Про внесення змін до Настанови "Лікарські засоби. Належна клінічна практика СТ-Н МОЗУ 42-7.0:2008"

Відповідно до абзацу п'ятнадцятого підпункту 8 пункту 4 Положення про Міністерство охорони здоров'я України , затвердженого постановою Кабінету Міністрів України від 25 березня 2015 року № 267, та з метою забезпечення єдиного та наукового стандарту планування, проведення, реєстрації даних та подання результатів клінічних випробувань

1. Затвердити зміни до Настанови "Лікарські засоби. Належна клінічна практика СТ-Н МОЗУ 42-7.0:2008", затвердженої наказом Міністерства охорони здоров'я України від 16 лютого 2009 року № 95, що додаються.

2. Контроль за виконанням цього наказу покласти на заступника Міністра Ілика Р.Р.

1. Пункт 2 Передмови після слів "А. Морозов, доктор мед. наук" доповнити словами ", Т. Думенко, канд. мед. наук, Л. Янкова, С. Распутняк".

2. Пункт 4 Передмови після слів "додатків А і Б" доповнити словами "та Integrated Addendum to: Guideline For Good Clinical Practice E6(R2) Інтегрованому Доповненню до Керівник вказівок з належної клінічної практики E6(R2), 2017".

3. Розділ 1 Змісту доповнити новими пунктами такого змісту:

"1.63 Завірена копія ________________________________________________________________ 22

1.64 План моніторингу _____________________________________________________________ 22

1.65 Валідація комп'ютеризованих систем _____________________________________________ 22".

4. Вступ доповнити новими абзацами такого змісту:

"З моменту створення Керівництва ICH GCP масштаб, складність та вартість клінічних випробувань збільшилися. Розвиток технологій і процесів управління ризиками відкривають нові можливості для підвищення результативності та зосередження уваги на відповідних видах діяльності. Коли створювався оригінальний текст попередньої редакції ICH E6 (R1), процес проведення клінічних випробувань відбувався переважно на паперових носіях.

Прогрес у використанні електронного запису даних та звітності полегшує реалізацію інших підходів. Наприклад, централізований моніторинг тепер може мати більшу перевагу для ширшого спектра випробувань, ніж це пропонується в оригінальному тексті попередньої редакції.

Це Керівництво доповнено з метою впровадження поліпшених і ефективніших підходів до дизайну, проведення, контролю, ведення записів та звітності клінічних випробувань, при цьому продовжуючи забезпечувати захист суб'єктів та цілісність даних. Також були оновлені стандарти щодо електронних записів та основних документів, що призначені для підвищення якості та ефективності клінічного випробування.

Це Керівництво слід використовувати у поєднанні з іншими керівними принципами ICH, що стосуються проведення клінічних випробувань (наприклад, E2A (управління клінічною безпекою даних), E3 (звіти про клінічні дослідження), E7 (геріатрична популяція), E8 (загальні міркування щодо клінічних випробувань), E9 (статистичні принципи) та E11 (дитяча популяція)).

Цей Інтегрований Додаток для Керівних принципів ICH GCP забезпечує єдиний стандарт для Європейського Союзу, Японії, Сполучених Штатів, Канади та Швейцарії для сприяння взаємному прийняттю даних клінічних випробувань регулюючими органами в цих юрисдикціях. У разі будь-якого конфлікту між текстом E6 (R1) та доповненням до E6 (R2) текст доповнення E6 (R2) повинен мати пріоритет.".

5. Розділ 1 доповнити новими пунктами 1.63, 1.64, 1.65 такого змісту:

"1.63 Завірена копія

Копія (незалежно від типу носія, що використовується) оригінального запису, яка була завірена (наприклад, підписана та датована або була створена за допомогою валідованого процесу) стосовно відповідності інформації, включаючи дані, що описують суть (контекст), зміст та структуру, як в оригіналі.

1.64 План моніторингу

Документ, що описує стратегію, методи, обов'язки та вимоги щодо моніторингу дослідження.

1.65 Валідація комп'ютеризованих систем

Процес встановлення та документування, того що визначені вимоги до комп'ютеризованої системи можуть бути послідовно виконані від проектування до виведення з експлуатації системи або переходу на нову систему. Підхід до валідації повинен базуватися на оцінці ризику, яка враховує передбачуване використання системи та потенціал системи для впливу на захист суб'єктів дослідження та надійність (достовірність) результатів випробувань.".

6. У розділі 2:

1) пункт 2.10 доповнити новим абзацом такого змісту:

"Цей принцип поширюється на всі записи, зазначені у цьому Керівництві, незалежно від типу використовуваного носія.";

2) пункт 2.13 доповнити новим абзацом такого змісту:

"У центрі уваги таких систем мають бути аспекти клінічного випробування, що необхідні для забезпечення захисту суб'єктів дослідження та надійності (достовірності) результатів випробування.".

7. У розділі 4:

1) пункт 4.2 доповнити новими пунктами 4.2.5, 4.2.6 такого змісту:

"4.2.5 Дослідник несе відповідальність за контроль будь-якої особи або сторони, якій він делегує обов'язки в рамках дослідження, що виконуються в місці випробування.

4.2.6 Якщо дослідник/медичний заклад вдаються до послуг будь-якої зі сторін для виконання пов'язаних з клінічним випробуванням обов'язків чи функцій, то вони повинні забезпечити наявність у цієї сторони кваліфікації для виконання цих обов'язків чи функцій та повинні впровадити процедури для забезпечення достовірності виконання цих обов'язків чи функцій і будь-яких даних, що отримуються.";

2) пункт 4.9 доповнити новим пунктом 4.9.0 такого змісту:

"4.9.0 Дослідник/медичний заклад повинен підтримувати (вести) адекватні та точні первинні документи та записи щодо клінічного випробування, що включають усі відповідні дані спостережень кожного досліджуваного в місці випробування. Первинні дані мають бути зрозумілими, розбірливими, оригінальними, достовірними та повними. Зміни в первинних даних повинні прослідковуватись, вони не повинні приховувати початковий запис та бути такими, щоб за необхідності їх можна було пояснити (наприклад, в разі аудиту випробування).".

8. У розділі 5:

1) доповнити новим пунктом 5.0 такого змісту:

"5.0 Управління якістю

Спонсор повинен впровадити систему управління якістю на всіх етапах процесу клінічного випробування.

Спонсори повинні зосередити увагу на діяльності в рамках випробування, необхідної для забезпечення захисту досліджуваних та надійності результатів випробування. Управління якістю включає дизайн раціонально розроблених протоколів клінічних випробувань, інструменти та процедури для збору та обробки даних, а також збору важливої інформації, необхідної для прийняття рішень.

Методи, які використовуються для забезпечення і контролю якості випробування, повинні бути пропорційними ризикам, притаманним дослідженню, та важливості інформації, що збирається.

Спонсор повинен забезпечити виконання в процесі роботи всіх аспектів дослідження, при цьому слід уникати зайвих процедур, складності та зайвого збору даних. Протоколи, індивідуальні реєстраційні форми та інші операційні документи повинні бути чіткими, стислими та послідовними.

Система управління якістю повинна використовувати підхід, заснований па оцінці ризику, що описано нижче.

5.0.1 Критичний процес та ідентифікація даних

У процесі розробки протоколу спонсор повинен визначити ті процеси та дані, які є критичними для забезпечення захисту досліджуваних та надійності результатів випробування.

5.0.2 Ідентифікація ризику

Спонсор повинен визначити ризики для критичних процесів та даних дослідження. Ризики слід розглядати як на системному рівні (наприклад, стандартні операційні процедури, комп'ютеризовані системи, персонал), так і на рівні клінічних випробувань (наприклад, дизайн дослідження, збір даних, процес отримання інформованої згоди).

5.0.3 Оцінка ризиків

Спонсор повинен оцінити визначені ризики в порівнянні з наявним контролем за ризиком, розглянувши:

а) ймовірність виникнення помилок;

б) діапазон, в якому можуть бути виявлені такі помилки;

в) вплив таких помилок на захист досліджуваних та надійність результатів випробувань.

5.0.4 Контроль ризиків

Спонсор повинен вирішити, які ризики не беруться до уваги та/або які ризики припускаються. Підхід, який використовується для зменшення ризику до припустимого рівня, повинен бути пропорційним значимості (важливості) ризику. Дії зі зниження ступеня ризику можуть бути включені до дизайну та реалізації протоколу, планів моніторингу, до угод між сторонами, що відіграють визначальні ролі та функції, до послідовних заходів, що гарантують дотримання стандартних операційних процедур, та до навчання процесам та процедурам.

Попередньо визначені допустимі межі якості повинні бути встановлені з урахуванням характеристик медичних та статистичних змінних, а також статистичного дизайну випробування для виявлення системних питань, що можуть вплинути на безпеку досліджуваних або надійність результатів випробування.

Виявлення відхилень від попередньо визначених допустимих меж якості повинно ініціювати оцінку визначення наявності необхідності прийняття певних дій.

5.0.5 Інформування про ризики

Спонсор повинен документувати діяльність з управління якістю. Спонсор повинен інформувати щодо діяльності з управління якістю тих, хто має відношення або залежить від такої діяльності, щоб полегшити огляд ризику та неперервне вдосконалення під час проведення клінічного випробування.

5.0.6 Огляд ризику

Спонсор повинен періодично переглядати заходи з контролю ризику, щоб з'ясувати, чи впроваджені заходи з управління якістю залишаються ефективними та відповідними, беручи до уваги нові знання та досвід, що з'явилися.

5.0.7 Звітність про ризики

Спонсор повинен описати підхід до управління якістю, застосований у дослідженні, та підсумувати важливі відхилення від попередньо встановлених допустимих меж якості та заходи щодо усунення недоліків, зазначені у звіті про клінічне дослідження (ICH E3, розділ 9.6 "Забезпечення якості даних").";

2) пункт 5.2.2 доповнити новим абзацом такого змісту:

"Спонсор повинен забезпечити нагляд за будь-якими пов'язаними з випробуваннями обов'язками та функціями, що виконуються від його імені, включаючи обов'язки та функції, що передані контрактною дослідницькою організацією іншій стороні за контрактом.";

3) підпункт "а" пункту 5.5.3 доповнити новим абзацом такого змісту:

"Спонсор повинен базувати свій підхід на перевірці таких систем оцінювання величини ризику, що беруть до уваги передбачуване використання системи та потенціалу системи для впливу на захист досліджуваних та надійність результатів випробування.";

4) підпункт "б" пункту 5.5.3 доповнити новим абзацом такого змісту:

"СОП повинні охоплювати налаштування системи, її встановлення та використання. СОП повинні описувати валідацію системи та оцінку функціональності, збір та обробку даних, технічне обслуговування системи, заходи безпеки системи, контроль зміни, резервне копіювання даних, відновлення системи, планування дій на випадок надзвичайних ситуацій та виведення системи з експлуатації. Обов'язки спонсора, дослідника та інших сторін стосовно використання цих комп'ютерних систем мають бути чіткими, а користувачі мають бути навчені щодо їх використання.";

5) пункт 5.5.3 доповнити новим підпунктом "з" такого змісту:

"з) забезпечити цілісність даних, включаючи будь-які дані, що описують контекст, зміст та структуру. Це особливо важливо при внесенні змін в комп'ютеризовані системи, зокрема, під час оновлення програмного забезпечення або переміщення даних.";

6) пункт 5.18.3 доповнити новими абзацами такого змісту:

"Спонсор повинен розробити для моніторингу випробувань системний та пріоритетний підхід, що ґрунтується на оцінці ризику. Гнучкість обсягу та характеру моніторингу, описана в цьому розділі, покликана забезпечити різноманітні підходи, що підвищують продуктивність та ефективність моніторингу. Спонсор може вибрати моніторинг в місці проведення випробування, поєднувати моніторинг в місці проведення випробування з централізованим моніторингом або, якщо це виправдано, централізований моніторинг. Спонсор повинен документувати обґрунтування вибору стратегії моніторингу (наприклад, у плані моніторингу).

Моніторинг в місці проведення випробування проводиться безпосередньо в дослідницькому центрі, де проводиться клінічне випробування.

Централізований моніторинг - це своєчасна дистанційна перевірка накопичених даних, що підтримується відповідними кваліфікованими та навченими особами (наприклад, менеджерами даних, біостатистиками).

Процеси централізованого моніторингу сприяють додатковим можливостям моніторингу, які можуть доповнювати чи зменшувати обсяг та/або частоту моніторингу в місці проведення випробування та допомагають розрізняти надійні дані та потенційно недостовірні дані.

Централізований моніторинг накопичених даних, який може включати перевірку статистичного аналізу, може бути використаний для:

виявлення відсутніх даних, невідповідних даних, викиду даних (дані, що суттєво відрізняються від інших даних числового ряду), непередбачувано бракуючих мінливостей та відхилень від протоколу;

тенденцій даних, що вивчаються, таких як діапазон, узгодженість та мінливість даних, як в окремих місцях проведення випробувань, так і поміж ними;

визначення систематичних або суттєвих помилок при зборі та звітності, як в окремих містах проведення випробувань, так і поміж ними; або визначення можливих маніпуляцій даними або проблем цілісності даних;

аналізу характеристик сайту та показників його продуктивності;

відбору місць проведення випробування та/або процесів цілеспрямованого моніторингу в місці проведення випробування.";

7) пункт 5.18.6 доповнити новим підпунктом "е" такого змісту:

"е) звіти щодо моніторингу в місці проведення випробування та/або централізованого моніторингу повинні бути своєчасно надані спонсору (включаючи відповідному керівництву та персоналу, відповідальному за проведення випробування та контроль в місці проведення випробування) для їх перегляду та подальших дій. Результати моніторингової діяльності повинні бути задокументовані достатньо докладно, щоб була можливість перевірити її відповідність плану моніторингу. Звітування щодо діяльності, пов'язаної з централізованим моніторингом, має бути регулярним та незалежним від візитів в місце проведення дослідження.";

8) доповнити новим пунктом 5.18.7 такого змісту:

"5.18.7 Спонсор повинен розробити план моніторингу, що призначений для конкретних ризиків захисту досліджуваних та цілісності даних дослідження. План повинен містити опис стратегії моніторингу, обов'язків моніторингу всіх залучених сторін, різних методів моніторингу, що використовуються, та обґрунтування їх використання. План також повинен визначати моніторинг критичних даних та процесів. Особливу увагу слід віддавати тим аспектам, які не є звичайною клінічною практикою і вимагають додаткового навчання. План моніторингу має відповідати встановленій політиці та процедурам.";

9) пункт 5.20.1 доповнити новим абзацом такого змісту:

"Якщо невідповідність суттєво впливає або може істотно вплинути на захист досліджуваних або надійність результатів випробування, спонсор повинен провести аналіз основних причин (першопричин) та здійснити відповідні заходи щодо усунення та профілактики виявлених порушень.".

9. Пункт 8.1 доповнити новими абзацами такого змісту:

"Спонсор і дослідник/медичний заклад повинні вести опис щодо місця (місць) знаходження їх відповідних основних документів, включаючи первинні документи. Система зберігання документації, що використовується під час випробування та для архівування (незалежно від типу використовуваного носія), повинна забезпечувати ідентифікацію документа, історію версій, пошук та можливість його вилучення з системи.

Якщо це обґрунтовано, перед початком випробування основні документи клінічного випробування мають бути доповнені або їх перелік може бути зменшений, виходячи з важливості та актуальності специфічних документів клінічного випробування.

Спонсор повинен бути впевнений, що дослідник має контроль та постійний доступ до даних в ІРФ, повідомлених спонсору. Спонсор не повинен мати ексклюзивний контроль над цими даними.

Якщо копія використовується для заміни оригіналу документа (наприклад, первинні документи, ІРФ), копія повинна відповідати вимогам для завірених копій.

До, під час та після дослідження дослідник/медичний заклад повинні контролювати всі основні документи та записи, створені дослідником/медичним закладом.".