Порядок проведення доклінічного вивчення лікарських засобів, вимоги до умов проведення окремих досліджень

Порядок проведення доклінічного вивчення лікарських засобів, вимоги до умов проведення окремих досліджень розроблений відповідно до статті 6 Закону України про лікарські засоби.

1.1. Доклінічне вивчення лікарських засобів передбачає хімічні, фізичні, біологічні, мікробіологічні, фармакологічні, токсикологічні та інші наукові дослідження з метою вивчення їх специфічної активності та безпечності.

1.2. Доклінічне вивчення лікарських засобів передбачає здійснення хімічних, фізичних, біологічних, мікробіологічних, фармакологічних, токсикологічних та інших наукових досліджень з метою встановлення специфічної та загальної фармакологічної активності, а також нешкідливості для організму діючих речовин та готових лікарських препаратів.

1.3. Доклінічне вивчення є невід'ємною частиною процесу створення лікарського засобу. Встановлені за результатами доклінічного вивчення характеристики специфічної фармакологічної активності та нешкідливості під час застосування та щодо його можливих віддалених наслідків є принциповими факторами, які визначають можливість передачі лікарського засобу до промислового випуску та доцільність його медичного застосування.

Регламентуючі та контрольні функції щодо порядку організації та проведення, а також визначення необхідних обсягів доклінічного вивчення лікарських засобів виконує Фармакологічний комітет МОЗ України.

1.4. Доклінічне вивчення лікарських засобів проводиться спеціалізованими дослідними базами (установами, організаціями та підприємствами), перелік яких визначається на підставі сертифікації з урахуванням норм, що застосовуються в міжнародній практиці.

1.5. Сертифікацію баз доклінічного вивчення лікарських засобів та контроль за їх діяльністю з метою сприяння додержанню вимог до планування та проведення досліджень, порядку реєстрації одержаних результатів здійснює Фармакологічний комітет МОЗ України через Центр доклінічного вивчення лікарських засобів і відповідні експертні групи.

1.6. Контроль матеріалів (звіту) доклінічного вивчення лікарського засобу щодо додержання методичних вимог, необхідних обсягів та достовірності здійснюється спеціалізованими експертними комісіями Фармакологічного комітету МОЗ України. У випадках проведення доклінічного вивчення лікарських засобів на несертифікованих дослідних базах або за умови виконання доклінічних досліджень спеціалізованими установами інших країн, які не сертифіковані за стандартами GLP, одержані результати підлягають контролю з боку Центру доклінічного вивчення лікарських засобів Фармакологічного комітету МОЗ України щодо їх відповідності встановленим вимогам.

1.7. Доклінічне вивчення лікарських засобів може виконуватися на договірних засадах. Авторські, майнові й немайнові права, пов'язані з доклінічним вивченням лікарських засобів, регулюються відповідно до законодавства.

2.1. Порядок доклінічних досліджень визначається відповідно до рубрикації лікарських засобів у наступних групах:

2.2. Обсяг доклінічних досліджень, які необхідно провести для подання матеріалів до Фармакологічного комітету МОЗ України з метою подальшої експертизи, визначається згідно із зазначеними І-XVІ групами лікарських засобів і є однаковим для вітчизняних і зарубіжних лікарських засобів - дослідження проводяться за необхідністю).

2.2.1. Лікарські засоби з нових фармакологічних субстанцій:

Нешкідливість:

1. Гостра токсичність на 3-х видах тварин;

2. Підгостра токсичність;

3. Хронічна токсичність;

4. Місцевоподразнююча та/чи ульцерогенна дія;

5. Можлива кумулятивна дія;

6. Можливі алергенні властивості;

7. Токсична дія на імунну систему;

8. Тератогенність; ембріолетальність; фетотоксичність; гонадотоксичність;

9. Можливі мутагенні властивості;

10. Можлива канцерогенна дія;

11. Лікарська залежність: при необхідності; обов'язково - для

принципово нових лікарських засобів;

12. Лікування отруєнь при передозуванні в експерименті.

Фармакологічна активність:

1. Специфічна активність за кількома критеріями;

2. Загальна фармакологія.

Фармакокінетика

2.2.2. Відомі лікарські засоби з новим шляхом введення:

Нешкідливість:

1. Гостра токсичність на одному виді тварин;

2. Підгостра токсичність;

3. Місцевоподразнююча та/чи ульцерогенна дія.

Фармакологічна активність:

1. Специфічна активність за кількома критеріями.

Фармакокінетика

2.2.3. Відомі лікарські засоби з принципово новими підходами до дозування:

Нешкідливість:

1. Гостра токсичність на 3-х видах тварин;

2. Підгостра токсичність;

3. Хронічна токсичність;

4. Місцевоподразнююча та/чи ульцерогенна дія;

5. Можлива кумулятивна дія;

6. Можливі алергенні властивості;

7. Токсична дія на імунну систему;

8. Тератогенність; ембріолетальність; фетотоксичність; гонадотоксичність;

9. Можливі мутагенні властивості;

10. Лікарська залежність.

Фармакологічна активність:

1. Специфічна активність за кількома критеріями;

2. Загальна фармакологія.

Фармакокінетика:

1. Динаміка всмоктування та виведення;

2. Біодоступність.

2.2.4. Лікарські засоби зі зміненою технологією одержання відомих фармакологічних субстанцій без зміни типу та складу лікарської форми:

Нешкідливість:

1. Гостра токсичність на одному виді тварин при введенні препарату в лікарській формі;

2. Підгостра токсичність;

3. Місцевоподразнююча та/чи ульцерогенна дія;

4. Можливі алергенні властивості.

Фармакологічна активність:

1. Специфічна активність.

Фармакокінетика

2.2.5. Лікарські засоби на основі ресинтезованих фармакологічних субстанцій (за відомою технологією):

Нешкідливість:

1. Гостра токсичність на одному виді тварин при введенні препарату в лікарській формі в порівнянні з лікарською формою на основі оригінальної субстанції; 2. Підгостра токсичність; 3. Місцевоподразнююча та/чи ульцерогенна дія; 4. Можливі алергенні властивості.

Фармакологічна активність:

1. Специфічна активність.

Фармакокінетика

2.2.6. Лікарські засоби комбіновані, які вміщують дві та більше відомих фармакологічних субстанцій:

Нешкідливість:

1. Гостра токсичність на 3-х видах тварин;

2. Підгостра токсичність;

3. Хронічна токсичність;

4. Місцевоподразнююча та/чи ульцерогенна дія;

5. Можлива кумулятивна дія;

6. Можливі алергенні властивості;

7. Токсична дія на імунну систему;

8. Тератогенність; ембріолетальність; фетотоксичність; гонадотоксичність;

9. Можливі мутагенні властивості;

10. Лікарська залежність: при необхідності.

Фармакологічна активність:

1. Специфічна активність за кількома критеріями;

2. Загальна фармакологія.

Фармакокінетика:

1. Динаміка всмоктування та виведення;

2. Біодоступність.

2.2.7. Лікарські засоби комбіновані, які поряд з відомими вміщують нові фармакологічні речовини:

Нешкідливість:

1. Гостра токсичність на 3-х видах тварин;

2. Підгостра токсичність;

3. Хронічна токсичність;

4. Місцевоподразнююча та/чи ульцерогенна дія;

5. Можлива кумулятивна дія;

6. Можливі алергенні властивості;

7. Токсична дія на імунну систему;

8. Тератогенність; ембріолетальність; фетотоксичність; гонадотоксичність;

9. Можливі мутагенні властивості;

10. Можлива канцерогенна дія;

11. Лікарська залежність (при необхідності);

12. Лікування отруєнь при передозуванні в експерименті.

Фармакологічна активність:

1. Специфічна активність;

2. Загальна фармакологія.

2.2.8. Лікарські засоби зі зміною в складі допоміжних фармацевтичних речовин на основі відомих фармакологічних субстанцій у відомій лікарській формі:

Нешкідливість:

1. Гостра токсичність на одному виді тварин;

2. Підгостра токсичність;

3. Місцевоподразнююча та/чи ульцерогенна дія;

4. Можливі алергенні властивості.

Фармакологічна активність:

1. Специфічна активність за одним критерієм.

Фармакокінетика:

1. Динаміка всмоктування та виведення;

2. Біодоступність.

2.2.9. Лікарські засоби, рекомендовані за новими показаннями без зміни типу, складу лікарської форми та режиму вживання:

Нешкідливість:

Дослідження не проводяться.

Фармакологічна активність:

1. Специфічна активність за одним критерієм;

2. Специфічна активність за кількома критеріями.

Фармакокінетика

2.2.10. Лікарські засоби, зареєстровані в колишньому СРСР до 1.12.91 р., НТД (нормативно-технічна документація) на які розроблена в Україні:

До Фармакологічного комітету МОЗ України надаються матеріали, які були розглянуті у Фармакологічному комітеті СРСР. Додаткові клінічні дослідження не проводяться.

2.2.11. Лікарські засоби виготовлені за вітчизняною технологією з використанням імпортних фармакологічних субстанцій і (чи) імпортних фармацевтичних речовин, відповідні лікарські форми яких зареєстровані в Україні чи в колишньому СРСР:

Нешкідливість:

1. Гостра токсичність на одному виді тварин.

Фармакологічна активність:

1. Специфічна активність за одним критерієм.

Фармакокінетика

2.2.12. Лікарські засоби, які виготовлені за ліцензійною технологією з використанням фармакологічних і фармацевтичних субстанцій, лікарські форми яких відповідають зареєстрованим в Україні чи в колишньому СРСР:

Нешкідливість:

1. Гостра токсичність на одному виді тварин.

Фармакологічна активність:

1. Специфічна активність за одним критерієм.

Фармакокінетика.

2.2.13. Гомеопатичні лікарські засоби:

Нешкідливість:

1. Хронічна токсичність;

2. Можливі алергенні властивості.

Фармакологічна активність

Фармакокінетика

2.2.14. Лікарські засоби, виготовлені за новою технологією з використанням імпортної таблетмаси, грануляту, відповідні лікарські форми яких зареєстровані в Україні чи в колишньому СРСР:

Нешкідливість:

1. Гостра токсичність на одному виді тварин.

Фармакологічна активність:

1. Специфічна активність за одним критерієм.

2.2.15. Лікарські засоби, виготовлені за новою технологією з використанням імпортної фармакологічної субстанції і (чи) імпортних фармацевтичних речовин, відповідні лікарські форми яких зареєстровані в Україні чи в колишньому СРСР:

Нешкідливість:

1. Гостра токсичність на одному виді тварин.

Фармакологічна активність:

1. Специфічна активність за одним критерієм.

2.2.16. Лікарські засоби, виготовлені із "In bulk" (фасування готової лікарської форми), що зареєстровані у формі "In bulk":

Доклінічні дослідження не проводяться.

3. Вимоги до умов проведення окремих досліджень

3.1. Вимоги до доклінічного вивчення нешкідливості лікарського засобу:

3.1.1. Доклінічне вивчення нешкідливості лікарського засобу передбачає визначення наступних токсикологічних характеристик, які в цілому відповідають переліку параметрів експериментального токсикологічного дослідження лікарських засобів за міжнародною стандартною системою GLP.

1. Гостра токсичність.

2. Субхронічна (підгостра) токсичність.

3. Хронічна токсичність.

4. Кумулятивна дія функціонального чи хімічного характеру.

5. Алергізуючі властивості.

6. Ульцерогенна дія.

7. Подразнюючий вплив.

8. Гонадотоксичний ефект щодо репродуктивних функцій чоловічого та жіночого організмів.

9. Ембріолетальність, фето- та ембріотоксичність.

10. Тератогенний ефект.

11. Мутагенний вплив з можливою канцерогенною дією, що прогнозується.

12. Дослідження канцерогенних властивостей.

13. Негативний вплив на імунну систему (гуморальна та клітинна ланки), тобто імунотоксичність.

14. Лікарська залежність.

15. Побічні (токсичні) ефекти при застосуванні лікарського засобу відповідно до схем його введення та при передозуванні.

16. Розробка засобів та методів усунення та/чи запобігання побічним ефектам.

3.1.2. Доклінічне вивчення нешкідливості лікарського засобу включає експериментальне дослідження як його діючої речовини (субстанції або суми субстанцій, якщо до складу лікарського засобу входять декілька фізіологічно активних речовин), так і лікарської форми. За умови повного обсягу вивчення субстанції, згідно з наведеними токсикологічними характеристиками 1-16, дослідження лікарської форми може бути обмежене з врахуванням особливостей специфічної дії лікарського засобу, але при збереженні його введення.

3.1.3. Субстанція та лікарська форма досліджується в сертифікованих зразках, які відповідають НТД (ТФС).

Кількісні та якісні підходи до експериментального дослідження різних параметрів нешкідливості лікарських засобів визначаються науково-методичними документами Фармакологічного комітету МОЗ України.

3.1.4. Спрямованість експериментального дослідження нешкідливості за зазначеними характеристиками 1-16 повинна відповідати наступним принциповим вимогам.

Гостра токсичність.

- перелік видів експериментальних тварин необмежений;

- вибір тварин, з врахуванням можливостей дослідної бази, проводиться з переважною орієнтацією на лінійні види;

- визначення безпечності здійснюється на статевозрілих тваринах; молоді та старі тварини різного віку обов'язково використовуються для дослідження лікарських засобів для педіатрії та геріатрії відповідно;

- визначення параметрів гострої токсичності проводиться будь-яким загальноприйнятим у токсикології методом.

- час спостереження ефектів при вивченні гострої токсичності повинен бути в межах 14 діб;

- визначення параметрів гострої токсичності (ЛД50 - летальна доза 50 та інше) для різних видів тварин є передумовою для висновку про видову чутливість та для екстраполяції одержаних даних на людину;

- вивчення гострої токсичності включає опис максимального обсягу даних про поведінкові реакції тварин із визначенням специфічних для даного типу лікарського засобу;

- гостра інтоксикація повинна підтверджуватися даними патоморфологічних досліджень, перш за все, на рівні дії засобу в дозі ЛД50, а також з урахуванням відстрочених термінів загибелі.

Субхронічна (підгостра) та хронічна токсичність

Дослідження параметрів цих категорій токсичності виходить із тривалості можливого застосування лікарського засобу в клініці та з точки зору часу введення препарату тваринам відповідає таким термінам:

При вивченні субхронічної та хронічної токсичності повинні враховуватись такі вимоги:

- можливість неодноразового введення засобу за добу;

- можливість введення засобу з урахуванням його курсового застосування в клініці, тобто з перервою при його введенні тваринам протягом визначеного терміну;

- залученням до експерименту не менше 10 тварин з урахуванням можливої спонтанної їх загибелі під час довготривалого експерименту;

- необхідність реєстрації функцій життєво важливих органів та систем (ЦНС, серцево-судинної, дихальної, печінки, нирок та ін);

- обов'язкове дослідження складу периферичної крові;

- обов'язкове дослідження морфологічних характеристик внутрішніх органів, в тому числі - з урахуванням шляху введення лікарського засобу;

- необхідність дослідження ряду біохімічних систем.

Патоморфологічні дослідження є обов'язково необхідними для засобів, гостру токсичність яких неможливо визначити конкретними кількісними показниками ЛД50 (гомеопатичні засоби, реакційно індиферентні в біосередовищах препарати типу ентеросорбентів, харчові домішки, які застосовуються з терапевтичною метою та таке інше), а також при визначенні кумулятивної дії ліків.

Кумулятивна дія

Ці дослідження є обов'язковими для лікарських засобів, які належать до класу хімічних сполук, що спроможні кумулювати за хімічним (матеріальним) чи функціональним типом.

При вивченні кумулятивної дії повинні враховуватись такі вимоги:

- визначення кумулятивного ефекту одним із загальноприйнятих методів;

- врахування видової чутливості тварин.

Для засобів III та VI груп кумулятивна дія вивчається за необхідністю (підвищення або варіації доз - група III, взаємний вплив субстанцій - група VI).

Алергізуючі властивості

При вивченні алергізуючого ефекту необхідним є вивчення субстанції та лікарської форми, а також імперативне дослідження кожної допоміжної речовини, яка не дозволена до медичного застосування. Розвиток сенсибілізації визначають при різних шляхах аплікації речовин тваринам лінійних видів.

Ульцерогенна дія

Можливий виразковоутворюючий ефект встановлюється при вивченні хронічної токсичності на основі даних патоморфологічних досліджень шлунка та 12-палої кишки. Дослідження ульцерогенної дії засобів III та VI груп проводяться за необхідністю, яка може бути обумовлена тими ж факторами, що й необхідність виявлення кумулятивного ефекту (п.3).

Подразнюючий вплив (місцевоподразнююча дія)

Цей ефект є негативним для всіх лікарських засобів, крім тих випадків, коли він характеризує специфічну фармакодинамічну дію препарату. Місцевоподразнююча дія визначається на рівні тих органів і систем, які підлягають впливу лікарського засобу, в залежності від шляху його введення.

Дослідження місцевоподразнюючої дії засобів III та VI груп проводяться за необхідністю.

Гонадотоксичний ефект

Можливий гонадотоксичний ефект встановлюється при вивченні хронічної токсичності лікарського засобу на підставі даних патоморфологічного дослідження окремо чоловічих та жіночих репродуктивних органів.

Дослідження гонадотоксичного ефекту засобів III та VI груп проводяться за необхідністю.

Ембріолетальність, фето- та ембріотоксичність

Ці доклінічні дослідження визначають можливість застосування, абсолютні чи відносні протипоказання для призначення засобу для специфічного лікування вагітних жінок або терапії різних захворювань, що перебігають на фоні вагітності.

Визначають вплив лікарського засобу в різні терміни вагітності, післяпологові дослідження та спостереження за розвитком нащадків у першій генерації. Ефект засобів III та VI груп визначається за необхідністю.

Тератогенний ефект

Доклінічне вивчення ефекту обов'язкове для лікарських засобів:

- призначених для лікування хвороб, пов'язаних з вагітністю;

- оригінальних засобів:

- такі, що містять фармакологічні субстанції, до яких є насторога щодо їх впливу на ембріо- та фетогенез;

- таких, що містять фармакологічні субстанції, до яких є насторога щодо їх дії впливу на хромосомний апарат.

Лікарський засіб вважається тератогенним, якщо він впливає на розвиток всіх або більшості зачатків органів і викликає вироджуваність та загибель ембріонів в дозах, що не впливають на материнський організм.

Ефект засобів III та VI груп визначається за необхідністю.

Мутагенний вплив з можливою канцерогенною дією, що прогнозується

Допускається дослідження можливого мутагенного впливу тестовими методами (за впливом лікарського засобу на генні мутації, цитогенетичним аналізом та ін.). Мутагенна безпека засобу з великою ймовірністю свідчить про відсутність прогнозу канцерогенності. Цей висновок не може бути підтверджений тільки короткочасними тестами, але лікарський засіб, як правило, вважається не канцерогеном, якщо немає доказів протилежної дії.

Ефект засобів III та VI визначається за необхідністю.

Імунотоксичність

Доклінічне вивчення впливу на імунну систему є обов'язковим для всіх лікарських засобів і передбачає:

- характеристику впливу на стан неспецифічної резистентності організму;

- характеристику впливу на гуморальну ланку імунітету;

- дослідження впливу на клітинну ланку імунітету.

Канцерогенні властивості

Засоби груп I та VII підлягають обов'язковому вивченню щодо їх можливої канцерогенності. Виняток складають препарати, які застосовуються для лікування злоякісних пухлин у дорослих та для лікування захворювань, що становлять безпосередню загрозу для життя.

Висновок про відсутність канцерогенних властивостей може бути зроблений тільки на підставі довготривалих (хронічних) доклінічних досліджень.

Лікарська залежність

Вивчення лікарської залежності є обов'язковим для принципово нових лікарських засобів, а також для препаратів груп I, III, IV, VI, які переліком ВООЗ та України віднесено до наркотичних.

Побічні (токсичні) ефекти при передозуванні лікарського засобу

Дослідження не виключає помилкового чи свідомого застосування засобу в дозах, які можуть викликати небажані ефекти аж до гострого отруєння. В експерименті досліджують зміни специфічної дії лікарського засобу при його передозуванні та небажаний вплив на життєво важливі органи і системи.

3.2. Вимоги до доклінічного вивчення специфічної фармакологічної активності лікарського засобу:

3.2.1. Дослідження специфічної активності визначаються конкретною спрямованістю дії лікарського засобу. Результати вивчення повинні повно характеризувати специфічні прояви та переваги ефекту лікарського засобу, що вивчається, в порівнянні з відомим засобом (засобами) аналогічного типу дії, а також його раніше невідомі властивості, якщо досліджується зовсім оригінальний тип препарату.

3.2.2. Вимоги до обсягів дослідження специфічної активності, які необхідно провести для надання матеріалів до Фармакологічного комітету МОЗ України, визначаються відповідно до існуючої рубрикації лікарських засобів в групах I-ХVI.

3.2.3. Кількісні та якісні підходи до експериментального дослідження специфічної фармакологічної активності різних груп лікарських засобів визначаються науково-методичними документами Фармакологічного комітету МОЗ України щодо доклінічного вивчення препаратів конкретної специфічної дії.

3.2.4. Основні дослідження спрямовуються на визначення доз, які викликають специфічний терапевтичний ефект, за результатами введення лікарського засобу за обраною схемою тваринам з моделями захворювань, що відповідають характеру цього ефекту. Вид і кількість тварин в експериментальних групах вибираються згідно з методами дослідження лікарського засобу з орієнтацією на лінійні види тварин, в тому числі на ті, у яких можливо відтворити "чисту" модель патологічного процесу.

3.2.5. Якщо лікарський засіб пропонується для терапії захворювань, які не моделюються на експериментальних тваринах, чи захворювань з невизначеною етіологією характеристиками його специфічної дії є показники впливу на біохімічні, патоморфологічні, фізіологічні та інші ланки патогенезу, які є найбільш вираженими за клінічною формою хвороби.

3.2.6. При дослідженні специфічної дії лікарського засобу враховується її обумовленість такими факторами як стать, вік, циркадні ритми, потенційне виникнення синдромів скасування або після дії та інше.

3.2.7. Необхідним елементом доклінічного вивчення лікарського засобу є дослідження особливостей його вивільнення з лікарської форми, всмоктування, розподілу, метаболізму та екскреції з організму. Для характеристики параметрів фармакокінетики лікарського засобу можуть застосовуватися різні сучасні методи дослідження за вибором дослідника, відповідно до природи та особливостей препарату.

3.2.8. Самостійним розділом доклінічного вивчення є встановлення загальної фармакологічної активності лікарського засобу, яка характеризує супутній його специфічній дії вплив на інші органи та системи організму.