Про затвердження Інструкції про проведення клінічних випробувань лікарських засобів та експертизи матеріалів клінічних випробувань та Типового положення про комісію з питань етики

Відповідно до статей 7, 8 Закону України "Про лікарські засоби", а також з метою досягнення гармонізації з міжнародними правилами проведення клінічних випробувань лікарських засобів

1. Затвердити:

1.1. Інструкцію про проведення клінічних випробувань лікарських засобів та експертизи матеріалів клінічних випробувань (додається).

1.2. Типове положення про комісію з питань етики (додається).

2. Міністерству охорони здоров'я України забезпечити подання цього наказу на державну реєстрацію до Міністерства юстиції України.

3. Визначити таким, що втратив чинність, Порядок проведення експертизи матеріалів клінічних випробувань лікарських засобів, затверджений наказом МОЗ України від 16.08.96 N 259 (державний реєстр N 639/1668 від 31.10.96).

4. Контроль за виконанням цього наказу покласти на заступника Міністра охорони здоров'я України Коротка О.Ш.

1.1. Інструкція про проведення клінічних випробувань лікарських засобів та експертизи матеріалів клінічних випробувань (далі - Інструкція) розроблена відповідно до статей 7 та 8 Закону України "Про лікарські засоби" та з урахуванням норм, що застосовуються у міжнародній практиці, - правил ICH GCP, Гельсінської декларації (1964) та директив Ради Європейського Економічного Співтовариства з питань клінічних випробувань.

1.2. Інструкція ставить основні вимоги до проведення клінічних випробувань лікарського засобу, які можуть проводитись на пацієнтах (добровольцях) за повною (I-IV фази) або скороченою (дослідження біодоступності/біоеквівалентності) програмою, а також багатоцентрових клінічних випробувань.

1.3. Інструкція поширюється на всі види клінічних випробувань лікарських засобів.

1.4. Проведення експертизи матеріалів клінічних випробувань лікарських засобів покладено на Державний фармакологічний центр МОЗ України (далі - Центр).

2.1. Клінічне випробування лікарського засобу - установлення або підтвердження ефективності та безпеки лікарського засобу на пацієнтах (добровольцях), яке проводиться у лікувально-профілактичних закладах, уповноважених на це МОЗ України, за поданням Центру.

2.1.1. I фаза клінічних випробувань - випробування, яке проводиться з метою попередньої оцінки безпеки досліджуваного лікарського засобу, а також визначення попередньої схеми дозування шляхом дослідження фармакокінетики та фармакодинаміки на пацієнтах (добровольцях).

2.1.2. II фаза клінічних випробувань - випробування лікарського засобу з метою встановлення терапевтичної ефективності та короткочасної безпечності у досліджуваних відповідного профілю, вивчення фармакокінетики, а також визначення оптимальних терапевтичних доз, режиму введення, залежності ефекту від дози.

2.1.3. III фаза клінічних випробувань - випробування лікарського засобу з метою підтвердження терапевтичної ефективності, безпечності та встановлення віддалених ефектів, включаючи побічні реакції.

2.1.4. IV фаза клінічних випробувань - випробування лікарського засобу, яке здійснюється після реєстрації лікарського засобу та надходження його на ринок, з метою визначення терапевтичної значимості лікарського засобу, стратегії його подальшого використання, а також для отримання додаткової інформації про спектр та частоту побічних реакцій та взаємодії лікарського засобу з іншими лікарськими засобами.

2.1.5. Клінічні випробування за скороченою програмою - випробування, мета яких - здійснення порівняльної оцінки ефективності та безпечності двох лікарських засобів за однакових умов після використання в однакових молярних дозах на обмеженій кількості пацієнтів (добровольців).

2.1.6. Багатоцентрове клінічне випробування - випробування лікарського засобу, що здійснюються більш як в одному лікувально-профілактичному закладі (більше одного дослідника) відповідно до єдиного протоколу.

2.2. Досліджуваний - пацієнт (доброволець), який бере участь у клінічному випробуванні лікарського засобу.

2.3. Досліджуваний лікарський засіб - готовий лікарський засіб або плацебо, що вивчаються або використовуються для контролю під час клінічних випробувань.

2.4. Дослідник - фахівець, який безпосередньо проводить клінічне випробування лікарського засобу в лікувально-профілактичному закладі та ознайомлений чи пройшов підготовку з питань проведення клінічних випробувань.

2.5. Керівник клінічного випробування - дослідник, який відповідає за проведення клінічного випробування та координує діяльність усіх дослідників.

2.6. Замовник клінічних випробувань (спонсор) - юридична або фізична особа, яка є ініціатором початку клінічного випробування лікарського засобу і відповідає за його організацію, контроль та/або фінансування.

2.7. Лікувально-профілактичний заклад для проведення клінічного випробування лікарського засобу (далі - клінічна база) - лікувально-профілактичний заклад, визначений МОЗ України за поданням Центру як такий, що може проводити клінічні випробування лікарського засобу.

2.8. Комісія з питань етики - комісія, яка здійснює оцінку етичних та морально-правових аспектів програми (протоколу) клінічного випробування і діє згідно з вимогами належної клінічної практики, встановленими Міжнародною конференцією з гармонізації технічних вимог до реєстрації лікарських засобів у країнах Європейського Економічного Співтовариства (ICH GCP), та Гельсінської декларації Всесвітньої асоціації лікарів із змінами та доповненнями.

2.9. Перевірка проведення клінічного випробування лікарського засобу (далі - інспекція) Центром - процедура офіційної перевірки Центром матеріальної бази (приміщень, устаткування та обладнання), документів, що разом або окремо дають змогу оцінити якість проведення клінічного випробування та отриманих даних.

2.10. Інформована згода - процедура одержання дослідником письмової згоди досліджуваного (його законного представника) на участь у клінічному випробуванні (підписується і датується після ознайомлення досліджуваного з усіма особливостями випробування, що можуть вплинути на його рішення).

2.11. Програма клінічних випробувань (далі - протокол) - документ, в якому викладено основні завдання, методологію, процедури, статистичні аспекти та організацію клінічного випробування, а також, як правило, раніше отримані дані щодо досліджуваного лікарського засобу та обгрунтування випробування.

2.11.1. Поправка до протоколу - письмовий опис змін або формальне роз'яснення тексту протоколу клінічного випробування.

2.12. Звіт про клінічне випробування - надані у письмовій формі результати клінічного випробування та їх аналіз.

2.13. Побічне явище - будь-який несприятливий медичний прояв у досліджуваного, який не обов'язково має причинний зв'язок із застосуванням лікарського засобу (зміни лабораторних даних; симптом або захворювання, які збігаються за часом із застосуванням досліджуваного лікарського засобу тощо).

2.14. Побічна реакція - небажана для здоров'я досліджуваного небезпечна реакція за умови, коли не може бути виключений причинно-наслідковий зв'язок між цією реакцією та застосуванням лікарського засобу.

2.14.1. Серйозна побічна реакція або серйозне побічне явище - будь-які несприятливі небезпечні для життя побічні явища при застосуванні лікарського засобу (незалежно від дозування), які призводять до госпіталізації або збільшення терміну госпіталізації, інвалідності, смерті досліджуваного, вроджених аномалій.

2.14.2. Непередбачувана побічна реакція - побічна реакція, характер або ступінь вираженості якої не відповідає наявній інформації про лікарський засіб, представленій у брошурі дослідника (для досліджуваного лікарського засобу) або в інструкції для медичного застосування, аркуші-вкладці, короткій характеристиці препарату (для дозволеного до застосування лікарського засобу).

2.15. Пацієнт (доброволець) - особа, яка безпосередньо контактує з закладами охорони здоров'я та пропонує себе за добровільною згодою як досліджуваного в клінічних випробуваннях лікарського засобу.

2.16. Експертиза матеріалів клінічного випробування - це перевірка, експертиза та спеціалізована оцінка матеріалів клінічного випробування лікарського засобу з метою підготовки вмотивованих висновків для прийняття рішення про початок проведення клінічного випробування, затвердження їх результатів або відмову від них.

Для проведення клінічного випробування лікарського засобу замовник подає до Центру заяву довільної форми, до якої додаються:

протокол клінічного випробування лікарського засобу, який розробляється відповідно до виду та фази випробування лікарського засобу, методичних рекомендацій та нормативних документів Центру, а також Європейського Економічного Співтовариства. Структура протоколу наведена у додатку 1;

брошура дослідника (реферативний виклад результатів доклінічного та клінічного (якщо проводилось) досліджень лікарського засобу, які мають значення для його вивчення на людині) або інструкція для медичного застосування лікарського засобу. Структура брошури дослідника наведена у додатку 2;

інформація для досліджуваного та/або форма інформованої письмової згоди;

індивідуальна реєстраційна форма (у разі потреби);

результати попередніх експертиз та/або рішень Центру, що стосуються клінічного випробування лікарського засобу (за наявності).

4.1. Надані замовником матеріали, зазначені у пункті 3 цієї Інструкції, підлягають експертизі в Центрі, яка складається з таких етапів:

попередня експертиза - з'ясування відповідності наданих матеріалів установленим вимогам з точки зору повноти за обсягом та правильності оформлення;

експертиза наданих матеріалів з метою прийняття рішення щодо проведення клінічного випробування лікарського засобу відповідно до протоколу.

4.2. Експертиза матеріалів клінічного випробування проводиться на умовах договору між замовником та Центром. Оплаті підлягають експертиза матеріалів клінічного випробування згідно з протоколом (без урахування кількості клінічних баз) та поправками до протоколу.

4.3. Якщо в ході експертизи наданих матеріалів виникає потреба одержати додаткові дані стосовно клінічного випробування лікарського засобу, то Центр може запитати у замовника додаткові матеріали. Час, потрібний для їх підготовки, не входить до терміну проведення експертизи матеріалів щодо клінічних випробувань лікарського засобу.

Якщо замовник протягом 90 календарних днів не надсилає запитаних додаткових матеріалів або листа з обгрунтуванням термінів, потрібних для їх підготовки, то матеріали клінічного випробування знімаються з розгляду. Про прийняте рішення Центр письмово повідомляє заявнику. При цьому вартість проведення експертних робіт заявникові не повертається. Надалі, за бажанням замовника, матеріали повторно подаються на експертизу в установленому порядку.

4.4. Якщо під час експертизи були зроблені зауваження до матеріалів клінічного випробування, то замовник здійснює їх доопроцювання у термін до 90 календарних днів. Час, коли матеріали перебували на доопрацюванні у замовника, не входить до терміну проведення експертизи.

Якщо протягом 90 календарних днів замовник не надає доопрацьовані матеріали або лист з обгрунтуванням термінів, потрібних для їх опрацювання, то матеріали клінічного випробування знімаються з розгляду. При цьому вартість експертних робіт замовнику не повертається. Надалі, при бажанні, замовник може повторно подати матеріали на експертизу в установленому порядку.

4.5. У разі позитивних висновків експертизи Центр письмово сповіщає замовника про можливість надання матеріалів клінічного випробування до Комісії з питань етики для одержання оцінки (рішення) етичних та морально-правових аспектів клінічного випробування, оформлення документів про страхування життя та здоров'я пацієнтів (добровольців), а також (у разі потреби) рекомендує направити лікарський засіб на проведення контролю якості.

4.6. Результати оцінки (позитивного рішення) матеріалів клінічного випробування комісією з питань етики (з урахуванням страхування життя та здоров'я пацієнтів (добровольців)), результати контролю якості лікарського засобу (якщо проводились) надаються замовником Центру.

4.7. Рішення про проведення клінічного випробування лікарського засобу приймається Центром за наявності:

позитивних висновків експертизи матеріалів доклінічного вивчення та попередніх клінічних випробувань (якщо проводились) щодо ефективності лікарського засобу та його безпечності;

переконливих даних про те, що ризик побічної дії лікарського засобу буде значно нижчим за очікуваний позитивний ефект;

позитивних висновків проведених експертиз протоколу клінічного випробування та наданих матеріалів;

позитивної оцінки етичних та морально-правових аспектів програми клінічного випробування комісією з питань етики;

документа, що підтверджує страхування життя та здоров'я пацієнтів (добровольців) в передбаченому законодавством порядку. Якщо проводяться клінічні випробування за міжнародним договором, то застосовуються міжнародні правила страхування.

Одночасно Центр затверджує протокол клінічного випробування.

Про прийняте рішення Центр письмово повідомляє замовника.

4.8. При потребі внесення поправок до затвердженого протоколу клінічного випробування замовник подає відповідну заяву до Центру. Центр розлядає надані матеріали в установленому порядку.

5.1. Після затвердження Центром протоколу клінічного випробування лікарського засобу замовник надає всі потрібні матеріали та лікарський засіб до клінічної бази для проведення клінічного випробування.

5.2. У разі проведення клінічного випробування лікарського засобу іноземного виробництва, в тому числі багатоцентрові клінічні випробування, дозвіл на ввезення досліджуваних лікарських засобів та матеріалів клінічного випробування цих лікарських засобів надає Міністерство охорони здоров'я в установленому порядку.

5.3. У ході клінічного випробування клінічна база та замовник комплектують документи, які потрібно зберігати не менше 15 років, згідно з додатком 3.

5.4. При проведенні клінічного випробування дослідник та замовник керуються вимогами належної клінічної практики Європейського Економічного Співтовариства (ICH GCP).

5.5. Пацієнт (доброволець) може бути включений у випробування тільки тоді, коли він або його законний представник одержали інформацію щодо суті та можливих наслідків випробування, властивостей лікарського засобу, його очікуваної ефективності, ступеня ризику та дав письмову добровільну згоду на участь у випробуванні. За бажанням пацієнт (доброволець) може зупинити участь у випробуванні без пояснення причин.

5.6. У ході клінічного випробування дослідник повинен надавати інформацію про всі випадки серйозних або непередбачених побічних реакцій та явищ, які виникають під час проведення клінічного випробування, Центру, комісії з питань етики та замовнику. Якщо лікарський засіб досліджується у декількох центрах, то замовник інформує про всі випадки серйозних побічних реакцій або явищ інших дослідників.

5.7. У разі виникнення загрози здоров'ю або життю досліджуваного під час клінічного випробування, а також при недостатній ефективності лікарського засобу або її відсутності тощо, керівник клінічного випробування зобов'язаний зупинити клінічне випробування або окремі його етапі. Про припинення клінічного випробування керівник клінічного випробування письмово сповіщає замовника та Центр.

5.8. Центр приймає рішення про припинення клінічного випробування лікарського засобу чи окремого його етапу в разі виникнення загрози здоров'ю або життю досліджуваного у зв'язку з їх проведенням, при відсутності чи недостатній ефективності дії лікарського засобу, а також у разі порушення етичних норм, що виявлені під час перевірки клінічного випробування Центром, або за поданням комісії з питань етики. Для продовження клінічного випробування замовник подає відповідну заяву та потрібні матеріали до Центру в установленому порядку.

5.9. За результатами проведеного клінічного випробування (як позитивними, так і негативними) готується звіт за підписом керівника клінічного випробування (форма складання звіту наведена в додатку 4).

5.10. Центр може проводити інспекційну перевірку проведення клінічного випробування.

5.11. Перевірку проведення клінічного випробування відповідно до затвердженого протоколу здійснюють фахівці Центру, які мають досвід з питань організації та проведення клінічних випробувань лікарських засобів, а також не залежать від суб'єктів випробування і не беруть особисто участі у випробуваннях.

5.12. Перевірка проведення клінічного випробування може проводитися планово або у разі потреби відповідно до попередньо розроблених, стандартних операційних процедур.

5.13. Перевірка клінічного випробування проводиться не раніше як через 7 календарних днів після узгодження з клінічною базою або замовником дати початку перевірки, мети, терміну проведення перевірки та переліку питань, що підлягатимуть перевірці.

5.14. За результатами перевірки клінічного випробування складається акт, що надається для ознайомлення досліднику та/або замовнику.

5.15. У разі виявлених недоліків під час перевірки дослідник та/або замовник зобов'язані в термін до 30 календарних днів їх усунути та інформувати про вжиті заходи Центр.

5.16. За потреби Центр може призначити повторну перевірку клінічного випробування лікарського засобу в установленому порядку.

5.17. Якщо під час перевірки виявлено серйозні відхилення від протоколу клінічного випробування, то Центр не затверджує результати клінічного випробування лікарського засобу.

Про прийняте рішення Центр письмово повідомляє замовника та клінічну базу.

6.1. Для проведення експертизи звіту про проведене клінічне випробування замовник надає Центру заяву в довільній формі. До заяви додається звіт про клінічне випробування лікарського засобу.

6.2. Експертиза результатів клінічного випробування проводиться безкоштовно.

6.3. Експертиза звіту складається з попередньої експертизи та спеціалізованої оцінки матеріалів проведеного клінічного випробування.

6.4. Центр проводить експертизу матеріалів звіту з точки зору повноти звіту за обсягом та правильності його оформлення, а також відповідності проведеного клінічного випробування до затвердженого протоколу.

6.5. При позитивних результатах попередньої експертизи Центр проводить спеціалізовану оцінку звіту про клінічне випробування.

6.6. Якщо під час попередньої експертизи або спеціалізованої оцінки зроблені зауваження, то Центр письмово повідомляє про це замовнику.

6.7. Доопрацювання матеріалів клінічного випробування відповідно до зауважень Центру здійснюються замовником у термін до 30 календарних днів. Час, коли матеріали знаходились на доопрацюванні у замовника, не входить до терміну проведення експертизи.

Якщо протягом 30 календарних днів замовник не надає доопрацьовані матеріали або лист з обгрунтуванням термінів, потрібних для їх опрацювання, то звіт про проведене клінічне випробування знімається з розгляду. При цьому вартість експертних робіт замовнику не повертається. Надалі, при бажанні, замовник може повторно подати матеріали на експертизу в установленому порядку.

6.8. Якщо для проведення експертизи потрібно одержати додаткові дані щодо клінічного випробування лікарського засобу, то Центр може запитати у замовника додаткові матеріали та/або призначити перевірку клінічного випробування. Час, потрібний для надання додаткових матеріалів та/або перевірки клінічного випробування, не входить до терміну експертних робіт.

Якщо заявник протягом 30 календарних днів не надсилає запитаних додаткових матеріалів або лист з обгрунтуванням термінів, потрібних для їх підготовки, то матеріали клінічного випробування знімаються з розгляду. Про прийняте рішення Центр письмово повідомляє заявнику. Надалі, на бажання замовника, матеріали звіту про клінічне випробування лікарського засобу повторно подаються на експертизу в установленому порядку.

6.9. При позитивних висновках експертизи Центр затверджує результати клінічного випробування, викладені в звіті, та рекомендує або не рекомендує продовження проведення клінічного випробування лікарського засобу, рекомендує або не рекомендує лікарський засіб до державної реєстрації (перереєстрації).

Про прийняте рішення Центр письмово повідомляє замовнику.

6.10. Спірні питання, що виникають у ході проведення клінічного випробування лікарського засобу, розглядаються у МОЗ України або суді.

Протокол клінічного випробування містить розділи, наведені нижче. Деякі з наведених розділів можуть бути складовою інших документів, на які посилається протокол клінічного випробування, наприклад, на брошуру дослідника.

1. Загальні відомості

1.1. Назва випробування, код протоколу випробування, дата. Якщо готуються поправки до протоколу, то мають бути зазначені їх номер та дата прийняття.

1.2. Інформація про замовника та прізвище представника замовника (монітора), а також їх адреси та контактні телефони (якщо вони відрізняються).

1.3. Прізвище і посада особи, що підписує протокол і поправки до нього, з боку замовника.

1.4. Прізвище, посада, адреса та контактні телефони фахівця в галузі медицини, відповідального за проведення випробування з боку замовника.

1.5. Прізвище і посада керівника клінічного випробування. Адреса та телефон лікувально-профілактичного закладу (клінічної бази або клінічних баз).

1.6. Прізвище, посада, адреса і телефон керівника лікувально-профілактичного закладу, що відповідає за прийняття усіх рішень медичного характеру на клінічній базі (якщо дана особа не є дослідником).

1.7. Назва та адреси клінічних лабораторій та інших клінічних, діагностичних відділень і/або інших медичних закладів, що беруть участь у випробуванні.

2. Обгрунтування випробування

2.1. Назва та опис досліджуваного лікарського засобу.

2.2. Резюме результатів доклінічних досліджень, що мають потенційну клінічну значимість, а також результатів клінічних випробувань, значимих для даного випробування.

2.3. Короткий опис відомих і передбачуваних ризиків та користі для досліджуваних.

2.4. Опис і обгрунтування способів введення, дозувань, схеми і тривалості введення досліджуваного лікарського засобу.

2.5. Указівка на те, що дане клінічне випробування проводитиметься з дотриманням протоколу, GCP і діючих нормативних вимог.

2.6. Характеристика контингенту досліджуваних.

2.7. Посилання на публікації та інші джерела інформації, використані при плануванні та для обгрунтування клінічного випробування.

3. Мета і завдання клінічного випробування

3.1. Докладний опис мети та завдання клінічного випробування.

4. Методологія клінічного випробування

4.1. Наукова обгрунтованість випробування і достовірність даних багато в чому залежать від методології випробування. Опис методології випробування повинен містити:

4.1.1. Основні й другорядні показники, що визначаються в ході дослідження.

4.1.2. Опис виду/методу випробування (наприклад, подвійний сліпий, плацебо-контролюючий метод, метод паралельних груп) і схематичне зображення методології, процедур і стадій дослідження.

Опис заходів, що дозволяють знизити/уникнути вплив людського чинника (упередженість):

а) рандомізація;

б) застосування сліпого методу.

4.1.3. Опис досліджуваного лікарського засобу, його дозувань і схеми введення. Розділ містить також опис лікарської форми, розфасування та маркування досліджуваного лікарського засобу.

4.1.4. Плановану тривалість участі досліджуваних у клінічному випробуванні, опис послідовності й тривалості всіх етапів випробування, включаючи період наступного спостереження (якщо передбачений).

4.2. Опис умов припинення або переривання всього випробування, його частини або участі окремих досліджуваних.

4.3. Процедури обліку досліджуваного лікарського засобу, включаючи плацебо і лікарський засіб порівняння (якщо передбачений).

4.4. Зберігання "сліпоти" клінічного випробування і процедура розкриття рандомізаційних кодів.

4.5. Перелік усіх даних, унесених безпосередньо в індивідуальну реєстраційну форму досліджуваного (тобто не перенесених з інших документів або комп'ютерних файлів), які розглядаються як первинні дані.

5. Включення і виключення досліджуваних у клінічне випробування

5.1. Критерії включення досліджуваних у випробування.

5.2. Критерії невключення досліджуваних у випробування.

5.3. Критерії виключення досліджуваних із випробування (тобто критерії припинення введення досліджуваного лікарського засобу/лікування в ході випробування), а також процедури, що регламентують:

5.3.1. Обставини і процедури виключення досліджуваного з випробування або припинення приймання ним досліджуваного лікарського засобу.

5.3.2. Перелік і терміни одержання даних за виключеними досліджуваними.

5.3.3. Метод заміни досліджуваних.

5.3.4. Наступне спостереження досліджуваних, виключених з випробування (або після передчасного припинення введення досліджуваного лікарського засобу).

6. Лікування досліджуваних

6.1. Для кожної групи досліджуваних мають бути надані відомості про лікарські засоби, що призначаються, їхню назву, дози, схеми, шляхи і способи введення, періоди лікування, у тому числі період наступного спостереження досліджуваних.

6.2. Способи лікування/лікарські засоби, застосування яких дозволено протоколом.

6.3. Процедури перевірки дотримання досліджуваним розпоряджень лікаря.

7. Оцінка ефективності досліджуваного препарату

7.1. Перелік показників ефективності.

7.2. Методи й терміни оцінки, реєстрації і статистичного опрацювання показників ефективності.

8. Оцінка безпеки

8.1. Перелік показників безпеки.

8.2. Методи й терміни оцінки, реєстрації і статистичного опрацювання показників безпеки.

8.3. Вимоги до звітності, процедури реєстрації і повідомлення про негативні прояви й інтеркурентні захворювання.

8.4. Вид і тривалість спостереження за досліджуваними після виникнення негативних проявів.

9. Статистика

9.1. Опис усіх методів статистичного опрацювання даних. Етапи випробування, на яких проводиться проміжний аналіз.

9.2. Передбачувана кількість досліджуваних, що включаються у випробування. У разі багатоцентрового клінічного випробування кількість досліджуваних, що включаються у випробування, вказується для кожного дослідницького центру окремо. Обгрунтування розміру вибірки, включаючи міркування або обчислення, що лежать в основі визначення критерія і клінічної значимості розбіжностей.

9.3. Рівень значимості, що застосовується.

9.4. Критерії припинення випробувань.

9.5. Процедури реєстрації відсутніх, таких, що не аналізуються, і фальсифікованих даних.

9.6. Процедури повідомлення про будь-які відхилення від початкового плану статистичного аналізу (усі порушення початкового плану статистичного аналізу повинні бути описані й обгрунтовані в поправках до протоколу і/або остаточному звіті про випробування).

9.7. Категорії досліджуваних, дані яких включаються у статистичний аналіз (наприклад, усі рандомізовані досліджувані, усі досліджувані, які приймали досліджуваний лікарський засіб хоча б один раз, або всі досліджувані, які відповідають спеціальним критеріям включення в аналіз).

10. Прямий доступ до первинних даних/документації

10.1. Спонсор повинен переконатися, що в протоколі випробування або іншій письмовій угоді є вказівка про те, що дослідник/медичний заклад буде надавати моніторам, аудиторам, представникам комісії з питань етики медичного закладу та інспекторам Центру прямий доступ до первинних даних/документації, які стосуються клінічного випробування.

11. Контроль якості і забезпечення якості

12. Питання етичного характеру

12.1. Опис етичних аспектів даного клінічного випробування.

13. Збір даних і ведення записів

14. Фінансування і страхування

14.1. Обговорюються питання фінансування і страхування, якщо вони не наведені в окремому договорі.

15. Публікації

15.1. Обговорюються питання публікації даних, одержаних при проведенні клінічного випробування, якщо вони не розглядаються в окремому договорі.

16. Додатки

Примітка. Оскільки протокол випробування і звіт про клінічне випробування тісно взаємопов'язані, для одержання додаткової інформації варто використовувати керівництво з проведення клінічних випробувань GCP.

Брошура дослідника - це реферативний виклад клінічних та доклінічних даних про досліджуваний лікарський засіб, які можуть мати значення для його вивчення на людині. Метою цього документа є надання дослідникам та всім причетним до проведення клінічного випробування інформації, що сприяє найкращому розумінню та дотриманню багатьох ключових положень протоколу клінічного випробування, таких як доза лікарського засобу, частота/періодичність і спосіб його введення, а також процедура оцінки безпеки досліджуваного лікарського засобу для досліджуваних.

Цей документ визначає мінімальний обсяг інформації, що включається в брошуру дослідника, та пропонує послідовність її викладення. Очевидно, що характер та обсяг доступної інформації залежатимуть від стадії розробки досліджуваного лікарського засобу. Якщо досліджуваний лікарський засіб є у вільному продажу та його фармакологічні властивості відомі більшості практикуючих лікарів, то брошура дослідника може бути менш докладною. У брошурі дослідника можуть бути використані дані, надані у стандартному інформаційному листі, інструкції для застосування лікарського засобу або аркуші-вкладці, за умови, що вони містять незастарілу, всебічну і досить докладну інформацію про усі властивості досліджуваного лікарського засобу, знання яких може стати у нагоді досліднику. Якщо дозволений для медичного застосування лікарський засіб вивчається за новим показанням, то брошура дослідника повинна бути складена з врахуванням нового показання лікарського засобу.

Брошура дослідника повинна переглядатися не рідше одного разу на рік та при потребі виправлятися і доповнюватися у відповідності до стандартних процедур замовника. Брошура дослідника може переглядатися і частіше, залежно від стадії розробки лікарського засобу та в міру надходження нової важливої інформації. З іншого боку, відповідно до вимог GCP, нові дані можуть бути настільки важливими, що з ними потрібно ознайомити дослідників, а також комісію з питань етики і/або Центр.

До складу брошури дослідника входять:

На титульній сторінці вказується інформація про замовника, про досліджуваний лікарський засіб (його код, хімічна або затверджена традиційна назва, а також патентована назва, якщо це погоджено із замовником і не суперечить чинному законодавству) і дата видання брошури дослідника. Рекомендується вказувати номер даного видання брошури дослідника, а також номер та дату попередньої редакції. Приклад заповнення титульної сторінки наводиться у розділі 4.

За бажанням, замовник може включити в брошуру дослідника повідомлення для дослідника про те, що брошура дослідника повинна розглядатися як конфіденційна інформація, призначена винятково для ознайомлення і використання колективом дослідників та комісією з питань етики.

Брошура дослідника містить такі розділи, кожний з яких супроводжується списком використаної літератури.

3.1. Зміст (типовий зміст).

3.2. Резюме - стислий (бажано не більше двох сторінок) опис найбільш значимих фізичних, хімічних та фармацевтичних властивостей досліджуваного лікарського засобу, а також дані про його фармакологію, токсикологію, фармакокінетику, метаболізм та терапевтичну активність у контексті відповідної стадії клінічного вивчення.

3.3. Вступ, де вказується хімічна назва досліджуваного лікарського засобу (а також традиційна та торгова назви, якщо вони зареєстровані), всі активні компоненти, фармакологічна група, до якої досліджуваний лікарський засіб належить, докази на користь подальшого вивчення досліджуваного лікарського засобу, а також його потенційні показання до профілактичного, терапевтичного або діагностичного застосування.

У цьому розділі повинен бути сформульований загальний підхід до вивчення досліджуваного лікарського засобу.

3.4. Фізичні, хімічні й фармацевтичні властивості та склад лікарської форми.

Наводиться опис компонентів досліджуваного лікарського засобу (включаючи хімічні і/або структурні формули), а також стисла довідка про їх основні фізичні, хімічні та фармацевтичні властивості.

З метою дотримання запобіжних заходів під час клінічного випробування вказується склад лікарської форми, включаючи наповнювачі, і обгрунтовується її використання для клінічного вивчення. Також надається інструкція для збереження і використання лікарської форми.

Повинна бути зазначена будь-яка структурна подібність компонентів лікарського засобу з іншими сполуками.

3.5. Доклінічне дослідження

У стислій формі надаються результати найбільш ілюстративних досліджень фармакологічних властивостей, токсичності, фармакокінетики та біотрансформації досліджуваного лікарського засобу. Наводиться опис використаних методів і результатів експериментів, що має значення для клінічного випробування.

Залежно від наявності/доступності інформації зазначаються такі дані:

вид експериментальних тварин;

кількість та стать тварин у кожній групі;

одиниці виміру дози (наприклад, міліграм/кілограм (мг/кг));

кратність введення;

шлях уведення;

тривалість курсу введення;

інформація про системний розподіл;

тривалість спостереження після закінчення введення лікарського засобу;

результати, а саме:

характер фармакологічних або частота токсичних ефектів;

виявлення фармакологічних і ступеня тяжкості токсичних ефектів;

швидкість розвитку ефектів;

зворотність ефектів;

тривалість ефектів;

дозозалежність ефектів.

Для більшої наочності дані, по змозі, варто надавати у вигляді таблиць.

У наступних розділах обговорюються найважливіші результати виконаних досліджень, включаючи дозозалежність ефектів, що спостерігаються, їх екстраполяцію на людину, а також потребу їх підтвердження у клінічних випробуваннях. За наявності даних варто провести порівняння результатів досліджень на тому ж самому виді тварин при використанні як ефективних, так і нетоксичних доз лікарського засобу (тобто визначити терапевтичний індекс). Варто зазначити, яким чином ці дані співвідносяться з дозуванням, планованим для вивчення на людині. При проведенні порівнянь рекомендується використовувати концентрації лікарського засобу в крові/тканині, а не дозування, виражені у мг/кг.

Наводиться резюме фармакологічних властивостей досліджуваного лікарського засобу і, якщо це можливо, його основних метаболітів за результатами досліджень на тваринах. У резюме мають входити результати вивчення специфічної активності (наприклад, ефективність при експериментальній патології, ліганд-рецепторна взаємодія і специфічність дії), а також тестів, спрямованих на оцінку безпечності (наприклад, спеціальних експериментів для вивчення фармакологічних ефектів, що виходять за рамки запланованих терапевтичних показань).

Наводиться стисла довідка з фармакокінетики, біотрансформації і розподілу досліджуваного лікарського засобу в тканинах для всіх видів тварин, на яких проводилися експерименти. У цьому розділі варто охарактеризувати всмоктування, місцеву та системну біодоступність досліджуваного лікарського засобу та його метаболітів, а також надати кореляцію цих параметрів з результатами фармакологічних і токсикологічних досліджень на тваринах.

У стислій формі описуються токсичні ефекти досліджуваного лікарського засобу, вивчені на різних видах тварин. Дані надаються за такими типами досліджень:

токсичність при однократному введенні;

токсичність при багатократному введенні;

канцерогенність;

спеціальні дослідження (наприклад, місцевоподразнювальна і алергізувальна дія);

репродуктивна токсичність;

генотоксичність (мутагенність).

3.6. Клінічні випробування

Вступ

У цьому розділі докладно обговорюються результати випробувань досліджуваного лікарського засобу на людині, включаючи дані з фармакокінетики, біотрансформації, фармакодинаміки, дозозалежності ефектів, безпеки, ефективності та інших фармакологічних властивостей. Якщо це можливо, то повинно бути наведене резюме кожного з проведених клінічних випробувань. Має бути наведена інформація, одержана не тільки в результаті клінічних випробувань, але і з інших джерел, наприклад, на основі узагальнення післяреєстраційного досвіду застосування лікарського засобу.

Інформація з фармакокінетики досліджуваного лікарського засобу надається у стислій формі за такими розділами залежно від наявності даних:

фармакокінетика (включаючи біотрансформацію, всмоктування, зв'язування з білками плазми, розподіл та елімінацію);

біодоступність досліджуваного лікарського засобу (абсолютна, де це можливо, і/або відносна) з використанням лікарської форми порівняння;

фармакокінетика в різних групах досліджуваних (наприклад, залежність від статі, віку і порушень функцій органів);

взаємодії (наприклад, лікарські взаємодії та вплив їжі);

інші дані з фармакокінетики (наприклад, результати проведених у межах клінічних випробувань фармакокінетичних досліджень на різних групах досліджуваних).

Безпечність та ефективність

У стислій формі надається інформація з безпеки, фармакодинаміки, ефективності й дозозалежності ефектів досліджуваного лікарського засобу (і його метаболітів, якщо це вивчалося), інформація, отримана в ході проведених раніше клінічних випробувань (на здорових досліджуваних і/або на хворих). Наводиться інтерпретація цих даних. Якщо частина клінічних випробувань вже завершена, то для більш точного сприйняття даних рекомендується подати зведені звіти всіх випробувань з ефективності та безпечності досліджуваного лікарського засобу за окремими показами для різних контингентів досліджуваних. Також доцільно включити в цей розділ зведені таблиці побічних ефектів за всіма клінічними випробуваннями, для всіх вивчених показань.

Варто обговорити істотні розбіжності в характері/частоті виникнення побічних ефектів як між різними показаннями, так і між різними контингентами досліджуваних.

У брошурі дослідника повинні обговорюватися можливі ризики і побічні ефекти, що очікуються, які базуються на існуючому досвіді застосування як досліджуваного лікарського засобу, так і подібних до нього лікарських засобів. Мають бути описані запобіжні заходи та рекомендовані методи обстеження, що варто використовувати при застосуванні лікарського засобу з дослідницькою метою.

Післяреєстраційний досвід

У брошурі дослідника повинні бути зазначені країни, у яких досліджуваний лікарський засіб вже надійшов у продаж або був зареєстрований. В узагальненому вигляді наводиться інформація, отримана в ході післяреєстраційного застосування лікарського засобу (наприклад, лікарські форми, дозування, шляхи введення й побічні ефекти). У брошурі дослідника також повинні бути зазначені країни, у яких замовнику було відмовлено в реєстрації лікарського засобу або лікарський засіб був вилучений з обігу.

Висновок та рекомендації для дослідника

У цьому розділі обговорюються доклінічні та клінічні дані й узагальнюється інформація з різних джерел про будь-які властивості досліджуваного лікарського засобу. Таким чином, досліднику надається найбільш інформована інтерпретація існуючих даних і робиться висновок про значимість цієї інформації для наступних клінічних випробувань.

Якщо це доречно, то надається обговорення опублікованих звітів про подібні лікарські засоби. Це допоможе досліднику підготуватися до можливих побічних ефектів та інших проблем, що можуть виникнути в ході клінічних випробувань.

Основна мета цього розділу - допомогти досліднику одержати виразне уявлення про можливі ризики та побічні ефекти, а також про спеціальні тести, методи обстеження та запобіжні заходи, що можуть знадобитися під час клінічного випробування. Це певне уявлення повинно бути засноване на ознайомленні з даними фізико-хімічних, фармацевтичних, фармакологічних, токсикологічних та клінічних властивостей досліджуваного лікарського засобу. Досліднику також мають надаватися рекомендації з діагностики та лікування можливих передозувань та побічних реакцій, базуючись на існуючому клінічному досвіді й фармакологічних властивостях досліджуваного лікарського засобу.

Інформація про замовника

Лікарський засіб

Код лікарського засобу

Назви: хімічна, традиційна (якщо зареєстрована), патентована назва (якщо це є бажанням спонсора і не суперечить чинному законодавству)

Брошура дослідника

Номер видання

Дата видання

Уводиться замість

Дата

Гриф конфіденційності (необов'язково)

Підпис (необов'язково)

1. Зміст

2. Резюме

3. Уведення

4. Фізичні, хімічні й фармацевтичні властивості та склад лікарської форми

5. Доклінічні дослідження

5.1 Експериментальна фармакологія

5.2 Фармакокінетика і метаболізм досліджуваного лікарського засобу у тварин

5.3 Токсикологія

6. Клінічні випробування

6.1 Фармакокінетика та біотрансформація у людини

6.2 Безпечність та ефективність

6.3 Післяреєстраційний досвід

7. Висновок і рекомендації для дослідника

Посилання на:

7.1 Публікації

7.2 Звіти

Посилання наводять наприкінці кожного розділу.

Додатки (якщо є).

1. До початку клінічного випробування:

підписаний протокол й поправки до нього (якщо такі є);

брошура дослідника;

зразок індивідуальної реєстраційної форми;

матеріали, що надаються пацієнтам (добровольцям);

форма письмової згоди (включаючи потрібні переклади);

письмова інформація для пацієнта (добровольця);

оголошення про набір досліджуваних (якщо використовуються);

страхове зобов'язання (якщо потрібно);

підписаний договір між замовником та клінічною базою;

висновок комісії з питань етики щодо матеріалів клінічного випробування;

рішення Центру про проведення клінічного випробування;

автобіографії дослідників (curriculum vitae) та/або інші документи, що підтверджують їх кваліфікацію;

нормальні показники/межі норми для клінічних/лабораторних/інструментальних тестів/досліджень, передбачених протоколом;

клінічні/лабораторні/інструментальні тести/випробування: (сертифікація або акредитація, або внутрішній і/або зовнішній контроль якості лабораторного обладнання, інші методи верифікації (якщо потрібно));

зразок етикетки на упаковці досліджуваного лікарського засобу;

інструкція для застосування досліджуваного лікарського засобу та потрібних витратних матеріалів (якщо не включена до протоколу або брошури дослідника);

транспортні накладні (поштові квитанції) на постачання досліджуваного лікарського засобу та потрібних витратних матеріалів;

сертифікат аналізу якості досліджуваного лікарського засобу (у разі потреби);

процедура розкриття рандомізаційного коду (при проведенні сліпого методу клінічного випробування);

перелік рандомізаційних кодів.

2. Під час проведення клінічного випробування:

нові редакції: брошури дослідника, протоколу та поправок до нього (якщо такі є), індивідуальної реєстраційної форми; форми письмової згоди та письмової інформації для пацієнтів (добровольців);

схвалення комісією з питань етики нових редакцій: брошури дослідника, протоколу та поправок до нього (якщо такі є), індивідуальної реєстраційної форми; форми письмової згоди та письмової інформації для пацієнтів (добровольців);

повідомлення Центру про затвердження поправок до протоколу та інших документів (якщо потрібно);

зміна нормальних значень/меж норми для клінічних/лабораторних/ інструментальних тестів/ досліджень, передбачених протоколом клінічного випробування;

зміни в процедурах клінічних/ лабораторних/ інструментальних тестів /досліджень: сертифікація або акредитація, або внутрішній і/або зовнішній контроль якості, інші методи верифікації (якщо потрібно);

транспортні накладні (поштові квитанції) на постачання досліджуваного лікарського засобу і потрібних витратних матеріалів;

сертифікати аналізу якості нових партій досліджуваного лікарського засобу (якщо потрібно);

акти про перевірки проведення клінічного випробування замовником та Центром;

переговори/листування, пов'язані з випробуванням;

підписані форми інформованої згоди;

первинна документація (історії хвороби, амбулаторні карти, лабораторні записи, щоденники досліджуваних або запитувальники, журнали видачі медикаментів, роздрукування приладів, верифіковані й засвідчені копії або розшифрування фонограм, мікрофіши, фотографічні негативи, мікроплівки або магнітні носії, рентгенівські знімки);

заповнені, датовані та підписані індивідуальні реєстраційні форми досліджуваних;

повідомлення замовника дослідником про серйозні негативні прояви (побічні реакції та явища) та відповідні звіти;

повідомлення про побічні реакції, явища та інша інформація, що стосується безпечності досліджуваних;

проміжні або річні звіти, що надаються Комісії з питань етики та Центру (якщо потрібно);

журнал скринінгу досліджуваних;

ідентифікаційний список досліджуваних;

журнал реєстрації залучених у випробування досліджуваних;

облік досліджуваного лікарського засобу;

зразки підписів;

журнал обліку зразків біологічних рідин/тканин, залишених на збереження (у разі потреби).

3. Після завершення клінічного випробування клінічна база та замовник повинні мати та зберігати такі документи:

акт щодо знищення невикористаного досліджуваного лікарського засобу або свідчення про передання його замовнику;

підсумковий індентифікаційний перелік досліджуваних;

заключний звіт замовника про завершення проведення клінічного випробування (якщо є);

інформація про розподіл досліджуваних по групах і розкриття кодів;

підсумковий звіт клінічної бази, наданий комісії з питань етики (якщо необхідно);

остаточний звіт про клінічне випробування, підписаний керівником клінічного випробування, який надається замовнику та Центру.

Структура звіту про клінічне випробування є узагальненою. Вона придатна для опису випробування будь-якого терапевтичного, профілактичного або діагностичного засобу, проведеного на пацієнтах (добровольцях), у якій зібрано клінічний та статистичний опис, аналіз даних, які супроводжуються таблицями і малюнками в основному тексті або після нього. Крім того, в додатках надаються відомості про досліджуваних та детальна статистична інформація. Основні принципи та структуру звіту можна використовувати для різних видів випробувань (наприклад, клініко-фармакологічні випробування). Рекомендовано до структури звіту включати такі позиції.

1. Титульна сторінка

Назва звіту; назва лікарського засобу; ідентифікація випробування; якщо не зазначено в назві, - опис дизайну, порівняння, тривалість випробування, дозування лікарського засобу і контингент досліджуваних; ім'я замовника; ідентифікація протоколу; вид/фаза; дата початку, дата закінчення випробування; положення, яке доводить, що випробування виконано відповідно до GCP (якщо виконувалось); дата звіту.

2. Резюме (стислого опису клінічного випробування).

3. Зміст звіту.

4. Перелік скорочень і визначення термінів.

5. Етичні питання.

6. Дослідники та адміністративна структура випробування (назва, адреса, телефон для контакту).

7. Вступ.

8. Обгрунтування випробування.

9. План випробування

9.1. Загальний план (дизайн) випробування; схематичне зображення етапів і процедур випробування.

9.2. Обгрунтування плану (дизайну) випробування, у тому числі вибір контрольних груп.

9.3. Вибір популяції, що вивчається:

критерії включення;

критерії виключення;

виключення досліджуваних з випробувань або аналізів.

9.4. Лікування:

призначене лікування;

ідентифікація лікарських засобів, що досліджуються;

методи розподілу досліджуваних (рандомізація);

вибір доз для вивчення;

вибір доз й часу призначення лікарського засобу для кожного досліджуваного;

"сліпий" метод (якщо використовується);

попередня і супутня терапія;

дотримання досліджуваним режиму лікування.

9.5. Дані щодо ефективності та безпеки.

9.6. Дані щодо гарантії якості (сертифікат аудиту, якщо проводився).

9.7. Заплановані в протоколі статистичні методи.

9.8. Зміни щодо запланованого проведення випробування або аналізу.

10. Інформація щодо досліджуваних

10.1. Розподіл досліджуваних.

10.2. Відхилення від протоколу.

11. Оцінка ефективності

11.1. Ряди даних, які аналізуються.

11.2. Демографічні та/чи інші основні характеристики.

11.3. Показники щодо дотримання досліджуваними режиму лікування.

11.4. Результати ефективності та надання таблиць індивідуальних даних досліджуваних:

аналіз ефективності;

статистичні/аналітичні висновки;

надання індивідуальних даних у таблицях;

доза лікарського засобу, концентрація та їх взаємозв'язок з ефективністю лікарського засобу;

взаємодія ліки - ліки, ліки - хвороба (якщо вивчались);

висновки щодо ефективності.

12. Визначення безпечності

12.1. Побічні явища:

стисле резюме щодо побічних явищ;

надання інформації щодо побічних явищ;

аналіз побічних явищ;

повідомлення про виявлені у досліджуваних побічні явища.

12.2. Серйозні побічні явища, а також серйозні побічні реакції.

12.3. Оцінка клініко-лабораторних досліджень:

перелік індивідуальних лабораторних показників досліджуваних і значення кожного зміненого лабораторного показника;

оцінка кожного показника лабораторних досліджень;

лабораторні значення за весь період;

індивідуальні зміни у хворих;

індивідуальні клінічно значимі відхилення.

12.4. Щоденники та інша інформація обстеження, яка стосується питань безпеки.

12.5. Висновки щодо безпеки.

13. Обговорення та узагальнені висновки.

14. Таблиці, малюнки, графіки, які не ввійшли до тексту

14.1. Демографічні дані.

14.2. Дані щодо ефективності.

14.3. Дані щодо безпеки:

виявлення несприятливих випадків;

перелік випадків щодо серйозних побічних явищ;

опис випадків тяжких побічних явищ;

перелік аномальних показників лабораторних досліджень (по кожному досліджуваному).

15. Список літератури.

16. Додатки

16.1. Інформація щодо випробування:

протокол та поправки до протоколу;

індивідуальна реєстраційна форма (тільки основні сторінки);

сторінки із зазначенням етичних моментів та висновок комісії з питань етики;

перелік та характеристики дослідників та інших відповідальних осіб;

підписи дослідника(-ків) або керівника клінічного випробування;

аналітична документація - сертифікати аналізу лікарського засобу, що досліджується;

схема рандомізації та коди (ідентифікація пацієнтів та призначене лікування);

сертифікати аудиту (якщо проводився);

документація статистичних методів;

публікації, що базуються на випробуванні;

важливі публікації, унесені до реферату у звіті.

16.2. Перелік даних щодо пацієнта:

досліджувані, які вибули з випробування;

відхилення від протоколу;

досліджувані, яких виключено з аналізу ефективності;

демографічні дані;

індивідуальні дані щодо ефективності;

перелік несприятливих випадків;

перелік індивідуальних показників лабораторних досліджень у досліджуваних, які вимагає Центр.

16.3. Основні сторінки Індивідуальної реєстраційної форми (далі-ІРФ).

ІРФ тяжких випадків побічних реакцій;

інші ІРФ, подані на розгляд.