з фракціонування до виробника лікарського препарату та будь-якого субпідрядника, незалежно від того є він виробником лікарського препарату або виробу медичного призначення (це є обов'язком Уповноваженої особи).

4.3 Дані, необхідні для повної простежуваності, слід зберігати не менше 30 років(*).

4.4 У контрактах (зазначених у п. 3.5 цього додатка) між установами із взяття/випробування крові (у тому числі випробувальними лабораторіями) та підприємством з фракціонування/виробником має бути гарантовано, що простежуваність та заходи після взяття крові охоплюють весь ланцюг від взяття плазми до всіх виробників, відповідальних за видачу дозволу на випуск готової продукції.

4.5 Установи із взяття/випробування крові мають сповіщати підприємство з фракціонування/виробника про будь-який випадок, що може вплинути на якість або безпеку продукції, а також про іншу відповідну інформацію, отриману після затвердження донора або видачі дозволу на випуск плазми, наприклад, зворотну інформацію (інформацію, отриману після взяття крові)(*). Якщо підприємство з фракціонування/виробник розміщений у іншій країні, інформацію слід сповістити виробникові, відповідальному за видачу дозволу на випуск в Україні будь-якої продукції, виробленої з такої плазми. В обох випадках така інформація, якщо вона стосується якості та безпеки готової продукції, має бути доведена до відома уповноваженого компетентного органу виконавчої влади(1), під чиєю відповідальністю знаходиться підприємство з фракціонування/виробник.

(1) В ЄС ця вимога встановлена Директивою 2001/83/EC.

4.6 Якщо результатом інспектування регуляторним органом установи із взяття/випробування крові є припинення дії ліцензії/сертифіката/дозволу, також застосовується процедура сповіщення, як описано у п. 4.5 цього додатка.

4.7 У стандартних робочих методиках має бути описано управління інформацією, отриманою після взяття крові; при цьому мають бути враховані зобов'язання перед уповноваженими компетентними органами виконавчої влади та процедури їх інформування. Необхідно передбачити заходи після взяття крові, як встановлено у чинній версії документа СРМР/BWP/269/95 "Note for Guidance on Plasma-Derived Medicinal Products"(**).

5.1 Щоб звести до мінімуму мікробну контамінацію або внесення стороннього матеріалу до пулу плазми, відтаювання та об'єднання одиниць плазми слід здійснювати у зонах, що відповідають встановленим у додатку 1 до цієї настанови вимогам, як мінімум, до класу D. Слід використовувати відповідний одяг, включаючи маски для обличчя та рукавички. Всі інші маніпуляції з відкритими ємностями у ході виробничого процесу слід здійснювати в умовах, що задовольняють відповідні вимоги додатка 1 до цієї настанови.

5.2 Згідно з додатком 1 до цієї настанови слід регулярно здійснювати моніторинг навколишнього середовища, особливо під час "відкриття" контейнерів з плазмою, а також під час процесів відтаювання та об'єднання. Мають бути визначені критерії прийнятності.

5.3 При виготовленні лікарських препаратів, одержуваних з донорської плазми, використовують відповідні процедури інактивації або видалення вірусів; мають бути заходи для запобігання контамінації обробленої продукції необробленою. Для виробничих стадій, здійснюваних після обробки для інактивації вірусів, слід використовувати спеціально призначені окремі приміщення та обладнання.

5.4 Щоб не створювати ризику контамінації рутинного виробництва вірусами, використовуваними під час валідаційних досліджень, валідацію методів зниження кількості вірусів не слід здійснювати із використанням виробничих технічних засобів. Валідацію слід проводити відповідно до чинної версії документа CPMP/BWP/268/95 "Note for Guidance on Virus Validation Studies: The Design, Contribution and Interpretation of Studies validating the Inactivation and Removal of Viruses(*)".

6.2 Вихідна сировина для програм фракціонування за контрактом для іншої країни має відповідати вимогам, зазначеним у п. 2.4 цього додатка.

6.3 Залежно від типу взяття (тобто, взяття цільної крові або автоматичний аферез) можуть бути потрібні різні стадії обробки. Всі стадії обробки (наприклад, центрифугування та/або розділення, відбір проб, маркування, заморожування) мають бути визначені у письмових методиках.

6.4 Слід запобігати будь-якому переплутуванню одиниць та проб, особливо під час маркування, а також будь-якій контамінації, наприклад при відрізанні сегментів трубок/закупорюванні контейнерів.

6.5 Заморожування є критичною стадією для виділення протеїнів, які є лабільними у плазмі, наприклад, факторів згортання. Таким чином, заморожування слід здійснювати якомога скоріше після взяття за допомогою валідованих методів (див. монографію N 0853 Європейської Фармакопеї "Human Plasma for fractionation" та, при необхідності, монографію N 1646 "Human Plasma pooled and treated for virus inactivation").

6.6 Зберігання та транспортування крові або плазми до підприємства з фракціонування має бути визначено та запротокольовано на будь-якому етапі транспортного ланцюга. Підприємство з фракціонування слід повідомляти про будь-яке відхилення від встановленої температури. Необхідно використовувати обладнання, що пройшло кваліфікацію, та процедури, що пройшли валідацію.

6.7 Дозвіл на випуск плазми для фракціонування (тобто, зі статусу карантину) може відбуватися тільки через системи та процедури, що гарантують якість, необхідну для виробництва готової продукції. Плазма може бути поставлена підприємству з фракціонування/виробнику тільки після документального підтвердження Відповідальною особою (або, у випадку взяття крові/плазми у інших країнах, особою з еквівалентними обов'язками та кваліфікацією) того, що плазма для фракціонування відповідає вимогам та специфікаціям, визначеним у відповідних письмових контрактах, а також що всі стадії було проведено відповідно до правил належної практики та GMP.

6.8 При надходженні на підприємство з фракціонування всі одиниці з плазмою мають бути дозволені для фракціонування Уповноваженої особою. Уповноважена особа має підтвердити, що плазма відповідає всім вимогам всіх відповідних монографій, а також задовольняє умовам, викладеним у відповідному реєстраційному досьє, у тому числі в основному досьє щодо плазми, або, у випадку використання плазми для програм фракціонування за контрактом для іншої країни, всім вимогам, зазначеним у п. 2.4 цього додатка.

6.9 Стадії, застосовувані у процесі фракціонування, відрізняються залежно від продукції та виробника; як правило, вони включають різні процедури фракціонування/очищення, а деякі з них можуть сприяти інактивації та/або видаленню потенційної контамінації.

6.10 Слід визначити вимоги до процесів об'єднання, відбору проб пулів, фракціонування/очищення та інактивації/видалення вірусів та ретельно їх дотримуватись.

6.11 Методи, застосовувані у процесі інактивації вірусів, слід використовувати із суворим дотриманням валідованих процедур; вони мають відповідати методам, що були використані при валідаційних дослідженнях. Мають бути виконані докладні дослідження невдач у процедурах інактивації вірусу. Дотримання валідованого процесу виробництва є особливо важливим у процедурах зниження кількості вірусів, оскільки будь-які відхилення можуть становити ризик для безпеки готової продукції. Мають бути в наявності процедури, в яких врахований цей ризик.