Про внесення змін до Порядку проведення підтвердження відповідності умов виробництва лікарських засобів вимогам належної виробничої практики

2. У разі наявності обґрунтованих зауважень з боку Заявника (представника Заявника) та/або виробника щодо проведеного інспектування Заявник (представник Заявника) та/або виробник може направити до Держлікслужби України відповідне письмове повідомлення не пізніше 5 робочих днів після проведення інспектування, яке розглядається Держлікслужбою України з метою прийняття рішення щодо видачі або неможливості видачі Сертифіката або Висновку, яке приймається в строк до 15 робочих днів від дати надходження такого повідомлення до Держлікслужби України.

При розгляді Держлікслужбою України обґрунтованих зауважень у робочому засіданні може брати участь Заявник та/або виробник, та/або їх представник, якщо таке бажання зазначене в повідомленні. Дата та час проведення такого засідання повідомляються Держлікслужбою України на офіційному сайті не пізніше, ніж за 3 робочих дні до проведення засідання.

За результатами розгляду Звіту на робочих засіданнях Держлікслужбою України, враховуючи зауваження з боку Заявника, та/або виробника, та/або їх представника, розгляду додаткових, завірених Заявником, та/або виробником, та/або їх представником документальних підтверджень усунення порушень тощо Звіт може бути повернуто інспектору(ам) на доопрацювання строком не більше ніж 10 робочих днів. Час, потрібний для доопрацювання Звіту, не включається до строків оформлення та видачі Сертифіката або Висновку.

Результати розгляду зауважень повідомляються Заявнику, та/або виробнику, та/або їх представнику листом за зазначеним у Заяві на видачу Сертифіката (Заяві на видачу Висновку) місцезнаходженням не пізніше ніж через 5 робочих днів з дня прийняття рішення Держлікслужбою України щодо видачі або відмови у видачі Сертифіката або Висновку. У разі незгоди з результатами зауважень Заявник (представник Заявника) та/або виробник мають право оскаржити такі дії Держлікслужби України в порядку, встановленому законодавством України.

3. За результатами розгляду на робочому засіданні Держлікслужби України Звіту з врахуванням висновків за результатами інспектування та рекомендацій інспектора/інспекторів, наданих документальних підтверджень усунення порушень, результатів розгляду зауважень з боку Заявника/виробника (за наявності), результатів проведених експертиз тощо Держлікслужба України приймає рішення щодо видачі або відмови у видачі Сертифіката або Висновку.

У разі прийняття рішення щодо видачі Сертифіката або Висновку Держлікслужба України видає заявнику Сертифікат або Висновок у строки, визначені розділом ІІІ цього Порядку. Строк дії Сертифіката становить три роки від дати проведення інспектування.

4. Про видачу Сертифіката або Висновку приймається наказ Держлікслужби України. До Сертифіката або Висновку додається перелік лікарських засобів, зареєстрованих або запланованих до реєстрації в Україні, згідно з додатком 13 до цього Порядку (далі - Перелік лікарських засобів), який є невід’ємною частиною Сертифіката або Висновку.

5. У разі якщо протягом строку дії Сертифіката або Висновку Заявник (представник Заявника) повідомляє Держлікслужбу України про зміну найменування виробника, сертифікованої виробничої дільниці або зміну ліцензії на виробництво лікарських засобів, у тому числі пов'язану зі зміною найменування Заявника, Держлікслужба України після проведення спеціалізованої експертизи переоформлює Сертифікат або Висновок у строки, зазначені у розділі ІІІ цього Порядку. Переоформлений Сертифікат або Висновок видається Заявнику (представнику Заявника), попередній Сертифікат або Висновок підлягає поверненню до Держлікслужби України.

6. Для резидентів у разі анулювання ліцензії на виробництво лікарських засобів також анулюється Сертифікат.

7. У разі негативного рішення Держлікслужба України інформує Заявника про вмотивовану відмову у видачі Сертифіката або Висновку у строки, зазначені у розділі ІІІ цього Порядку.

У разі незгоди з рішенням Держлікслужби щодо відмови у видачі Сертифіката або Висновку Заявник має право оскаржити таку відмову у судовому порядку.

8. Рішення про відмову у видачі Сертифіката або Висновку оформляється наказом Держлікслужби України та приймається у разі:

виявлення недостовірних відомостей у Заяві на видачу Сертифіката (Заяві на видачу Висновку) або документах, що додавалися до Заяви на видачу Сертифіката (Заяви на видачу Висновку) відповідно до цього Порядку;

виявлення в ході інспектування навмисної підробки або викривлення продукції або даних;

встановлення критичного/критичних порушення/порушень вимог GMP за результатами інспектування та їх неусунення в ході інспектування;

якщо в ході інспектування встановлені численні (не менше 6 у сукупності, по конкретних препаратах або процесах) суттєві порушення, які свідчать про те, що виробник не контролює належним чином процеси та виробничі операції;

якщо в ході інспектування повторно встановлено, що більшість суттєвих та несуттєвих порушень, які були встановлені в ході попередніх інспектувань, не усунуті, що свідчить про те, що виробник не вживає належних запобіжних та коригувальних дій за результатами попередньої інспекції;

якщо в ході інспектування повторно встановлено, що критичні порушення, які були виявлені в ході попередніх інспектувань, не усунуті, що свідчить про те, що виробник не вживає належних запобіжних та коригувальних дій за результатами попередньої інспекції;

у випадку невиконання Заявником (представником Заявника) зобов’язань, викладених у пункті 3 розділу VIIІ цього Порядку, стосовно надання на запит інспектора всієї необхідної інформації, забезпечення можливості проведення огляду приміщень, обладнання, зон контролю якості, інтерв’ювання представників (персоналу) виробника, ознайомлення з необхідною документацією системи якості тощо, що унеможливлює надати оцінку виробництва лікарських засобів як такого, що відповідає вимогам GMP, про що зазначається у Звіті інспектора;

ненадання виробником/Заявником плану коригувальних та запобіжних дій щодо усунення виявлених порушень за результатами інспектування виробничих дільниць або окремих лікарських засобів та документальних підтверджень щодо усунення порушень у встановлені строки;

неусунення зауважень за результатами проведених експертиз у встановлені строки.

9. За наявності у Звіті критичних та/або численних (не менше 6 у сукупності, по конкретних лікарських засобах або процесам) суттєвих порушень відповідності вимогам GMP виробничих дільниць або окремих лікарських засобів виробник вживає заходів щодо їх усунення, надає до Держлікслужби України план коригувальних та запобіжних дій щодо усунення виявлених порушень згідно з додатком 14 до цього Порядку у строк до 30 робочих днів від дати отримання Звіту. При цьому в плані коригувальних та запобіжних дій щодо усунення виявлених порушень повинні бути чітко зазначені заходи щодо поводження з лікарськими засобами, якщо такі вироблялись під час виявлення цих порушень.

Документальні підтвердження усунення порушень надаються до Держлікслужби України відповідно до строків усунення порушень, встановлених виробником згідно з планом коригувальних та запобіжних дій щодо усунення виявлених порушень.

10. Після усунення критичних та/або численних (не менше 6 у сукупності, по конкретних лікарських засобах або процесам) суттєвих порушень відповідності вимогам GMP умов виробництва лікарських засобів або окремих лікарських засобів та надання до Держлікслужби України документальних підтверджень про усунення Заявник/представник Заявника/виробник може надати до Держлікслужби України письмове звернення щодо проведення інспектування з метою перевірки.

У разі підтвердження за результатами інспектування повного усунення цих порушень та у разі відсутності підстав щодо відмови у видачі Сертифіката або Висновку відповідно до пункту 8 розділу V цього Порядку Держлікслужба України приймає рішення про видачу Сертифіката згідно з додатком 3 до цього Порядку або Висновку згідно з додатком 4 до цього Порядку.

У разі підтвердження за результатами цього інспектування неусунення порушень та/або за наявності підстав щодо відмови у видачі Сертифіката або Висновку відповідно до пункту 8 розділу V цього Порядку Держлікслужба України приймає рішення про відмову у видачі Заявнику Сертифіката або Висновку.

Інспектування з метою перевірки усунення порушень може здійснюватися декілька разів, але у строк не більше одного календарного року від дати подання до Держлікслужби України Заяви на видачу Сертифіката (Заяви на видачу Висновку) та при своєчасному наданні до Держлікслужби України відповідних планів коригувальних та запобіжних дій щодо усунення виявлених порушень та документальних підтверджень про усунення порушень.

11. За наявності у Звіті суттєвих та несуттєвих порушень вимог GMP виробник повинен вжити заходів щодо приведення виробництва у відповідність до вимог GMP, надати на експертизу до Держлікслужби України план коригувальних та запобіжних дій щодо усунення виявлених порушень згідно з додатком 14 до цього Порядку у строк до 30 робочих днів від дати отримання Звіту. Експертиза наданих документів здійснюється протягом 15 робочих днів, результати якої повідомляються Заявнику/представнику Заявника/виробнику.

Строки усунення порушень встановлюються виробником, враховуючи рекомендації інспекторів згідно зі Звітом та результатами проведеної експертизи та планом коригувальних і запобіжних дій щодо усунення виявлених порушень, зазначаються в плані коригувальних і запобіжних дій та не можуть перевищувати один рік від дати проведення інспектування.

Документальні підтвердження усунення порушень надаються до Держлікслужби України відповідно до строків усунення порушень, встановлених в плані коригувальних та запобіжних дій щодо усунення виявлених порушень.

У разі ненадання виробником/Заявником плану коригувальних та запобіжних дій щодо усунення виявлених порушень та документальних підтверджень щодо усунення порушень у встановлені строки Держлікслужба України приймає рішення про зупинення дії Сертифіката або Висновку відповідно до пункту 4 розділу VІ цього Порядку.

12. У разі виникнення необхідності внесення змін до Висновку чи Сертифіката або до Переліку лікарських засобів, який додається до Висновку чи Сертифіката (з метою реєстрації, перереєстрації лікарських засобів або внесення змін до реєстраційної документації, у тому числі зміни назви лікарського засобу, дозування, найменування виробника тощо), Заявник (представник Заявника) подає до Держлікслужби України письмове звернення щодо необхідності внесення змін чи переоформлення Висновку чи Сертифіката.

З письмовим зверненням до Держлікслужби України надаються: загальний оновлений перелік номенклатури продукції у паперовому вигляді та на електронному носії інформації, засвідчений Заявником (представником Заявника), копія сертифіката лікарського засобу для міжнародної торгівлі (certificate of a pharmaceutical product) або копія реєстраційного посвідчення (marketing authorization), виданого компетентним органом країни виробника лікарського засобу або власника реєстраційного посвідчення (заявника) або іншим регуляторним органом країни із суворою регуляторною системою, на ринку якої розміщено лікарський засіб, із зазначенням назви документа та найменування компетентного органу, що його видав, дати видачі (для незареєстрованих лікарських засобів, які плануються до реєстрації або перереєстрації в Україні), копії інших документів, що підтверджують достовірність змін, які потребують внесення.

При змінах, пов’язаних із зазначенням номерів реєстраційних посвідчень на лікарські засоби, на загальному оновленому переліку номенклатури продукції достатньо підпису та печатки (за наявності) Заявника (представника Заявника).

При проведенні експертизи у разі розширення Переліку лікарських засобів, який додається до Сертифіката або Висновку, враховуються результати інспектування виробничої дільниці, на якій виробляються або плануються до виробництва лікарські засоби, що подаються на розширення, надання до Держлікслужби України плану коригувальних та запобіжних дій щодо усунення виявлених порушень та його виконання з боку виробника тощо.

Для лікарських засобів, що пройшли процедуру прекваліфікації ВООЗ, інспектування у разі розширення Переліку лікарських засобів не здійснюється.

Держлікслужба України протягом 15 робочих днів з дня отримання відповідних документів та їх спеціалізованої експертизи у разі позитивного висновку оформлює проект оновленого Переліку лікарських засобів, у разі переоформлення Сертифіката або Висновку - оформлює проект оновленого Сертифіката або Висновку з відповідним Переліком лікарських засобів. Проекти надсилаються електронною поштою або факсом Заявнику (представнику Заявника) з метою їх погодження. Заявник (представник Заявника) засвідчує підписом проекти документів та надає їх до Держлікслужби України.

При розширенні Переліку лікарських засобів один його примірник надається Заявнику (представнику Заявника), другий зберігається в Держлікслужбі України. Заявник (представник Заявника) повертає оригінал попереднього Переліку лікарських засобів не пізніше дати отримання оновленого Переліку лікарських засобів.

1. Заявник є відповідальним за дотримання вимог GMP у виробництві лікарських засобів протягом строку дії Сертифіката або Висновку.

2. Виробництво лікарських засобів, яке згідно з цим Порядком отримало підтвердження відповідності вимогам GMP, підлягає позаплановому інспектуванню на дотримання вимог GMP протягом строку дії Сертифіката або Висновку за наявності відповідних підстав, зазначених у пункті 3 цього розділу.

3. Підставами для позапланового інспектування виробництва (або окремих виробничих дільниць) (спрямована інспекція) з метою перевірки дотримання виробником вимог GMP можуть бути:

звернення Заявника/представника Заявника/виробника;

наявність документально підтверджених фактів або ознак виробництва лікарських засобів, які можуть бути небезпечними для здоров'я і життя людей або можуть призвести до тяжких наслідків для здоров'я людей внаслідок можливих порушень технології виробництва та/або методів контролю якості;

розширення номенклатури лікарських засобів, що виробляються на сертифікованому виробництві (у тому числі якщо виробництво цих лікарських засобів створює ризик контамінації або перехресної контамінації);

наявність приписів про повну заборону обігу та/або рішень органів державного нагляду (контролю) щодо вилучення з обігу лікарських засобів трьох серій (для інфузійних та ін’єкційних лікарських засобів - однієї серії), які вироблялись на даній дільниці, якщо дефект якості лікарського засобу можливо пов’язаний із технологією виробництва та/або методами його контролю;

наявність фактів виробництва неякісних або фальсифікованих лікарських засобів (у тому числі у разі підозри щодо можливого виробництва фальсифікованої продукції);

встановлення факту виробництва лікарських засобів, не внесених до загального переліку номенклатури продукції;

введення в технологічну схему виробництва нової технологічної стадії, технологічної операції або нової одиниці критичного технологічного обладнання;

технічне переоснащення виробництва із заміною одиниць обладнання, суттєва модернізація або реконструкція виробничої дільниці, у тому числі систем забезпечення виробництва технологічними середовищами;

зміни технологічних параметрів критичних технологічних стадій, якщо заявником не надано матеріалів валідаційних досліджень;

перенесення виробничої дільниці на інші площі або в інші будівлі;

невиконання гарантійних зобов’язань щодо повідомлення стосовно змін щодо перенесення виробничої дільниці на інші площі або в інші будівлі, у тому числі для проміжних виробничих дільниць, включно із контрактними виробничими дільницями, що задіяні у виробництві лікарського засобу, тощо.

4. У разі виявлення невідповідності виробництва лікарських засобів вимогам GMP, ненадання Заявником/представником Заявника/виробником плану коригувальних та запобіжних дій щодо усунення виявлених порушень та документальних підтверджень щодо усунення порушень вимог GMP у строки, визначені у розділі V цього Порядку, невиконання гарантійних зобов’язань або встановлення факту виробництва лікарських засобів, не внесених до загального переліку номенклатури продукції, Держлікслужба України приймає рішення про зупинення дії або анулювання Сертифіката або Висновку та надає припис про усунення порушень вимог GMP із зазначенням строку його виконання, про що повідомляє Заявнику (представнику Заявника) протягом 10 робочих днів після прийняття відповідного рішення. Після усунення порушень вимог GMP у встановлені строки Держлікслужба України приймає рішення щодо поновлення дії Сертифіката або Висновку (у разі зупинення їх дії).

5. При здійсненні позапланового інспектування з підстав, визначених розділом VI цього Порядку, інспектуванню підлягають лише ті питання, необхідність перевірки яких стала підставою для проведення позапланового інспектування, з обов’язковим зазначенням цих питань у документах на проведення інспектування. Не підлягає перевірці період, який уже був предметом під час перевірки, крім випадків, встановлених за рішенням суду, яке набрало законної сили, або з метою перевірки усунення порушень, що були виявлені під час останнього інспектування.

1. Інспектор при здійсненні інспектування виробництва має право:

ознайомлюватися з усіма необхідними для проведення інспектування документами, які стосуються вимог GMP і матеріалів реєстраційного досьє, та одержувати від Заявника, та/або виробника, та/або їх представника необхідні відомості з питань, що належать до його компетенції;

безперешкодно відповідно до Закону України "Про основні засади державного нагляду (контролю) у сфері господарської діяльності" проводити огляд виробничих, складських, допоміжних приміщень (зон), приміщень (зон) контролю якості та інших приміщень (зон) Заявника з метою їх інспектування для з'ясування питань, зазначених в плані та програмі інспектування;

відповідно до Закону України "Про основні засади державного нагляду (контролю) у сфері господарської діяльності" фіксувати процес здійснення інспектування чи кожну окрему дію засобами аудіо- та відеотехніки, не перешкоджаючи здійсненню такого заходу та не порушуючи комерційну таємницю Заявника, про що Заявник та/або виробник має бути попереджений під час вступної наради;

вимагати припинення дій, які перешкоджають здійсненню процедури підтвердження відповідності умов виробництва лікарських засобів вимогам GMP;

призначати експертизу, одержувати пояснення, довідки, документи, матеріали, відомості з питань, що виникають під час процедури підтвердження відповідності вимогам GMP;

відбирати зразки лікарських засобів для лабораторної перевірки їх якості згідно з чинним законодавством України в разі встановлення порушень технології виробництва, вимог щодо якості, умов та/або правил зберігання лікарських засобів, що можуть призвести до виробництва неякісних лікарських засобів та/або оптової, роздрібної торгівлі неякісними лікарськими засобами;

отримувати належним чином завірені копії необхідних документів (витягів з документів), пов’язаних з інспектуванням виробництва на відповідність вимогам GMP;

одержувати від Заявника письмові пояснення з питань, що виникають під час інспектування.

2. Інспектор повинен дотримуватись вимог щодо:

дотримання конфіденційності щодо інформації про Заявника, та/або виробника, та/або їх представника, у тому числі отриманої від нього під час інспектування;

принципів класифікації виявлених під час інспектування порушень;

забезпечення об'єктивності, повноти та достовірності інформації результатів інспектування, в тому числі інформації, що міститься у Звіті та є підставою для прийняття рішення про видачу Сертифіката або Висновку;

відсутності конфлікту інтересів при проведенні робіт із підтвердження відповідності умов виробництва лікарських засобів вимогам GMP, у тому числі під час інспектування;

нерозголошення конфіденційної інформації та інформації, що є комерційною таємницею Заявника та/або виробника, що стає доступною інспектору у процесі підтвердження відповідності умов виробництва лікарських засобів вимогам GMP;

виконання законодавства України, у тому числі положень цього Порядку, та рекомендацій PIC/S.

3. Інспектор зобов'язаний:

дотримуватися ділової етики у взаємовідносинах із Заявником, та/або виробником, та/або їх представником;

не втручатися і не перешкоджати здійсненню господарської діяльності під час здійснення процедури підтвердження відповідності умов виробництва лікарських засобів вимогам GMP, якщо це не вимагається обставинами, які безпосередньо свідчать про виробництво лікарських засобів з критичними порушеннями;

надати Звіт в Держлікслужбу України в строки, передбачені розділом IІІ цього Порядку.

1. Заявник та/або виробник є відповідальними за достовірність наданої інформації.

2. Заявник та/або виробник мають право:

вимагати від інспекторів додержання вимог чинного законодавства України;

не допустити інспектора/інспекторів до інспектування без пред’явлення ним/ними документа, що засвідчує особу;

перевіряти наявність в інспектора документа, що засвідчує особу, і одержувати копії документів на проведення інспектування;

бути присутніми під час здійснення інспектування;

вимагати нерозголошення конфіденційної інформації та інформації, що є комерційною таємницею Заявника та/або виробника;

фіксувати процес здійснення інспектування чи кожну окрему дію засобами аудіо- та відеотехніки, не перешкоджаючи здійсненню такого заходу, про що інспектор має бути попереджений під час вступної наради;

надавати обґрунтовані зауваження щодо проведеного інспектування та за бажанням бути присутнім при розгляді результатів інспектування;

одержувати Звіт, а також інші передбачені цим Порядком документи у строки, встановлені цим Порядком;

звернутися до Держлікслужби України з проханням залишити без розгляду Заяву про видачу Сертифіката (Заяву про видачу Висновку) або повідомлення щодо необхідності внесення змін чи переоформлення Переліку лікарських засобів;

у всіх випадках незгоди з результатами проведених експертиз, процесом інспектування та результатами інспектування, включаючи, але не обмежуючись, розгляд зауважень та заперечень Заявника та/або виробника, прийняті рішення щодо видачі Сертифіката або Висновку або відмови у їх видачі, зупинення або анулювання дії Сертифіката або Висновку тощо, оскаржувати їх в установленому законодавством порядку.

3. Заявник та/або виробник зобов'язаний:

повідомляти Держлікслужбу України про зміни, які стосуються виробничої дільниці (у тому числі про зміну ліцензії на виробництво лікарських засобів, зміну найменування Заявника, його місцезнаходження, перенесення виробничої дільниці на інші площі тощо);

надавати на запит інспектора всю необхідну інформацію, забезпечувати можливість проведення огляду виробничих, допоміжних, складських приміщень, обладнання, зон контролю якості, інтерв’ювання представників (персоналу) виробника, ознайомлення з необхідною документацією системи якості тощо, ознайомлення та огляд яких необхідні для з’ясування викладених у плані та програмі інспектування питань;

виконувати вимоги Держлікслужби України щодо усунення виявлених порушень вимог GMP та чинного законодавства України;

виконувати передбачені цим Порядком вимоги Держлікслужби України щодо усунення виявлених під час первинної або спеціалізованої експертиз або під час інспектування порушень вимог чинного законодавства України;

надавати копії документів, зразки продукції, пояснення, довідки, відомості, матеріали з питань, що виникають під час процедури підтвердження відповідності вимогам GMP.

Цей Перелік не охоплює всі можливі порушення, які виявляються під час інспектування, але може бути основою для присвоєння класифікації порушень, виходячи із оцінки ризиків для пацієнтів. Класифікація деяких порушень, які в цьому Переліку зазначені як суттєві, може бути підвищена до критичних при виробництві лікарських засобів критичного або високого рівня ризику. Такі порушення позначені в цьому Переліку знаком (*). Підвищення інспектором класифікації виявленого порушення до критичного має бути обґрунтованим.

Персонал

Порушення, які відносяться до критичних

Уповноважена особа на підприємстві з виробництва лікарських засобів з критичним або високим рівнем ризику не відповідає встановленим законодавством вимогам до відповідної освіти і досвіду роботи.

Порушення, які відносяться до суттєвих

Уповноважена особа на підприємстві з виробництва лікарських засобів з низьким рівнем ризику або на підприємстві, яке здійснює виключно пакування/маркування лікарських засобів або виключно контроль якості лікарських засобів, не відповідає встановленим законодавством вимогам до відповідної освіти і досвіду роботи.

Передача обов’язків Уповноваженої особи особі, яка не відповідає встановленим законодавством вимогам до відповідної освіти і досвіду роботи.

Недостатньо кваліфікований персонал контролю якості та виробництва, що призводить до високої вірогідності помилки.

Недостатнє навчання персоналу, залученого до виробництва та контролю якості, що призводить до порушень вимог GMP.

Порушення, які відносяться до несуттєвих

Неналежні протоколи про проведення навчання.

Неповна програма навчання в письмовому вигляді.

Приміщення

Порушення, які відносяться до критичних

Відсутня система фільтрації повітря для його очистки від аерозольних часток, які можуть утворитися під час виробництва або пакування.

Загальна несправність вентиляційної системи з доведеною широко поширеною перехресною контамінацією.

Неналежне відокремлення виробничих зон або зон для контролю якості від інших виробничих зон, де виготовляється продукція з високим рівнем ризику.

Порушення, які відносяться до суттєвих

Несправність вентиляційної системи, що може стати причиною можливої обмеженої або поодинокої перехресної контамінації.

Не проводиться технічне обслуговування/періодична перевірка системи нагрівання, вентиляції та кондиціонування повітря (HVAC), така як заміна повітряного фільтра, моніторинг перепадів тиску. (*)

Допоміжні системи забезпечення (пара, стиснене повітря, азот, збір пилу тощо) не кваліфіковані.

Система нагрівання, вентиляції та кондиціонування повітря (HVAC) та система підготовки та розподілу води очищеної не кваліфіковані. (*)

Не контролюються та не перевіряються температура і вологість у приміщеннях, де це необхідно (наприклад, умови зберігання не відповідають вимогам, зазначеним на маркуванні).

Пошкодження (отвори, тріщини або фарба, що лущиться) стін/стель безпосередньо поруч або над виробничими зонами або обладнанням, де знаходиться відкритий продукт.

Важкодоступні для чищення поверхні внаслідок розташування трубопроводів, затискачів, отворів, які знаходяться безпосередньо над продукцією або виробничим обладнанням.

Покриття поверхонь (підлоги, стін та стелі), яке унеможливлює проведення ефективної очистки.

Негерметична пориста поверхня у виробничих зонах з наявними фактами контамінації (пліснява, цвіль, порошкоподібні залишки від попереднього виробництва тощо). (*)

Обмежений виробничий простір, що може призвести до переплутування. (*)

Неуповноважений персонал має доступ до зони фізичного та електронного карантину / зона фізичного карантину погано позначена та/або позначень не дотримуються. (*)

Відсутня відокремлена зона / недостатні засоби для попередження контамінації або перехресної контамінації під час відбору проб сировини.

Порушення, які відносяться до несуттєвих

Персонал користується дверима, які ведуть безпосередньо назовні з виробничих приміщень чи приміщень для пакування.

Незахищені / не обладнані вловлювачами трапи в підлозі.

Неідентифіковані матеріальні лінії для рідин та газів.

Пошкоджені поверхні, які безпосередньо не контактують чи не знаходяться над відкритим продуктом.

У виробничих зонах здійснюється невиробнича діяльність.

Приміщення для відпочинку, гардеробні, санвузли та засоби для миття в неналежному стані.

Обладнання

Порушення, які відносяться до критичних

Обладнання, яке використовується для складних виробничих операцій при виробництві лікарських засобів критичного рівня ризику, не кваліфіковано; наявна несправність або відсутність належного контролю.

Порушення, які відносяться до суттєвих

Обладнання експлуатується не в межах своїх специфікацій. (*)

Обладнання, яке використовується під час критичних етапів виробництва, пакування/маркування і випробування, в тому числі й комп'ютеризовані системи, не кваліфіковане. (*)

Ємності для виробництва рідких засобів та мазей не обладнані затискачами у санітарному виконанні.

Обладнання під час зберігання не захищене від контамінації. (*)

Неналежне виробниче обладнання: поверхні пористі та не піддаються очищенню / матеріал поверхонь обладнання виділяє частинки речовин. (*)

Встановлення контамінації продукції сторонніми матеріалами, наприклад, мастилом, іржею та частинками від обладнання. (*)

Ємності, лотки і подібне виробниче обладнання не має кришок.

Не вживається достатньо запобіжних заходів, коли в обладнанні, такому як сушарка або автоклав, знаходиться більше ніж один продукт (існує можливість перехресної контамінації або переплутування). (*)

Місце розташування обладнання не запобігає перехресній контамінації або можливому переплутуванню внаслідок робіт, що виконуються в спільній зоні. (*)

Не проводиться технічне обслуговування системи води очищеної, система не експлуатується так, щоб забезпечувати виробництво водою відповідної якості. (*)

Протікання ущільнень з потенційним впливом на якість продукту. (*)

Відсутні програми калібрування для автоматичного, механічного, електронного або вимірювального обладнання / не ведуться відповідні записи.

Відсутні програми профілактичного обслуговування основного обладнання/ не ведуться відповідні записи.

Відсутні журнали використання обладнання.

Порушення, які відносяться до несуттєвих

Недостатня відстань між обладнанням та стінами, що заважає проводити належне очищення.

Основа нерухомого обладнання недостатньо ущільнена в місцях контакту.

Використання тимчасових засобів чи пристроїв для ремонту.

Несправне обладнання або таке, яким не користуються, не переміщено з виробничих зон або неналежним чином марковане.

Допоміжне обладнання, що використовується для виготовлення некритичної продукції, не кваліфіковане.

Документація

Порушення, які відносяться до критичних

Факт фальсифікації або викривлення даних в протоколі.

Порушення, які відносяться до суттєвих

Відсутня або неповна основна виробнича документація.

Документація від постачальників не отримується вчасно.

Відсутні або неповні звіти з дистрибуції.

Відсутнє або недостатнє протоколювання скарг щодо якості лікарських засобів.

Порушення, які відносяться до несуттєвих

Неповні плани та специфікації для виробничих споруд.

Невідповідний строк зберігання документальних матеріалів та протоколів.

Відсутні організаційні діаграми.

Неповні протоколи стосовно програм санітизації.

Виробництво

Порушення, які відносяться до критичних

Відсутня основна виробнича рецептура в письмовому вигляді.

Основна рецептура або документація на виробництво серії показує серйозні відхилення чи суттєві похибки в розрахунках.

Встановлення фальсифікації або викривлення послідовності стадій виробництва та пакування у порівнянні із затвердженими.

Порушення, які відносяться до суттєвих

Основна рецептура підготовлена/перевірена некваліфікованими працівниками.

Відсутність або незавершеність валідаційних випробувань/звітів для критичних виробничих процесів (немає оцінювання/затвердження). (*)

Неналежна валідація процедур переналаштування. (*)

Не затверджені/не задокументовані основні зміни у порівнянні з основною виробничою документацією. (*)

Відхилення від інструкцій під час виробництва не задокументоване та не схвалене службою якості.

Не досліджена розбіжність у виході продукції та не здійснено співставлення кількості продукції після виробництва.

Очищення виробничої лінії між виробництвом різних лікарських засобів не описується в СОП та не задокументоване.

Відсутні регулярні перевірки вимірювальних пристроїв, відсутні відповідні записи.

Відсутня належна ідентифікація виробничих приміщень та продукції у виробничому процесі, що призводить до високої вірогідності переплутування.

Неналежне маркування/зберігання відбракованих матеріалів та продуктів, що може призвести до переплутування.

Після отримання нерозфасовані лікарські засоби та лікарські засоби в процесі виробництва, сировина і пакувальні матеріали не зберігаються в карантині до отримання дозволу підрозділу з контролю якості до їх використання.

Неналежним чином контролюється маркування. (*)

Виробничий персонал працює з нерозфасованими лікарськими засобами та лікарськими засобами в процесі виробництва, сировиною та упаковкою, попередньо не схваленими службою контролю якості. (*)

Неналежне/неточне маркування нерозфасованих лікарських засобів / лікарських засобів в процесі виробництва, сировини та пакувальних матеріалів.

Розподіл вихідної сировини не проводиться відповідними особами згідно із СОП.

Основна рецептура помилкова або призводить до похибок в процесі виробництва

Зміни об'єму серії не складені/не дозволені кваліфікованим персоналом.

Неточна/неповна інформація у документах виробництва/пакування серії.

Об’єднання серій хоч і документується, але здійснено без схвалення служби контролю якості/не описано в СОП.

Відсутні письмові інструкції з пакування.

Відхилення під час процесу пакування не досліджуються кваліфікованим персоналом.

Недостатній контроль кодованого та некодованого пакувального матеріалу (включаючи зберігання, розподіл, друк, утилізацію).

Неправильне поводження із застарілим/зайвим пакувальним матеріалом.

Відсутня або неналежна програма самоінспекцій / програма не охоплює усі застосовні розділи Належної виробничої практики / протоколи самоінспекцій неповні або не ведуться.

Відсутня процедура відкликання продукції пов’язана з практикою дистрибуції, що унеможливлює проведення належного відкликання (відсутні або не ведуться протоколи дистрибуції продукції).

Неправильні процедури карантину та утилізації, що дозволяють повернення відкликаної/відбракованої продукції в продаж.

Порушення, які відносяться до несуттєвих

Неповні стандартні операційні процедури щодо поводження з матеріалами та продукцією.

Доступ до виробничих зон дозволений не тільки для персоналу, який має на це відповідні повноваження.

Недостатній контроль вихідних матеріалів.

Неповні письмові інструкції з пакування.

Неналежна процедура відкликання.

Неповний/неточний щорічний огляд якості продукції.

Санітарна підготовка приміщень та обладнання

Порушення, які відносяться до критичних

Встановлення наявності поширеного накопичення залишків / сторонніх речовин, що свідчить про неналежне очищення.

Встановлення явної інвазії.

Порушення, які відносяться до суттєвих

Відсутня письмова програма санітизації, але приміщення знаходяться в прийнятному стані чистоти.

Відсутні СОП для мікробіологічного контролю/контролю навколишнього середовища; немає встановлених меж, що вимагають вживання заходів для виробничих зон, в яких виготовляють вразливі нестерильні лікарські засоби.

Процедури очищення виробничого обладнання не валідовані (включаючи супутні аналітичні методи). (*)

Неналежні письмові вимоги щодо стану здоров’я та/або програми забезпечення гігієни.

Не дотримуються взагалі або не в повній мірі дотримуються вимоги щодо стану здоров’я та/або програми забезпечення гігієни.

Порушення, які відносяться до несуттєвих

Неповна письмова процедура санітизації.

Неповне впровадження письмової процедури санітизації.

Контроль якості

Порушення, які відносяться до критичних

На виробничій дільниці відсутня Уповноважена особа.

Підрозділ з контролю якості не є відокремленим та незалежним підрозділом, який наділений правом приймати рішення, з фактами того, що рішення служби контролю якості часто ігноруються виробничим відділом або адміністрацією.

Порушення, які відносяться до суттєвих

Неналежні виробничі приміщення, невідповідні персонал та випробувальне обладнання.

Відсутність права доступу до виробничих зон. (*)

Відсутні затверджені та доступні стандартні операційні процедури щодо відбору проб, контролю та випробування матеріалів.

Продукція відпускається для продажу без схвалення службою контролю якості. (*)

Служба контролю якості допускає до продажу продукцію без належної перевірки виробничої документації та документації з пакування.

Основна виробнича документація не відповідає матеріалам реєстраційного досьє. (*)

Результати випробувань поза межами специфікацій; відхилення та гранична відповідність належним чином не досліджені та не задокументовані відповідно до СОП. (*)

Сировина/пакувальний матеріал використовується у виробництві без попереднього дозволу підрозділу з контролю якості.

Повторна обробка або переробка продукції проводилась без попереднього дозволу служби контролю якості. (*)

Відсутня або неналежна система роботи зі скаргами та рекламаціями.

Повернені лікарські засоби знову надходять у продаж без оцінювання та/або дозволу служби контролю якості.

СОП для операцій, які можуть вплинути на якість продукції, наприклад, транспортування, зберігання тощо, не погоджені підрозділом з контролю якості / не запроваджені.

Неналежні докази того, що умови зберігання та транспортування є відповідними.

Відсутня або незадовільна система контролю управління змінами.

У випробувальних лабораторіях (власні лабораторії чи лабораторії за контрактом) наявні системи та засоби контролю для відповідної кваліфікації, експлуатації, калібрування та технічного обслуговування обладнання, а також стандартні зразки, розчини та протоколи випробувань, що зберігаються, не гарантують, що отримані результати й висновки є точними, правильними і надійними. (*)

Продукція випробовується на закордонній дільниці або дільниці за контрактом, яка не має ліцензії на відповідну діяльність. (*)

Випробування на стерильність не проводяться в умовах класу А в оточенні класу В чи в ізоляторі класу А в приміщенні з обмеженим доступом для не залученого персоналу.

Порушення, які відносяться до несуттєвих

Між контрактною лабораторією та підприємством, що виробляє лікарські засоби, відсутня угода про проведення випробовувань.

У встановлені строки не проводяться розслідування випадків невідповідності.

Випробування вихідної сировини

Порушення, які відносяться до критичних

Факт фальсифікації або викривлення результатів аналітичних випробувань.

Відсутній сертифікат аналізу постачальника/виробника активних фармацевтичних інгредієнтів (далі - АФІ) та не проведений контроль цієї вихідної АФІ виробником готового лікарського засобу.

Порушення, які відносяться до суттєвих

В наявності скорочений обсяг контролю вихідної сировини без належної перевірки постачальників.

Вода, яка застосовується в рецептурі, неналежної якості.

Недостатнє випробування вихідної сировини.

Неповні специфікації.

Специфікації не затверджені службою контролю якості.

Методи аналізу не валідовані.

Використання сировини після спливу терміну повторного тестування без проведеного належного повторного тестування.

Використання сировини після закінчення терміну придатності.

Декілька серій тієї самої сировини в складі одного постачання не вважаються такими, що підлягають окремому відбору проб, випробуванню та дозволу на використання.

Відсутня СОП для умов транспортування та зберігання.

Затвердження брокерів та оптових продавців без належної документації.

Порушення, які відносяться до несуттєвих

Серії сировини, що знаходяться в процесі підтверджуючих випробувань, використовуються у виробництві без схвалення їх службою контролю якості.

Неповна валідація методів аналізу.

Випробування пакувального матеріалу

Порушення, які відносяться до суттєвих

В наявності скорочений план випробувань без належної перевірки постачальників.

Випробування пакувального матеріалу не проводились взагалі або проводились неналежним чином. (*)

Неналежні специфікації.

Специфікації не затверджені службою контролю якості.

Виробник, що здійснює пакування/маркування, не проводить тест на ідентичність після отримання матеріалів на підприємство.

Затвердження постачальників проводиться без належного документування.

Порушення, які відносяться до несуттєвих

Неналежні процедури транспортування та зберігання.

Неналежні умови та/або запобіжні заходи для того, щоб запобігти контамінації пакувального матеріалу під час відбору проб.

Випробування готової продукції

Порушення, які відносяться до критичних

Відсутні докази того, що продукція випробовувалась виробником.

Факт фальсифікації або викривлення результатів випробувань / підробки сертифіката аналізу.

Порушення, які відносяться до суттєвих

У продаж надійшла продукція, яка не відповідає вимогам. (*)

Неповна/неналежна специфікація.

Специфікації на готову продукцію не затверджені службою контролю якості.

Неповне випробування. (*)

Валідація методів аналізу не проводилася взагалі або проводилася неналежним чином. (*)

Відсутня СОП для умов транспортування та зберігання.

Використання принципів унікальної ідентифікації не відповідає прийнятній практиці.

Порушення, які відносяться до несуттєвих

Неналежний перенос до лабораторії валідованого аналітичного методу.

Звіт про валідацію методів не конкретизує версію аналітичного методу, що використовується під час валідації.

Відбір зразків

Порушення, які відносяться до суттєвих

Не зберігаються архівні зразки готових лікарських засобів.

Ненадання архівних зразків за умови забезпечення альтернативними зразками.

Порушення, які відносяться до несуттєвих

Відсутні зразки вихідних матеріалів.

Недостатня кількість зразків готових лікарських засобів або АФІ.

Незадовільні умови зберігання.

Стабільність

Порушення, які відносяться до критичних

Відсутні дані для визначення терміну придатності продукції.

Факт фальсифікації або викривлення даних про стабільність / підробки сертифіката аналізу.

Порушення, які відносяться до суттєвих

Неналежна кількість серій для визначення терміну придатності.

Неналежні дані для визначення терміну придатності.

Не вживаються заходи, коли дані свідчать про те, що продукція не відповідає своїй специфікації до закінчення терміну придатності. (*)

Відсутня або незадовільна програма подальшого вивчення стабільності.

Не проводяться дослідження стабільності, пов’язані зі змінами на виробництві (в рецептурі) або змінами пакувального матеріалу.

Методи аналізу не валідовані.

Не беруться до уваги "найгірші випадки" (наприклад, повторно оброблені/перероблені серії).

Незадовільні умови зберігання зразків для вивчення стабільності.

Порушення, які відносяться до несуттєвих

Перевірка стабільності не проводиться в строки, вказані в письмовій програмі.

Перевірка даних про стабільність не проводиться вчасно.

Стерильна продукція

Порушення, які відносяться до критичних

Відсутня або неналежна валідація критичних циклів стерилізації.

Система отримання, зберігання та розподілу води для ін'єкцій не валідована зі встановленням наявності проблем, таких як мікробне число / число ендотоксинів, що не відповідає специфікаціям.

Не проводиться тест наповнення поживними середовищами, щоб довести валідацію процесів асептичного наповнення.

Відсутній контроль умов навколишнього середовища / не проводиться мікробіологічний контроль чистих зон під час наповнення для продукції з асептичним наповненням.

Продовжується асептичне наповнення навіть після отримання незадовільних результатів випробувань, що моделюють процес наповнення поживними середовищами.

Серії, результати первинного тестування стерильності яких були незадовільні, допущені до реалізації на основі другого тестування без належного розслідування.

Незадовільні умови навколишнього середовища для проведення асептичних операцій.

Не проводиться перевірка герметичності ампул.

Порушення, які відносяться до суттєвих

Засоби на водній основі не підлягають кінцевій стерилізації парою без належних обґрунтувань чи без затвердження такої стерилізації в реєстраційному досьє.

Неналежна класифікація приміщень для операцій обробки/наповнення. (*)

Асептичні виробничі блоки приміщень з від’ємним тиском у порівнянні з чистими зонами C-D класів. Чисті зони C-D класів під від’ємним тиском у порівнянні з некласифікованими зонами. (*)

Відібрано недостатню кількість зразків для моніторингу умов навколишнього середовища / неналежні методи відбору проб. (*)

Неналежний контроль навколишнього середовища / неналежний моніторинг життєздатних мікроорганізмів під час операції наповнення продукції в асептичних умовах. (*)

Приміщення та обладнання не спроектовані або не обслуговуються так, щоб звести контамінацію / виділення часток до мінімуму. (*)

Неналежне технічне обслуговування систем води очищеної та води для ін'єкцій.

Незадовільна повторна валідація систем води очищеної та води для ін'єкцій після ремонту, модернізації, трендів до виходу за межі специфікацій.

Незадовільне навчання персоналу.

Персонал залучається до асептичного наповнення до того, як він успішно провів тест наповнення поживними середовищами.

Неналежні процедури доступу у чисті та асептичні зони.

Неналежна програма санітизації / дезінфекції.

Неналежні процедури / незадовільні заходи з мінімізації контамінації або попередження переплутування.

Не валідовані проміжки часу між очисткою, стерилізацією та використанням компонентів, ємностей та обладнання.

Перед стерилізацією не враховується біологічне навантаження.

Не валідовані проміжки часу між початком виробництва та стерилізацією або фільтрацією.

Неналежна програма виконання тесту наповнення поживними середовищами.

Не демонструється здатність поживних середовищ забезпечувати ріст широкого спектру мікроорганізмів.

Неправильне тлумачення результатів тесту наповнення поживними середовищами.

Недостатня кількість зразків для перевірки на стерильність, або вони не є репрезентативними відносно усієї серії продукції.

Кожне завантаження стерилізатора не вважається окремою серією для перевірки на стерильність.

Вода очищена не використовується як живильна основа для системи води для ін'єкцій та генератора чистої пари.

Неналежний план випробування води для ін'єкцій. (*)

Вода для ін'єкцій, що використовується для фінального промивання ємностей та компонентів, які використовуються для парентеральних лікарських засобів, не перевіряється на ендотоксини, коли ці ємності та компоненти не проходять процес депірогенізації в подальшому.

Невідповідне навколишнє середовище / неналежні контролі обтиснення ковпачків після асептичного наповнення.

Неналежний контроль часток та дефектів. (*)

Гази, які використовуються для продувки розчинів чи захисного шару, не проходять через стерилізуючий фільтр. (*)

Неналежна перевірка цілісності стерилізаційних та дихальних фільтрів. (*)

Порушення, які відносяться до несуттєвих

Пара для стерилізації не перевіряється для забезпечення прийнятної якості.

Недостатній контроль максимальної кількості персоналу, який присутній в чистих та асептичних зонах.