Про затвердження Порядку створення та постановки на виробництво лікарських засобів

У відповідності до ст.10 Закону України "Про лікарські засоби" та з метою визначення єдиних вимог щодо порядку робіт по створенню та постановці на виробництво лікарських засобів (медикаментів)

1. Затвердити Порядок створення та постановки на виробництво лікарських засобів, що додається.

2. Контроль за виконанням Порядку створення та постановки на виробництво лікарських засобів покласти на Управління забезпечення виробництва та вжити заходів щодо дотримання вимог вищевказаного документа підприємствами, які виробляють лікарські засоби. Керівникам підприємств, установ та організацій, незалежно від форм власності та підпорядкування, які створюють та виготовляють лікарські засоби (медикаменти), забезпечити виконання вищезгаданого Порядку створення та постановки на виробництво лікарських засобів.

3. Ліцензійній комісії Комітету при розгляді документів на право одержання ліцензії на виробництво лікарських засобів (медикаментів) керуватись даним Порядком.

4. Начальнику Управління забезпечення виробництва Дорочинському Є.О. забезпечити подання до Міністерства юстиції України цього наказу для його державної реєстрації в установленому порядку.

5. Наказ від 11.04.96 р. N 37 "Про введення в дію Тимчасового керівного нормативного документа України ТКДУ 64-001-96 "Порядок створення та постановки на виробництво лікарських засобів" скасувати.

6. Контроль за виконанням даного наказу залишаю за собою.

1.1. Нормативний документ визначає єдині вимоги щодо порядку робіт по створенню та постановці на виробництво лікарських засобів (медикаментів).

1.2. Порядок створення та постановки на виробництво лікарських засобів поширюється на підприємства, організації та установи, що здійснюють виробництво лікарського засобу (медикаменту) незалежно від форм власності та підпорядкування.

2.1. Лікарський засіб - речовина або суміш речовин природного, синтетичного чи біотехнологічного походження, які застосовуються для профілактики, діагностики та лікування захворювань людей або зміни стану і функцій організму.

2.2. Готовий лікарський засіб - дозований лікарський засіб у тому вигляді та стані, в якому його застосовують.

2.3. Новий лікарський засіб - лікарський засіб, створений вперше в світі.

2.4. Субстанція (діюча речовина) - біологічно активна речовина, яка має діагностичну чи лікувальну дію та використовується для виробництва готового лікарського засобу.

2.5. Допоміжна речовина - додаткова речовина, яка необхідна для виготовлення готових лікарських засобів.

2.6. Оригінальна технологія - не запозичена технологія, що підпадає під правовий захист.

2.7. Постановка на виробництво лікарського засобу (медикаменту) - послідовність заходів щодо створення нормативно-технічної документації, матеріально-технічної бази виробництва лікарського засобу та здійснення контролю за його виробництвом та якістю.

2.8. Виробництво лікарського засобу (медикаменту) - виготовлення його юридичними та фізичними особами (далі виробник), матеріально-технічна база яких дає змогу здійснювати виробництво лікарського засобу (медикаменту).

2.9. Крупноємна упаковка (In bulk) - готова до вживання лікарська форма у крупноємній упаковці. Для відпускання населенню і лікувальним установам підлягає попередній розфасовці у відповідності з вимогами нормативно-технічної документації (НТД).

2.10. Генерік-продукт - лікарський засіб, який вийшов з під патентного захисту;

2.11. Фармакопейна стаття (ФС або ТФС) - нормативно-технічний документ, який встановлює вимоги до лікарського засобу, його упаковки, умов і терміну зберігання та методів контролю якості.

2.12. Серія (партія) - кількість продукції однієї назви, виробленої в одному технологічному циклі або протягом визначеного часу в однакових умовах і представлених на контроль одночасно.

2.13. Вхідний контроль - контроль якості сировини та матеріалів, що надійшли на підприємство від постачальника для використання їх у виробництві.

2.14. Попередній контроль - контроль якості лікарських засобів, які виробляються серійно вперше або за зміненою технологією.

Виробництво готового лікарського засобу здійснюється при наявності спеціального дозволу (ліцензії), який видається Державним Комітетом з медичної та мікробіологічної промисловості України (Держкоммедбіопром) згідно з порядком, встановленим Кабінетом Міністрів України.

3.1. Порядок створення та постановки на виробництво готового лікарського засобу

3.1.1. Розробник надає виробнику матеріали, які обгрунтовують перспективу впровадження лікарського засобу (результати експериментального вивчення специфічної дії, при наявності - проектів НТД).

Виробник приймає рішення щодо доцільності створення та постановки на виробництво лікарського засобу під своєю торговою маркою.

Виробник розробляє чи коригує проекти НТД (ТФС на субстанцію та лікарську форму препарату, дослідно-промисловий регламент), здійснює вхідний контроль субстанцій, напівпродуктів, допоміжних речовин та матеріалів, що використовуються для виготовлення готового лікарського засобу.

Згідно з проектами НТД виробник виготовляє та контролює дослідні партії лікарського засобу, надає їх для експериментальних та клінічних досліджень на сертифіковані бази Фармакологічного комітету МОЗ України.

Дослідження проводяться на договірній основі між виробником та зазначеними базами згідно з чинним законодавством.

В разі проведення доклінічних досліджень в установах, які не сертифіковані Фармакологічним комітетом МОЗ України, надані матеріали проходять експертизу в центрі доклінічних досліджень Фармакологічного комітету МОЗ України;

- вхідний контроль субстанцій, допоміжних речовин тощо, які використовуються для виготовлення готового лікарського засобу, здійснює виробник та фармацевтична хіміко-аналітична лабораторія, акредитована Держкоммедбіопромом (надалі - Лабораторія).

3.1.2. Після одержання матеріалів експериментальних досліджень виробник надає:

- до Фармакологічного комітету МОЗ України:

- лист-заяву,

- копію ліцензії на виробництво фармацевтичної продукції (медикаментів),

- звіт про доклінічне дослідження лікарського засобу згідно з "Порядком видачі дозволу на використання і впровадження у виробництво лікарських засобів", зареєстрованим МЮ України від 02.10.95 р. N 348/884;

- проекти ТФС на субстанцію та лікарську форму з пояснювальною запискою чи методики аналізу лікарського засобу,

- дослідні зразки лікарського засобу у кількості, необхідній для проведення трьох повних аналізів, а також (при необхідності) стандартні зразки,

- сертифікат якості лікарського засобу чи аналітичний паспорт за всіма показниками якості згідно з вимогами до проекту ТФС на лікарський засіб чи методик аналізу,

- проект інструкції по клінічному вивченню та проект програми клінічного випробування,

- довідку про наявність дослідно-промислового, пускового або промислового регламенту за підписом виробника.

- до Фармакопейного комітету Держкоммедбіопрому:

- лист-заяву,

- проекти ТФС на субстанцію та лікарську форму з пояснювальною запискою чи методики аналізу з обгрунтуванням методів контролю якості, таблицями з результатами аналізів щодо терміну придатності,

- дослідні зразки лікарського засобу у кількості, необхідній для проведення трьох повних аналізів, а також (при необхідності) стандартні зразки,

- сертифікат якості лікарського засобу чи аналітичний паспорт за всіма показниками якості згідно з вимогами до проекту ТФС на лікарський засіб чи методик аналізу,

- копію титульного листа дослідно-промислового, пускового або промислового регламенту, оформленого згідно з установленим порядком.

3.1.3. За затвердженим дослідно-промисловим, пусковим або промисловим регламентом виробник виготовляє та випробує дослідні партії лікарського засобу (не менш ніж 5-ти серій) з метою перевірки її якості, розробленої технології, обгрунтування показників та норм, які вводяться в проект ТФС і одержання дозволу на організацію її промислового виробництва.

Для визначення результатів випробувань призначається комісія, склад якої затверджується наказом керівника підприємства.

Результати випробувань попередніх іспитів (перевірок) дослідних зразків (партій) оформлюються протоколом, який підписує комісія і затверджує керівник підприємства-виробника (форма протоколу згідно з додатком N 1).

Копію затвердженого протоколу виробник направляє до Фармакологічного та Фармакопейного комітетів Держкоммедбіопрому.

3.1.4. Фармакологічний комітет МОЗ України проводить експертизу наданих матеріалів та дозволяє клинічні випробування згідно з існуючими вимогами на клінічних базах Фармакологічного комітету.

На підставі результатів випробування лікарського засобу Фармакологічний комітет рекомендує препарат до медичного застосування і направляє повідомлення до Фармакопейного комітету Держкоммедбіопрому.

3.1.5. Фармакопейний комітет затверджує ТФС чи методи аналізу та дає повідомлення до Фармакологічного комітету і Держінспекції з контролю якості лікарських засобів.

3.1.6. При позитивних результатах Бюро реєстрації лікарських засобів МОЗ України приймає рішення щодо реєстрації лікарського засобу. Підприємство - виробник лікарського засобу отримує комплект документації:

наказ МОЗ України "Про дозвіл до медичного застосування лікарського засобу";

ФС, ТФС чи методи аналізу, затверджені Фармакопейним комітетом Держкоммедбіопрому;

реєстраційне посвідчення на лікарський засіб;

інструкцію щодо застосування лікарського засобу, затверджену МОЗ України.

Копія повідомлення направляється до Держкоммедбіопрому.

3.1.7. За затвердженою НТД виробник виготовляє 5 промислових серій лікарського засобу, які направляються на попередній державний контроль до Лабораторії.

На попередній державний контроль відправляються:

супровідний лист;

зразки п'яти серій лікарського засобу у потрібній кількості;

зразки субстанцій у потрібній кількості;

акт відбору середньої проби;

аналітичний паспорт (протокол аналізу) за всіма показниками якості згідно з аналітичною документацією (ТФС, ФС та ін.).

У супровідному листі зазначається:

вид контролю;

серія субстанції, з якої виготовлено лікарський засіб;

відомості про вхідний контроль;

аналітична документація, згідно з якою перевіряється лікарський засіб;

реєстраційний номер пускового або промислового регламенту, дата його затвердження керівником підприємства, установи, організації та погодження з Технологічною комісією Держкоммедбіопрому і організацією - розробником технології.

3.1.8. За результатами проведених випробувань Лабораторія видає висновок про відповідність якості лікарського засобу вимогам аналітичної документації і надсилає висновок виробнику і копію висновку Держкоммедбіопрому.

3.1.9. Дозвіл на промисловий випуск лікарського засобу надає Держкоммедбіопром після представлення виробником таких документів:

затвердженої ТФС (ФС) на субстанцію та лікарську форму чи затверджених методик аналізу (копії);

інструкції щодо медичного застосування (копія оригіналу);

титульного аркуша пускового або промислового регламентів, узгоджених організацією - розробником технології, Технологічною комісією Держкоммедбіопрому та затверджених керівником підприємства, установи, організації (копії);

ліцензії на право виробництва лікарського засобу (копії).

3.1.10. Після одержання дозволу на промисловий випуск виробник складає акт про впровадження у серійне виробництво лікарського засобу (форма акта згідно з додатком N 2).

Копія затвердженого керівником підприємства акта направляється до Держкоммедбіопрому.

3.1.11. У разі виготовлення дослідних зразків лікарських засобів не в промислових умовах препарат перед проведенням доклінічних досліджень проходить процедуру контролю якості за проектом ТФС чи методик аналізу у відділі Фармакологічного комітету МОЗ України.

При позитивних результатах контролю якості, клінічних досліджень, наявності затвердженої інструкції по клінічному застосуванню Фармакологічний комітет МОЗ України рекомендує препарат для подальшого впровадження і повідомляє про це Фармакопейний комітет Держкоммедбіопрому, Держкоммедбіопром та Держінспекцію з контролю якості лікарських засобів МОЗ України про можливість постановки препарату на виробництво.

3.1.12. Після визначення виробника останній розробляє чи коригує НТД, виробляє дослідно-промислові партії препарату, які надаються до обмежених доклінічних досліджень (гостра токсичність на одному виді тварин, специфічна активність по 1-2 тестах) та клінічних досліджень у порівнянні з дослідним зразком.

При позитивних результатах клінічних випробувань, наявності затвердженої Фармакопейним комітетом Держкоммедбіопрому НТД (ТФС чи методик аналізу) Фармакологічний комітет МОЗ України рекомендує лікарський засіб до медичного застосування та направляє повідомлення до Фармакопейного комітету Держкоммедбіопрому, Держкоммедбіопрому і Держінспекції з контролю якості лікарських засобів МОЗ України.

Далі виробник діє у відповідності з п.п.3.1.7-3.1.10 цього Порядку.

3.2. Порядок створення та постановки на виробництво лікарських засобів, що вивчаються за скороченими програмами і реєструються тимчасово

Тимчасово можуть бути зареєстровані лікарські засоби:

- із зміненою технологією одержання відомих фармакологічних субстанцій без зміни типу та складу лікарської форми;

- на основі ресинтезованих фармакологічних субстанцій за відомою технологією;

- із зміною в складі допоміжних фармацевтичних речовин;

- зареєстровані в колишньому СРСР до 1.12.1991 р., НТД на які розроблена в Україні;

- виготовлені за вітчизняною, новою або ліцензійною технологіями з використанням імпортних фармакологічних субстанцій і (чи) фармацевтичних речовин, відповідні лікарські форми, зареєстровані в Україні чи в колишньому СРСР;

- виготовлені із зареєстрованої в Україні форми крупноємної упаковки (in bulk).

3.2.1. При закупівлі імпортної субстанції або напівпродукту виробник повинен одержати від фірми-виробника сертифікат якості субстанції або напівпродукта, нормативно-аналітичну документацію (ТФС, ФС чи методик аналізу), скорочений зміст технології одержання.

3.2.2. Закуплена імпортна субстанція або напівпродукт підлягає контролю виробником та Лабораторією, відповідно до вимог аналітично-нормативної документації, чинної в Україні.

3.2.3. Для одержання дозволу на тимчасову реєстрацію лікарського засобу з метою його виробництва, реалізації та медичного застосування на території України виробник повинен:

- розробити або закупити і затвердити ТФС (ФС) на лікарський засіб згідно з показниками нормативно-аналітичної документації виробника субстанції та згідно з встановленим порядком,

- розробити пусковий регламент (або Відомість змін до діючого промислового регламенту на аналогічну продукцію) згідно з встановленим порядком погодити з Головною організацією по стандартизації Держкоммедбіопрому та затвердити керівником підприємства-виробника;

- виготовити зразки препарату у лікарській формі;

- провести експериментальні дослідження в обсязі, визначеному МОЗ України ("Порядок видачі дозволу на використання і впровадження у виробництво лікарських засобів", зареєстрованого МЮ України від 02.10.95 р. N 348/884);

- розробити проект інструкції по медичному застосуванню чи клінічному вивченню лікарського засобу (по необхідності).

3.2.4. Для тимчасової реєстрації лікарського засобу виробник направляє одночасно до Фармакологічного та Фармакопейного комітетів Держкоммедбіопрому такі матеріали:

до Фармакологічного комітету МОЗ України:

- лист-клопотання;

- копію ліцензії на виробництво лікарського засобу;

- звіт про доклінічне дослідження лікарського засобу у відповідності з вимогами МОЗ України ("Порядок видачі дозволу на використання та впровадження у виробництво лікарських засобів", зареєстрованого МЮ України від 02.10.95 р. N 348/884);

- проект ТФС (ФС) або зміни до ТФС (ФС) з пояснювальною запискою або методики аналізу;

- 3 зразки лікарського засобу у відповідній упаковці;

- сертифікат якості (аналітичний паспорт) за всіма показниками якості згідно з вимогами проекту ТФС (ФС) на лікарський засіб чи методик аналізу;

- проект інструкції по медичному застосуванню;

- довідку про наявність проекту пускового регламенту або Відомості змін до діючого промислового регламенту на аналогічну продукцію за підписом керівника підприємства;

до Фармакопейного комітету Держкоммедбіопрому:

- лист-клопотання;

- проект ТФС (ФС) або зміни до ТФС (ФС) чи методів аналізу з пояснювальною запискою, в якій обгрунтовані методи контролю якості та приведені таблиці з результатами аналізу щодо терміну придатності;

- нормативно-аналітичну документацію на субстанції або напівпродукти (при необхідності), що входять до складу лікарського засобу;

- проект інструкції по медичному застосуванню;

- зразки лікарського засобу у кількості, необхідній для проведення трьох повних аналізів у відповідності з нормативно-технічною документацією, а також (при необхідності) стандартні зразки;

- сертифікат якості лікарського засобу (аналітичний паспорт) за всіма показниками якості згідно з вимогами проекту ТФС (ФС) на лікарський засіб;

- копію титульного листа пускового регламенту або копію Відомості змін до діючого промислового регламенту на аналогічну продукцію за підписом керівника підприємства, узгодженого у встановленому порядку.

3.2.5. Фармакопейний комітет Держкоммедбіопрому після проведення експертизи матеріалів направляє затверджену ТФС (ФС) чи методи аналізу на лікарський засіб, терміном не більш ніж на 2 роки, до Фармакологічного комітету МОЗ України, виробнику, Держкоммедбіопрому, Держінспекції з контролю якості лікарських засобів МОЗ України.

Додатково до Фармакологічного комітету МОЗ України та виробнику надсилає витяг з протоколу засідання Бюро Президії Фармакопейного комітету Держкоммедбіопрому, в якому вказані характер та об'єм досліджень, які необхідно провести виробнику для постійної реєстрації лікарського засобу.

3.2.6. Термін проведення експертизи наданих виробником матеріалів Фармакологічним та Фармакопейним комітетами Держкоммедбіопрому не повинен перебільшувати 2 місяці.

3.2.7. Після проведення експертизи матеріалів, поданих згідно з п.3.2.4 цього Порядку, контролю якості зразків лікарського засобу та надходження з Фармакопейного комітету Держкоммедбіопрому потрібної затвердженої АНД Фармакологічний комітет МОЗ України рекомендує реєстрацію лікарського засобу строком на 1 рік і Бюро реєстрації лікарських засобів МОЗ України приймає рішення про реєстрацію лікарського засобу на 1 рік, видає виробнику наказ "Про медичне застосування лікарського засобу", реєстраційне посвідчення на лікарський засіб та присвоює йому реєстраційний номер.

Одночасно проводяться обмежені клінічні дослідження лікарського засобу.

3.2.8. За затвердженою документацією виробник виготовляє підряд 5 серій лікарського засобу й направляє їх на державний контроль до Лабораторії. Далі виробник діє згідно з пп.3.1.6 - 3.1.10 цього Порядку.

3.2.9. У випадку обмеженої реалізації лікарського засобу або інших причин, що не дозволяють виготовити 5 серій препарату протягом одного року, але не більш ніж двох років, дозволяється реалізація лікарського засобу посерійно при умові контролю кожної серії Держінспекцією з контролю якості лікарських засобів МОЗ України.

3.2.10. По результатах аналізу контролю кожної серії Держінспекція видає висновок про відповідність лікарського засобу вимогам аналітичної документації, яка надається Фармакологічному комітету МОЗ України та виробнику цього лікарського засобу.

Копія висновка надсилається Держкоммедбіопрому.

3.2.11. Дозвіл на промисловий випуск лікарського засобу здійснює Держкоммедбіопром при представленні виробником таких документів:

- затвердженої ТФС (ФС) чи методів аналізу на лікарську форму (копія);

- сертифікат якості субстанції фірми-виробника (копія);

- інструкції по медичному застосуванню (копія оригіналу);

- тимчасового реєстраційного посвідчення (копія);

- довідки про наявність дослідно-промислового, пускового, промислового регламенту або Відомості змін до діючого промислового регламенту узгодженого Головною (базовою) організацією по стандартизації і метрології Держкоммедбіопрому та затвердженого керівником підприємства;

- ліцензії на право виробництва лікарського засобу (копія).

3.2.12. На підставі позитивних результатів клінічних досліджень лікарського засобу, затвердженої ТФС (ФС), інструкції по медичному застосуванню та результатів висновків Держінспекції лікарських засобів МОЗ України щодо якості 5 серій препарату, Фармакологічний комітет МОЗ України реєструє лікарський засіб на 5 років і вносить його до Державного реєстру лікарських засобів України.

3.2.13. У випадку одержання негативних результатів з контролю якості однієї з направлених виробником серій лікарського засобу Держінспекція надсилає повідомлення до Фармакологічного та Фармакопейного комітетів Держкоммедбіопрому , а виробник починає наробляти 5 серій підряд, починаючи відрахунок з серії, що відповідає вимогам аналітичної документації.

Копія повідомлення надсилається до Держкоммедбіопрому.

3.2.14. Виготовлення препаратів із форми крупноємної упаковки (in bulk) - фасування таблеток, капсул, мазей, неін'єкційних розчинів та ін. виробник зможе здійснювати при умові реєстрації (тимчасової чи постійної) готової лікарської форми, що постачає крупноємну упаковку (in bulk), а також реєстрації самої форми крупноємної упаковки (in bulk) в установленому порядку.

3.2.14.1. Виробник направляє до Фармакологічного комітету МОЗ України:

- заяву про реєстрацію лікарського засобу, виготовленого з форми крупноємної упаковки (in bulk);

- реєстраційне посвідчення (копію) препарату у формі крупноємної упаковки (in bulk) в Україні;

- сертифікат якості препарату у формі крупноємної упаковки (in bulk), наданий фірмою-виробником;

- інструкцію щодо медичного застосування в країні-виробнику крупноємної упаковки (in bulk);

- методи аналізу препарату, надані фірмою-виробником крупноємної упаковки (in bulk);

- сертифікат якості лікарського засобу, виготовленого із форми крупноємної упаковки (in bulk) (аналітичний паспорт), виданий виробником препарату в Україні;

- копію ліцензії на право виробництва медикаментів;

- три зразки препарату у відповідній упаковці, можлива упаковка країни-виробника крупноємної упаковки (in bulk) із зазначенням виробника в Україні.

До Фармакопейного комітету Держкоммедбіопрому та Лабораторії надається виробником інформація про методи аналізу препарату.

Після проведення експертизи Фармакопейний комітет направляє затверджені АНД у Бюро реєстрації лікарських засобів МОЗ України, де приймається рішення про реєстрацію лікарського засобу та видається заявнику реєстраційне посвідчення на лікарський засіб і затверджена інструкція щодо медичного застосування.

Термін проведення експертизи поданих матеріалів - 2 місяці.

Дозвіл на розфасування препарату у формі крупноємної упаковки (in bulk) надає Держкоммедбіопром при наявності тимчасового реєстраційного посвідчення, ліцензії на право виробництва медикаментів, затвердженої АНД та титульного аркуша пускового або промислового регламенту чи Відомості змін до промислового регламенту (копії).

Протягом дії тимчасової реєстрації (1 рік):

Фармакологічний комітет МОЗ України затверджує інструкцію щодо медичного застосування лікарського засобу;

Лабораторія аналізує лікарський засіб у відповідності із затвердженими АНД.

Постійна реєстрація та промисловий випуск лікарських засобів у формі крупноємної упаковки (in bulk) проводяться в установленому порядку.

4.1. Субстанції діляться на:

- нові (оригінальні),

- відтворені (ресинтезовані) як аналоги існуючих субстанцій. Субстанції одержуються методами синтезу:

- хімічного,

- біотехнологічного,

- імунобіологічного,

- методами виділення з тваринної, рослинної та іншої природної сировини.

4.2. На промисловий випуск субстанції в Україні, використання її у виробництві лікарського засобу, реалізацію в Україні та за кордоном має право тільки субстанція, що пройшла реєстрацію та внесена в Державний реєстр лікарських засобів.

4.3. Виробник розробляє проекти НТД (ТФС та пусковий або промисловий регламент на субстанцію), здійснює вхідний контроль сировини та матеріалів, що використовуються для виготовлення субстанції.

Згідно з проектами НТД виробник виготовляє та контролює дослідні партії субстанції, надає їх для експериментальних досліджень в організацію, яка має на це дозвіл.

Дослідження проводяться на договірній основі між виробником та організацією, яка проводить дослідження.

Звіт про експериментальні дослідження включає в себе такі дані з токсикології та фармакології (нові субстанції):

Токсикологія:

- гостра токсичність на 3-х видах тварин,

- підгостра токсичність,

- хронічна токсичність,

- місцева подразнююча чи ульцирогення дія,

- кумулятивна дія,

- експериментальне лікування отруєнь при передозуванні,

- алергенність,

- імунотоксичність,

- тератогенність,

- гонадотоксичність,

- мутагенність,

- лікарська залежність,

- канцерогенність.

Фармакологія:

- специфічна активність за кількома критеріями,

- загальнофармакологічна характеристика.

Фармакокінетика

- в експерименті.

4.4. Реєстрація субстанції проводиться у відповідності з Вимогами щодо застосування наказу МОЗ України від 18.08.1995 р. N 152 "Про затвердження порядку видачі дозволу на використання і впровадження у виробництво лікарських засобів", зареєсторованого МЮ України від 02.10.95 р. N 348/884, при реєстрації субстанцій, виготовлених в Україні.

4.4.1. Для реєстрації нових (оргигінальних) субстанцій виробник надає до Фармакологічного комітету МОЗ України:

- клопотання про реєстрацію субстанції за підписом керівника підприємства-виробника,

- проект ТФС на субстанцію з пояснювальною запискою та таблицями по зберіганню протягом зазначеного у ТФС терміну придатності чи методів аналізу,

- перелік та характеристики сировини та розчинників, що застосовуються при виготовленні субстанції,

- сертифікат якості субстанції, виданий підприємством-виробником,

- копію ліцензії на право виробництва медикаментів,

- звіт про експериментальні дослідження субстанції.

4.4.2. За затвердженим дослідно-промисловим, пусковим або промисловим регламентом виробник виготовляє та випробує дослідні партії лікарського засобу (субстанції) не менш як 5-ти партій з метою перевірки її якості, розробленої технології, обгрунтування показників та норм, які вводяться в проект ТФС і одержання дозволу на організацію її промислового виробництва.

Результати іспитів оформляються протоколом, який підписує комісія і затверджує керівник підприємства-виробника (Форма протоколу згідно з додатком N 1).

Копію затвердженого протоколу виробник направляє до Фармакологічного та Фармакопейного комітетів МОЗ України.

4.4.3. При позитивному рішенні про реєстрацію Фармакологічний комітет МОЗ України направляє до Фармакопейного комітету МОЗ України (розгляд НТД) повідомлення про це, а виробник додатково надає йому необхідні матеріали.

Для затвердження ТФС на нову (орігинальну) субстанцію до Фармакопейого комітету МОЗ України подаються:

- проект ТФС на субстанцію з пояснювальною запискою та таблицями по зберіганню протягом зазначеного у ТФС терміну придатності чи методи аналізу,

- перелік та характеристика сировини та розчинників, що застосовуються при виготовленні субстанції,

- схема виробництва субстанції згідно з пусковим регламентом,

- витяг з протоколу засідання Фармакологічного комітету МОЗ України про рекомендацію до реєстрації,

- зразки субстанції 2-х серій в кількості, достатній для проведення трьох повних аналізів.

4.4.4. При одержанні позитивних висновків Фармакопейний комітет Держкоммедбіопрому та Фармакологічний комітет МОЗ України рекомендують до реєстрації субстанції і направляють матеріали до Бюро реєстрації лікарських засобів МОЗ України.

4.4.5. Постановка на виробництво субстанцій здійснюється згідно з п.4 цього Порядку.

4.4.6. Для реєстрації вітчизняних субстанцій, відтворених як аналоги існуючих, до Фармакологічного комітету МОЗ України надаються матеріали згідно з п.4.4.1 цього Порядку, а також звіт про експериментальні дослідження субстанції.

Звіт про експериментальні дослідження субстанції включає в себе такі дані з токсикології та фармакології.

Токсикологія:

- гостра токсичність на одному виді тварин.

Фармакологія:

- специфічна активність за 1-2 основними критеріями.

Дані про результати вивчення токсичності та специфічної дії можна замінити дослідженнями біоеквівалентності.

Подальший розгляд матеріалів згідно з п.п.4.4.4 та 4.4.6 цього Порядку.

4.5. При позитивних результатах Бюро реєстрації лікарських засобів МОЗ України приймає рішення про реєстрацію субстанції, вносить субстанцію у відповідний розділ ("Субстанції") Державного реєстру (лікарського засобу) комплект такої документації:

затверджену фармакопейну статтю або тимчасову фармакопейну статтю;

реєстраційне посвідчення на субстанцію.

Копія повідомлення надсилається Держкоммедбіопрому.

Реєстрація субстанцій здійснюється на 5 років, після чого вони підлягають перереєстрації.

4.6. Постановка на виробництво субстанції в Україні здійснюється при наявності:

- спеціального дозволу (ліцензії), який видається Держкоммедбіопромом,

- реєстраційного посвідчення,

- нормативної документації:

а) аналітичної (ТФС, ФС, ДФ та медодів аналізу). Порядок розробки, узгодження та затвердження згідно з ГСТ 42У-1-92 і ГСТУ 42-3-93 "Лікарські засоби. Порядок встановлення терміну придатності";

б) технологічної (дослідно-промислового, пускового або промислового регламенту). Порядок розробки, узгодження та затвердження згідно з ГСТ 42У-2-92 "Продукція медичної та мікробіологічної промисловості. Технологічні регламенти виробництва. Зміст, порядок розробки, узгодження і затвердження") - для підприємств незалежно від форм власності.

Підприємства інших міністерств та відомств, що виробляють субстанції для виготовлення лікарських засобів, повинні розробляти та подавати на узгодження до Технологічної комісії Держкоммедбіопрому технологічний регламент на кінцеву стадію одержання субстанції (очищення, фасування, пакування тощо) відповідно до вимог норм, правил і НТД, чинних у галузі, разом із затвердженою і узгодженою Технологічною комісією Держкоммедбіопрому нормативною документацією на напівпродукт, що є вихідною сировиною для одержання субстанції (стандарт підприємства), та технологічний регламент синтезу, розроблений згідно з вимогами, чинними у відповідних галузях (хімічна промисловість та ін.), й керівними нормативними документами.

При удосконаленні технології виробництва субстанції (в тому числі при кінцевій стадії одержання субстанції для підприємств інших міністерств та відомств) виробник розробляє, узгоджує та затверждує Відомість змін згідно з вимогами ГСТ 42У2-92, а в разі удосконалення технології синтезу субстанції - згідно з вимогами ГСТ42У-2-92 та діючими у відповідних галузях керівними нормативними документами.

4.7. За затвердженою нормативною документацією підприємства, організації та установи виробляють 5 промислових серій (партій) субстанцій, які направляються на попередній Державний контроль у Лабораторію разом із:

супровідним листом;

зразками субстанцій;

актом відбору середньої проби;

сертифікатом якості субстанції (протоколом аналізу) за всіма показниками якості, згідно із затвердженою у встановленому порядку аналітичною документацією (ТФС, ФС).

У супровідному листі зазначається:

вид контролю;

аналітична документація, згідно з якою перевіряється препарат;

реєстраційний номер пускового або промислового регламенту, дати його затвердження керівником підприємства та узгодження з Технологічною комісією Держкоммедбіопрому.

4.8. За результатами проведених випробувань Лабораторія видає висновок про відповідність якості субстанції вимогам діючої аналітичної документації та надсилає висновок виробнику цієї субстанції і копію Держкоммедбіопрому.

4.9. Дозвіл на промисловий випуск субстанції здійснює Держкоммедбіопром після подання виробником таких документів:

затвердженої ТФС (ФС) на субстанцію (копія);

реєстраційного посвідчення (копія);

копії титульного аркуша пускового або промислового регламентів, узгоджених із Технологічною комісією Держкоммедбіопрому та затверджених керівником підприємства.

4.10. Після одержання висновку виробник складає акт про впровадження у серійне виробництво субстанції (форма акта згідно з додатком N 2).

Копія затвердженого керівником підприємства акта направляється до Держкоммедбіопрому.

4.11. Інспекційний контроль в процесі виробництва лікарських засобів та контроль за їх якістю на підприємствах, організаціях та установах незалежно від форм власності та підпорядкування здійснює Держкоммедбіопром.