Хоча номери серій нерозфасованої і готової продукції необов'язково мають співпадати, необхідно задокументувати зв'язок між двома номерами, щоб можна було забезпечити простежуваність при аудиті.
5.5 Декілька серій готової продукції, що випускаються за різними торговими ліцензіями, комплектуються з серії нерозфасованої продукції на різних дільницях. Це відбувається, наприклад, коли транснаціональна організація є власником національних торгових ліцензій на препарат в декількох державах ЄС або виробник препаратів-генериків придбає нерозфасовані препарати, комплектує і випускає їх в продаж за своєю власною торговою ліцензією.
5.5.1 Уповноважена особа виробника, що здійснює комплектацію, яка сертифікує серію готової продукції, може або нести персональну відповідальність за всі стадії виробництва, або враховувати підтвердження відносно серії нерозфасованої продукції, видане уповноваженою особою виробника нерозфасованої продукції.
5.5.2 Про будь-яку проблему, встановлену відносно будь-якої з серій готової продукції, причиною якої може бути серія нерозфасованої продукції, слід повідомляти Уповноважену особу, відповідальну за видачу підтвердження відносно серії нерозфасованої продукції, яка повинна потім вжити будь-які необхідні заходи відносно всіх серій готової продукції, вироблених з "сумнівної" серії нерозфасованої продукції. Такі заходи мають бути визначені в письмовій угоді.
5.6 Серія готової продукції придбана і випущена на ринок власником ліцензії на виробництво відповідно до його власної торгової ліцензії. Це відбувається, наприклад, якщо компанія, що постачає препарати-генерики, є власником торгової ліцензії на препарати, вироблені іншою компанією, закупляє готову продукцію, яка не була сертифікована за її торговою ліцензією, і випускає їх потім за власною ліцензією на виробництво відповідно до власної торгової ліцензії.
У такій ситуації уповноважена особа покупця повинна сертифікувати серію готової продукції перед випуском. При цьому вона може або нести персональну відповідальність за всі стадії виробництва, або враховувати підтвердження відносно серії, видане уповноваженою особою виробника-продавця.
5.7 Лабораторія з контролю якості і виробнича дільниця ліцензовані відносно до різних ліцензій на виробництво.
Уповноважена особа, яка сертифікує серію готової продукції, може або нести персональну відповідальність за лабораторні випробування, або враховувати підтвердження відносно випробувань, видане іншою уповноваженою особою. Інша лабораторія і інша уповноважена особа необов'язково мають знаходитися в тій самій державі ЄС, що і власник ліцензії на виробництво, який випускає серію. За відсутності такого підтвердження уповноважена особа зобов'язана чітко знати функції лабораторії та її методики, що мають відношення до готової продукції, яка сертифікується.
6 Випробування серій і випуск препаратів, імпортованих з третьої країни
6.1 Загальні положення
6.1.1 Імпорт готової продукції має здійснюватися імпортером (див. визначення в глосарії до цього додатка).
6.1.2 Кожна серія імпортованої готової продукції підлягає сертифікації уповноваженою особою імпортера перед випуском в продаж в EC/EEA.
6.1.3 Якщо між ЄС і третьою країною відсутня угода про взаємне визнання (див. розділ 7 цього додатка), то зразки з кожної серії мають бути випробувані в EC/EEA перед сертифікацією серії готової продукції уповноваженою особою. Імпорт і випробування не обов'язково мають здійснюватися в тій самій державі ЄС.
6.1.4 Відповідні вказівки цього розділу слід застосовувати також при імпорті продукції, вироблюваної частинами.
6.2 Імпортується вся серія або перша частина серії лікарського препарату
Серія або частина серії має бути сертифікована уповноваженою особою імпортера перед випуском. Така уповноважена особа може враховувати підтвердження відносно перевірки, відбору проб або випробувань імпортованої серії, яке видане уповноваженою особою іншого власника ліцензії на виробництво (тобто в EC/EEA).
6.3 Частина серії готової продукції імпортується після того, як інша частина тієї самої серії була раніше імпортована на ту саму або на іншу дільницю
6.3.1 Уповноважена особа імпортера, який одержує наступну частину серії, може враховувати випробування і сертифікацію уповноваженою особою першої частини серії. При цьому уповноважена особа має гарантувати на підставі відповідних підтверджуючих даних, що обидві частини дійсно належать до тієї самої серії, що наступна частина транспортувалася за тих же умов, що і перша частина, і що випробувані зразки є репрезентативними для серії в цілому.
6.3.2 Умови параграфа 6.3.1 з найбільшою ймовірністю будуть виконані, якщо виробник з третьої країни і імпортер (імпортери) в EC/EEA належать до тієї самої організації, яка функціонує відповідно до корпоративної системи забезпечення якості. Якщо уповноважена особа не може гарантувати дотримання умов параграфа 6.3.1, то з кожною частиною серії слід поступати як з окремою серією.
6.3.3 Якщо різні частини серії випускаються за тією самою торговою ліцензією, то одна особа, як правило, уповноважена особа імпортера першої частини серії, має нести загальну відповідальність за забезпечення ведення протоколів імпортування всіх частин серії і за дослідження дистрибуції всіх частин серії в EC/EEA. Така особа повинна бути обізнана щодо всіх повідомлених проблем, пов'язаних з якістю будь-якої частини серії, і зобов'язана координувати будь-які необхідні дії, що стосуються таких проблем і їх рішення.
Це положення має бути гарантовано письмовою угодою між всіма імпортерами.
6.4 Місце відбору проб для випробувань в EC/EEA
6.4.1 Проби мають бути репрезентативні для серії і випробувані в EC/EEA. Щоб проби були репрезентативні для серії, переважно відібрати декілька проб під час процесу, здійснюваного в третій країні. Наприклад, проби для випробувань на стерильність краще всього відбирати протягом всієї операції з наповнення. Проте для того, щоб проби були репрезентативні для серії після зберігання і транспортування, деякі з них слід відбирати також після отримання серії в EC/EEA.
6.4.2 Якщо які-небудь проби відібрані в третій країні, то їх слід або перевозити за тих же умов, що і всю серію продукції, яку вони представляють, або, якщо їх пересилають окремо, необхідно довести, що проби все ще репрезентативні для серії, наприклад, за допомогою визначення умов зберігання і поставки і здійснення контролю за ними. Якщо уповноважена особа має намір покладатися на результати випробувань проб, відібраних в третій країні, то це має бути технічно обґрунтовано.
7 Випробування серій і випуск препаратів, імпортованих з третьої країни, з якою ЄС має угоду про взаємне визнання
7.1 Якщо в угоді не вказано інакше, то угода про взаємне визнання не виключає вимоги про сертифікацію уповноваженою особою в EC/EEA серії продукції перед випуском для продажу або поставки в межах EC/EEA. Проте згідно докладним положенням конкретної угоди Уповноважена особа імпортера може покластися на підтвердження виробника щодо того, що серія вироблена і випробувана відповідно до торгової ліцензії і GMP третьої країни і немає необхідності повторювати випробування в повному обсязі. Уповноважена особа може сертифікувати серію для випуску, якщо вона задоволена таким підтвердженням і переконана в тому, що транспортування серії здійснювалося при дотриманні необхідних умов, а її отримання і зберігання імпортером в EC/EEA відповідає положенням розділу 8.
7.2 Інші процедури, у тому числі процедури отримання і сертифікації частин серій в різні моменти часу та/або на різних дільницях, мають бути такими, як описано в розділі 6.
8 Звичайні обов'язки уповноваженої особи
8.1 Перед сертифікацією серії до її випуску уповноважена особа, керуючись наведеними вище положеннями, зобов'язана переконатися в дотриманні, як мінімум, таких вимог:
a) серія продукції і її виробництво відповідають положенням торгової ліцензії (включаючи ліцензію, що потрібна для імпорту, коли це необхідно);
b) виробництво здійснюється відповідно до належної виробничої практики або, у разі серії, імпортованої з третьої країни, - відповідно до норм належної виробничої практики, щонайменше, еквівалентних GMP ЄС;
c) основні процеси виробництва і випробувань валідовані; враховані реальні умови технологічного процесу і виробничі протоколи;
d) будь-які відхилення або заплановані зміни в технологічному процесі або контролі якості санкціоновані відповідальними особами відповідно до певної системи. Про будь-які зміни, що вимагають внесення зміни в торгову ліцензію або ліцензію на виробництво, повідомлений відповідний уповноважений орган і одержано його дозвіл на внесення такої зміни;
e) всі необхідні перевірки і випробування були виконані, включаючи будь-який додатковий відбір проб, інспекцію, випробування або перевірки, обумовлені відхиленнями або плановими змінами;
f) вся необхідна документація про виробництво і контроль якості складена і затверджена уповноваженим персоналом;
g) всі аудити проведені відповідно до вимог системи забезпечення якості;
h) крім того, уповноважена особа має враховувати всі інші відомі їй чинники, що мають відношення до якості серії.
Уповноважена особа може мати додаткові обов'язки згідно національному законодавству або адміністративним процедурам.
8.2 Уповноважена особа, яка підтверджує відповідність проміжної стадії виробництва, як описано в параграфі 4.3, має такі ж вказані вище обов'язки щодо цієї стадії, якщо в угоді між уповноваженими особами не встановлене інше.
8.3 Уповноважена особа зобов'язана актуалізувати свої знання і досвід з огляду на досягнення науково-технічного прогресу і враховувати зміни в управлінні якістю, що мають відношення до продукції, яку вона має сертифікувати.
8.4 Якщо уповноваженій особі потрібно сертифікувати серію продукції, тип якої є для неї незнайомим (наприклад, в зв'язку з тим що виробник, на якого працює уповноважена особа, ввів новий асортимент продукції, або така особа стала працювати на іншого виробника), то вона повинна, перш за все, гарантувати, що володіє відповідними знаннями і досвідом, необхідними для виконання цього обов'язку.
Відповідно до національних вимог на уповноважену особу може бути покладений обов'язок повідомляти уповноважені органи про таку зміну; це може потребувати оновлення ліцензії.
9 Глосарій
Певні слова і словосполучення в цьому додатку використовуються в певних значеннях, вказаних нижче. Також слід звертатися до глосарію в основній частині настанови.
Серія нерозфасованої продукції (bulk production batch)
Серія продукції, розмір якої вказаний в заявці на отримання торгової ліцензії, або яка готова до розфасовки в контейнери, або знаходиться в індивідуальних контейнерах і готова для комплектації остаточних пакувань (серія нерозфасованої продукції може, наприклад, складатися з великої кількості препарату в рідкій формі, одиниць твердих лікарських форм, таких як таблетки або капсули, або заповнених ампул).
Сертифікація серії готової продукції (certification of the finished product batch)
Посвідчення уповноваженою особою в реєстрі або рівноцінному документі, як встановлено в статті 51 Директиви 2001/83/EC і статті 55 Директиви 2001/82/EC, перед випуском серії для продажу або дистрибуції.
Підтвердження (confirmation)
Заява, підписана на основі письмової домовленості з уповноваженою особою, відповідальною за сертифікацію серії готової продукції перед випуском, про те, що процес було проведено згідно з GMP і відповідною торговою ліцензією. Слова "підтверджувати" ("confirm") і "підтверджений" ("confirmed") мають таке ж значення.
Серія готової продукції (finished product batch)
Визначення серії готової продукції (при контролі готової продукції) наведено в частині 1, модулі 3, пункті 3.2.2.5 Директиви 2001/83/EC* і в частині 2, розділі F1 Директиви 2001/82/EC. В контексті цього додатку цей термін, зокрема, означає серію препарату в його остаточному пакуванні для випуску в продаж.
__________
* З поправками, внесеними Директивою 2003/63/EC від 25 червня 2003, що доповнює Директиву 2001/83/EC Європейського Парламенту та Ради ЄС щодо збірки правил Співтовариства стосовно лікарських засобів для людини (OJ L 159, 27.06.2003, р. 46).
Імпортер (importer)
Власник ліцензії на імпорт лікарських препаратів з третіх країн, що потрібна згідно статті 40.3 Директиви 2001/83/EC і статті 44.3 Директиви 2001/82/EC.
Угода про взаємне визнання (mutual recognition agreement - MRA)
"Відповідна угода" між ЄС і третьою країною-експортером, зазначена в статті 51(2) Директиви 2001/83/EC і статті 55(2) Директиви 2001/82/EC.
Уповноважена особа (qualified person)
Особа, зазначена в статті 48 Директиви 2001/83/EC і статті 52 Директиви 2001/82/EC.
Додаток 17
(обов'язковий)
ВИПУСК ЗА ПАРАМЕТРАМИ
1 Принцип
1.1 Визначення терміну "випуск за параметрами" ("Parametric Release"), що використовується в цьому додатку, засноване на визначенні, запропонованому Європейською організацією з якості (European Organization for Quality): "Система випуску, яка дає гарантію, що продукція має необхідну якість, на підставі інформації, отриманої під час виробничого процесу, а також на підставі відповідності певним вимогам GMP, що стосуються випуску за параметрами".
1.2 Випуск за параметрами має відповідати основним вимогам GMP, відповідним додаткам і викладеним нижче правилам.
2 Випуск за параметрами
2.1 Визнано, що всеосяжний комплекс випробувань і контрольних операцій, що проводяться в процесі виробництва, може забезпечити більшу гарантію відповідності готової продукції специфікації, ніж випробування готової продукції.
2.2 Випуск за параметрами може бути санкціонований щодо деяких спеціальних параметрів як альтернатива рутинному випробуванню готової продукції. Санкціонувати випуск за параметрами, відмовляти в ньому чи анулювати дозвіл повинні спільно особи, які відповідають за оцінку продукції, разом з інспекторами з GMP.
3 Випуск за параметрами для стерильної продукції
3.1 У цьому додатку розглядається лише та сторона випуску за параметрами, яка стосується рутинного випуску готової продукції без проведення випробування на стерильність. Виключення випробування на стерильність є обґрунтованим лише за наявності даних, які доводять, що досягнуті заздалегідь визначені валідовані умови стерилізації.
3.2 Випробування на стерильність дає можливість виявити лише значні порушення в системі гарантування стерильності, що обумовлено статистичними обмеженнями методу.
3.3 Випуск за параметрами може бути санкціонований, якщо дані, які доводять правильність обробки серії, самі по собі дають достатню гарантію того, що розроблений і валідований для забезпечення стерильності продукції процес справді був здійснений.
3.4 На сьогодні випуск за параметрами може бути затверджений лише для препаратів, що піддають кінцевій стерилізації в остаточному первинному пакуванні.
3.5 Для випуску за параметрами можуть бути розглянуті методи стерилізації, що передбачають відповідно до вимог Європейської фармакопеї або Державної фармакопеї України або іншої відповідної фармакопеїN використання пари, сухого жару та іонізуючого випромінювання.
3.6 Малоймовірно, щоб випуск за параметрами міг бути визнаний придатним для абсолютно нового препарату, оскільки частину критеріїв прийнятності мають складати задовільні результати випробувань на стерильність протягом певного періоду. Можливі випадки, коли дані випробування на стерильність, вже наявні для інших препаратів, можна вважати достатніми для нового препарату, в який внесена лише незначна зміна з точки зору гарантії стерильності.
3.7 Слід проаналізувати систему гарантування стерильності, зосередивши увагу на оцінці ризику випуску продукції, що не стерилізована.
3.8 Попередній досвід виробництва має свідчити про належне дотримання виробником вимог GMP.
3.9 При оцінці відповідності вимогам GMP слід брати до уваги попередній досвід виробництва препаратів, які виявилися не стерильними, а також результати випробувань на стерильність препарату, що розглядається, разом із даними про препарати, що обробляються відповідно до тієї ж або аналогічної системи гарантування стерильності.
3.10 На дільниці виробництва та стерилізації, як правило, мають бути кваліфікований інженер, який має досвід роботи, пов'язаної із забезпеченням стерильності, та кваліфікований мікробіолог.
3.11 Відповідна розробка препарату та первинна валідація мають гарантувати, що за будь-яких умов цілісність системи буде збережена.
3.12 Система контролю змін має передбачати їх аналіз персоналом із забезпечення стерильності.
3.13 Має бути система контролю мікробіологічної контамінації препарату перед стерилізацією.
3.14 Слід виключити можливість плутанини між продукцією, що зазнала стерилізації, та нестерилізованою продукцією. Така гарантія може бути забезпечена за допомогою фізичного розподілу або валідованих електронних систем.
3.15 Протоколи стерилізації слід перевіряти на відповідність специфікації за допомогою не менш ніж двох незалежних систем контролю. Такий контроль можуть здійснювати дві людини або можна також використовувати валідовану комп'ютерну систему із залученням однієї людини.
3.16 Перед випуском кожної серії препарату слід додатково підтвердити, що:
- виконані всі планові роботи з технічного обслуговування і рутинні перевірки використовуваного стерилізатора;
- усі роботи з ремонту та модифікації затверджені інженером із забезпечення стерильності та мікробіологом;
- уся апаратура була прокалібрована;
- стерилізатор на поточний момент валідований щодо даного завантаження для обробки продукції.
3.17 Якщо виданий дозвіл на випуск за параметрами, рішення про випуск або відбракування серії мають ґрунтуватись на затверджених специфікаціях. Невідповідність специфікації для випуску за параметрами не можна визнати не дійсною при успішному випробуванні на стерильність.
Додаток 19
(обов'язковий)
КОНТРОЛЬНІ ТА АРХІВНІ ЗРАЗКИ
1 Сфера застосування
1.1 Цей додаток до настанови з належної виробничої практики лікарських засобів (цієї Настанови з GMP) надає керівні вказівки щодо відбору і зберігання контрольних зразків вихідної сировини, пакувальних матеріалів або готової продукції і архівних зразків готової продукції.
1.2 Спеціальні вимоги відносно досліджуваних лікарських засобів представлені в додатку 13 до цієї настанови.
1.3 Цей додаток також містить керівні вказівки щодо відбору архівних зразків лікарських засобів, що паралельно імпортують/постачають.
2 Принцип
2.1 Зразки зберігають з двома цілями; по-перше, щоб забезпечити зразок для аналітичних випробувань, і, по-друге, щоб забезпечити зразок повністю готової продукції. Зразки, таким чином, можуть бути поділені на дві категорії:
Контрольний зразок (Reference sample): зразок з серії вихідної сировини, пакувального матеріалу або готової продукції, який зберігають з метою аналізу при необхідності, що виникає протягом терміну зберігання серії, якої це стосується. Якщо дозволяє стабільність, слід зберігати контрольні зразки з критичних проміжних стадій (наприклад тих, що потребують аналітичних випробувань і видачі дозволу на випуск) або проміжних продуктів, які поставляють за межі контролю виробника.
Архівний зразок (Retention sample): зразок повністю упакованої одиниці з серії готової продукції. Його зберігають в цілях ідентифікації. Наприклад, протягом терміну зберігання серії, якої це стосується, може знадобитися показ зразка або пакування, маркування, листка-вкладиша (інструкції для медичного застосуванняN), номера серії, дати закінчення терміну придатності. Можуть бути виняткові обставини, коли ця вимога може бути дотримана без зберігання дублікатів зразків, наприклад, якщо невеликі серії упаковують для різних ринків або при виробництві дуже дорогих лікарських засобів.
Для готової продукції у багатьох випадках контрольні та архівні зразки будуть представлені однаково, тобто, як повністю упаковані одиниці. В таких випадках контрольні та архівні зразки слід розглядати як взаємозамінні.
2.2 У виробника, імпортера або на дільниці з видачі дозволу на випуск серії (як визначено в розділах 7 і 8 цього додатка) мають зберігатися контрольні та/або архівні зразки від кожної серії готової продукції, а у виробника - контрольні зразки від кожної серії вихідної сировини (окрім винятків - див. п. 3.2 цього додатка) та/або проміжної продукції. На кожній дільниці з пакування слід зберігати контрольні зразки від кожної серії первинних пакувальних матеріалів і друкованих матеріалів. Може бути прийнятною наявність друкованих матеріалів як частини контрольних та/або архівних зразків готової продукції.
2.3 Контрольні та/або архівні зразки є частиною протоколу серії готової продукції або вихідної сировини і можуть бути оцінені у випадку, наприклад, рекламацій щодо якості лікарської форми, запитів щодо відповідності реєстраційному досьє, запитів з приводу маркування/пакування або звіту з фармаконадзору.
2.4 Слід зберігати протоколи простежуваності зразків; вони мають бути доступні для огляду компетентними уповноваженими органами.
3 Тривалість зберігання
3.1 Контрольні та архівні зразки від кожної серії готової продукції слід зберігати щонайменше один рік після закінчення терміну придатності. Контрольний зразок має бути упакований в його первинне пакування або в пакування з того ж матеріалу, що і первинний контейнер, в якому препарат знаходиться на ринку.
3.2 За винятком випадків, коли чинним законодавством України передбачений більш тривалий термін, зразки вихідної сировини (окрім розчинників, газів або води, використовуваних у виробничому процесі) слід зберігати щонайменше два роки після випуску препарату. Цей період може бути скорочений, якщо термін стабільності матеріалу (речовини), як вказано у відповідній специфікації, менший. Пакувальні матеріали слід зберігати протягом терміну зберігання готової продукції, якої це стосується.
4 Кількість контрольних та архівних зразків
4.1 Контрольний зразок має бути достатнього розміру, який дозволяє проведення щонайменше двох повних аналітичних досліджень серії відповідно до документів реєстраційного досьє, оцінених і затверджених відповідним компетентним органом/органами. Якщо необхідний такий аналіз, то кожний раз при проведенні аналітичних випробувань слід використовувати нерозкриті пакування. Будь-яке запропоноване виключення цієї умови має бути обґрунтовано і узгоджено з компетентним уповноваженим органом.
4.2 Необхідно виконувати чинні вимоги щодо кількості контрольних зразків і, при необхідності, архівних зразків.
4.3 Контрольні зразки мають бути репрезентативними для серії вихідної сировини, проміжної продукції або готової продукції, з якої вони відібрані. Також можуть бути відібрані інші зразки для контролю самих напружених етапів процесу (наприклад, початку або кінця процесу). Якщо серію пакують за допомогою двох або більше окремих операцій з пакування, щонайменше, по одному архівному зразку має бути відібрано на кожній окремій пакувальній операції. Будь-яке запропоноване виключення цієї умови має бути обґрунтовано і узгоджено з компетентним уповноваженим органом.
4.4 Необхідно забезпечити, щоб всі необхідні аналітичні матеріали і обладнання були в наявності (або були легко доступні) для проведення всіх наведених в специфікації випробувань ще один рік після закінчення терміну придатності останньої виробленої серії.
5 Умови зберігання
5.1 Зберігати контрольні зразки готової продукції і діючих речовин слід відповідно до чинної версії настанови "Лікарські засоби. Належна практика зберігання" (Додаток 1 "Декларування умов зберігання").
5.2 Умови зберігання мають відповідати реєстраційному досьє (наприклад, зберігання при низькій температурі, якщо необхідно).
6 Письмові угоди
6.1 Якщо власник реєстраційного посвідчення не є одночасно юридичною особою, що представляє дільницю (дільниці), відповідальну(і) за випуск серії в Україні, обов'язок по відбору і зберіганню контрольних/архівних зразків має бути визначений в письмовій угоді між двома сторонами відповідно до розділу 7 частини 1 цієї настанови з належної виробничої практики. Це також стосується випадків, коли будь-яка діяльність з виробництва або випуску серії проводиться не на тій дільниці, що несе загальну відповідальність за серію на ринку України; в письмовій угоді мають бути визначені домовленості між кожною з дільниць щодо відбору і зберігання контрольних та архівних зразків.
6.2 Уповноважена особа, яка сертифікує серію для продажу, повинна гарантувати, що всі відповідні контрольні та архівні зразки доступні протягом відповідного часу. При необхідності всі угоди відносно такого доступу мають бути визначені в письмовій угоді.
6.3 Якщо більше однієї дільниці бере участь у виробництві готової продукції, наявність письмових угод є ключовою умовою для управління відбором і розташуванням контрольних та архівних зразків.
7 Контрольні зразки - загальні положення
7.1 Контрольні зразки існують в цілях аналізу, отже, вони мають бути легко доступні для лабораторії з валідованою методологією. Для вихідної сировини, що використовується для вироблених в Україні лікарських засобів, таким місцем зберігання зразків є початкова дільниця виробництва готової продукції. Для готових препаратів, вироблених в Україні, це є початкова дільниця виробництва.
7.2 Для готової продукції, виробленої в інших країнах:
7.2.1 Якщо є діюча угода про взаємне визнання (MRA), контрольні зразки можуть бути відібрані і зберігатися на дільниці виробника. Це має бути визначено в письмовій угоді (як вказано вище в розділі 6 цього додатка) між імпортером/дільницею з випуску серії і виробником, розташованим поза Україною.
7.2.2 Якщо не існує діючої угоди про взаємне визнання (MRA), контрольні зразки готових лікарських засобів слід відбирати і зберігати у уповноваженого виробника, розташованого в Україні. Ці зразки слід відбирати відповідно до письмової угоди (угод) між всіма сторонами, що мають відношення до справи. Ці зразки слід, переважно, зберігати в тому місці, де здійснюють випробування імпортованої продукції.
7.2.3 Контрольні зразки вихідної сировини і пакувальних матеріалів слід зберігати на тій ділянці, на якій вони використовуються при виробництві лікарського препарату.
8 Архівні зразки - загальні положення
8.1 Архівні зразки мають представляти серію готових лікарських засобів в тому вигляді, в якому вони постачаються дистриб'юторами в Україну і можуть знадобитися для аналізу з метою підтвердження нетехнічних характеристик для відповідності реєстраційному досьє або законодавчим положенням України. Отже, архівні зразки у будь-якому випадку мають знаходитися в Україні. Їх бажано зберігати на дільниці, де знаходиться Уповноважена особа, що сертифікує серію готової продукції.
8.2 Відповідно до п. 8.1 (див. вище), якщо є діюча угода про взаємне визнання (MRA) і контрольні зразки зберігаються у виробника, що знаходиться в країні поза Україною (див. п. 7.2.2 вище), окремі архівні зразки мають зберігатися в Україні згідно з чинним законодавствомN.
8.3 Архівні зразки слід зберігати в приміщеннях ліцензованого виробника з метою забезпечення швидкого доступу компетентного уповноваженого органу.
8.4 Якщо більш однієї виробничої дільниці в Україні беруть участь у виробництві/імпорті/пакуванні/випробуванні/видачі дозволу на випуск серії відповідного препарату, відповідальність за відбір і зберігання архівних зразків має бути визначена в письмовій(их) угоді(ах) між всіма сторонами, що беруть у цьому участь.
9 Контрольні та архівні зразки препаратів, що паралельно імпортують/постачають
9.1 Якщо вторинне пакування не розкривають, необхідно зберігати тільки пакувальний матеріал, оскільки ризику переплутування продукції не існує, або він незначний.
9.2 Якщо вторинне пакування розкривають, наприклад, для заміни картонної пачки або листка-вкладиша (інструкції для медичного застосуванняN), один контрольний зразок, що містить препарат, має бути відібраний після операції з пакування, оскільки існує ризик переплутування продукції під час процесу комплектування. Важливо мати нагоду швидко встановити, хто відповідальний у разі переплутування (початковий виробник або пакувальник препаратів, що паралельно імпортують), що може вплинути на масштаб відкликання продукції у такому випадку.
10 Контрольні та архівні зразки у разі припинення роботи виробника
10.1 Якщо виробник припиняє роботу, а ліцензія на виробництво припиняє дію, анулюється або припиняє існування, можливо, що на ринку залишаться багато серій лікарських засобів, виготовлених цим виробником, з терміном придатності, який ще не минув. Для тих серій, що залишаються на ринку, виробник повинен скласти детальні угоди для передачі контрольних та архівних зразків (а також відповідної документації з GMP) на уповноважену дільницю зі зберігання. Виробник має задовольнити компетентний уповноважений орган стосовно того, що угоди щодо зберігання є задовільними, а зразки, за необхідності, можуть бути легко доступні і проаналізовані.
10.2 Якщо виробника немає на місці для складання необхідних угод, це може бути делеговано іншому виробнику. Власник реєстраційного посвідчення несе відповідальність за таке делегування і за надання всієї необхідної інформації до компетентного уповноваженого органу. Крім того, власник реєстраційного посвідчення повинен консультуватися з компетентним уповноваженим органом України, на ринку якій знаходиться серія з неминулим терміном придатності, щодо придатності пропонованих угод відносно зберігання контрольних та архівних зразків.
10.3 Ці вимоги застосовні також у разі припинення роботи виробника, що знаходиться поза Україною. В таких випадках імпортер несе особливу відповідальність за забезпечення того, що задовільні угоди мають місце і що проведені консультації з компетентним(и) уповноваженим(и) органом/органами.
Національний додаток
(довідковий)
ПЕРЕЛІК
редакційних змін та доповнень*
__________
* Див. також розділ "Національний вступ".
До цієї настанови було внесено окремі зміни, зумовлені правовими вимогами, прийнятими гармонізованими нормативними документами і конкретними потребами фармацевтичної промисловості України. Редакційні зміни і додаткову інформацію було долучено безпосередньо у пункти, до яких вони відносяться, позначено іншим шрифтом та літероюN.
До настанови внесено такі редакційні зміни та додаткову інформацію:
- назву цієї настанови наведено відповідно до вимог ДСТУ 1.5-2003 "Національна стандартизація. Правила побудови, викладання, оформлення та вимоги до змісту нормативних документів", а позначення - відповідно до вимог стандарту СТ МОЗУ 42-1.0:2005 "Фармацевтична продукція. Система стандартизації. Основні положення";
- додатково введені такі структурні елементи настанови, як "Передмова", "Національний вступ", "Сфера застосування", "Нормативні посилання", "Терміни та визначення понять", "Познаки та скорочення", а також національні додатки "Перелік редакційних змін та доповнень" і "Бібліографія", які оформлені згідно з вимогами державних стандартів України: ДСТУ 1.5-2003 "Національна стандартизація. Правила побудови, викладання, оформлення та вимоги до змісту нормативних документів" та ДСТУ 1.7-2001 "Національна стандартизація. Правила і методи прийняття та застосування міжнародних і регіональних стандартів"; ці структурні елементи не позначені номерами, щоб зберегти у цій настанові нумерацію структурних елементів і правил Настанови з GMP ЄС;
- усі терміни та визначення понять (крім термінів, наведених в додатку 16 та документах частини III Настанови з GMP ЄС) приведено за абеткою у розділі "Терміни та визначення понять"; спочатку за абеткою наведені терміни, що містяться у глосаріях до частини I та деяких додатків Настанови з GMP ЄС, а також деякі терміни з інших документів; при цьому, за необхідністю, у примітках до окремих термінів зазначено додаток, якого стосується цей термін; потім окремо за абеткою наведені терміни, що містяться у глосарії до частини II Настанови з GMP ЄС. У п. 1 розділу "Терміни та визначення понять" спочатку за абеткою наведені терміни українською мовою, а за ними два терміна "ex vivo" та "in vivo" латиною;
- у цій настанові по всьому тексту (крім передмови до документа "EU Guidelines to Good Manufacturing Practice Medicinal Products for Human and Veterinary Use", інформаційних матеріалів у додатку 13 і додатка 16) замінили деякі слова і вирази, наприклад, "Member States" ("країни-учасниці"), "EC/EEA" ("Європейське Співтовариство / Європейська економічна зона"), "EEA", "EC" або "EU" ("Європейський Союз") замінили на "Україна"; "Marketing Authorisation" ("торгова ліцензія") - на "реєстраційне досьє" або "реєстраційне посвідчення" залежно від контексту, "Clinical Trial Authorisation" ("досьє клінічних випробувань") - на "досьє досліджуваного лікарського засобу для клінічних випробувань" і т.ін.;
- у цій настанові поряд з посиланнями на європейські документи, документи ICH і стандарти EN/ISO або замість них наведені посилання на гармонізовані з ними нормативні документи, прийняті в Україні. Наприклад, замість посилань на Настанову ICH Q10 наведені посилання на гармонізовану з нею Настанову СТ-Н МОЗУ 42-4.3:2011, замість "Європейська фармакопея" зазначено "Європейська фармакопея або Державна фармакопея України, або інша відповідна фармакопея". Це обумовлено тим, що Державна фармакопея України гармонізована з Європейською фармакопеєю, а встановлені в ній додаткові національні вимоги жорсткіші. Під словами "інша відповідна фармакопея" мається на увазі фармакопея держави ЄС або Фармакопея США;
- оскільки слово "контейнер" в Настанові з GMP ЄС залежно від контексту має різні значення (первинне пакування, тара, ємність, що контактує з медичним газом, і т.ін.), то при необхідності після слова "контейнер" в дужках давали відповідне пояснення або слово "контейнер" замінювали на інший відповідний термін. Наприклад, в п. 5.32 частини 1 вказано: "... матеріали точно зважені чи відміряні в чисті і належним чином марковані контейнери (тару)"; в п. 9.20 - 9.22, п. 9.31, п. 11.52 частини 2: "контейнери (пакування)";
- при посиланні на який-небудь пункт та/або розділ цієї настанови зазначали номер правила і додатково номер частини або додатка. Наприклад, в п. 5.29 Настанови з GMP ЄС вказано: ("see Chapter 5, item 13"); в цій настанові зазначено: " (див. п. 5.13 частини 1 цієї настанови)".
Повний перелік редакційних змін і доповнень з обґрунтуванням, при необхідності, наведено нижче.
Розділ "Терміни і визначення понять":
- при визначенні терміна "якість" в виносці додатково наведено визначення цього терміна з документа ICH Q6A;
- при визначенні терміна "виробник" замість посилання на статтю 40 Директиви 2001/83/EC наведено відповідне положення цієї статті;
- додатково зазначено, що термін "активний фармацевтичний інгредієнт" є синонімом терміна "діюча речовина" ("active substance");
- у визначенні терміна "радіоактивний лікарський засіб; радіофармацевтичний препарат" ("radiopharmaceutical") вилучено посилання на статтю 1(6) Директиви 2001/83/EC;
- у визначенні терміна "приготування" ("preparation"), що стосується додатка 3 до цієї настанови, замість слів "згідно з національною ліцензією" зазначено "згідно з чинним законодавством України";
- у визначенні терміна "уповноважена особа" ("Qualified person - QP"), зазначеного у додатку 3 до цієї настанови, замість посилання на Директиви 2001/83/EC та 2001/82/EC, а також додаток 16 тома 4 Eudralex наведено посилання на розділ 2 частини 1 цієї настанови та додаток 16 до неї;
- у визначенні терміна "медичний газ", що стосується додатка 6, при згадці терміна "лікарський засіб" замість посилання на Директиву 2001/83/EC наведено посилання на визначення терміна "лікарський засіб" у розділі "Терміни та визначення понять", оскільки визначення в обох документах ідентичні;
- щодо терміна "кріогенна посудина" ("cryogenic vessel") додатково зроблено примітку, де зазначено, що визначення 1 наведено у розділі "Glossary" Настанови з GMP ЄС, а визначення 2 - у додатку 6 до цієї настанови;
- у визначенні терміна "пересувна кріогенна ємність" ("mobile cryogenic vessel"), що стосується додатка 6, слова "в цьому додатку" замінено на слова "у додатку 6", оскільки термін з додатка 6 було винесено у розділ "Терміни та визначення понять" цієї настанови;
- щодо терміна "колектор" ("manifold") додатково зроблено примітку, де зазначено, що визначення 1 наведено у розділі "Glossary" Настанови з GMP ЄС, а визначення 2 - у додатку 6 до цієї настанови;
- у визначенні терміна "лікарські препарати, одержувані із донорської крові або плазми" ("medicinal product derived from human blood or plasma") замість посилання на Директиву 89/381/EC наведено визначення із статті 1(10) Директиви 2001/83/EC;
- у розділі "Терміни та визначення понять" додатково наведені: визначення терміна "матеріали" ("materials"), що застосовується в частині 1 цієї настанови та додатках до неї; терміна "досьє виробничої дільниці" ("site master file"), що застосовується в розділі 4 частини 1 цієї настанови, а його визначення наведено в документі PIC/S та Настанові СТ-Н МОЗУ 42-4.1:2011; терміни "лікарські засоби рослинного походження" ("herbal medicinal product"), "рослинні субстанції; рослинна сировина" ("herbal substances") і "рослинні препарати" ("herbal preparations") і їх визначення, наведені в настановах CPMP, EMEA і HMPC; термін "маркери" ("markers") і його визначення, наведене в документі ВООЗ і настановах EMEA і CPMP; терміни "межа, що вимагає вживання заходів" ("action limit"), "попереджувальна межа" ("alert limit"), "фасування поживних середовищ" ("media fill"), "ступінь гарантування стерильності; ступінь надійності стерилізації" ("sterility assurance level - SAL") і їх визначення, наведені в документі PIC/S;
- у зв'язку з переглядом додатка 7 і введенням нових термінів було виключено термін "рослинна сировина / рослинні ліки" ("crude plant / vegetable drug"), який був наведений в глосарії до Настанови з GMP ЄС;
- поряд з терміном "методики" ("procedures") додатково наведено термін-синонім "стандартні робочі методики (СРМ або SOPs" ("standard operational procedures - SOPs"); цей термін широко застосовується на підприємствах-виробниках лікарських засобів в Україні; крім того, цей термін застосовується в розділі 4 частини 1 цієї настанови та в додатках 13, 14 та 20 Настанови з GMP ЄС;
- при визначенні терміна "стерильність" (sterility) додатково наведено національну частину: "Стерильність - це відсутність живих організмів. Умови випробування на стерильність наведені в Європейській фармакопеї, Державній фармакопеї України або іншій відповідній фармакопеїN"; посилання на Державну фармакопею України та Європейську фармакопею наведені в розділі "Нормативні посилання";
- при визначенні терміна "виробник/імпортер досліджуваного лікарського засобу (manufacturer/importer of investigational medicinal product) " посилання на статтю 13.1 Директиви 2001/20/EC замінено посиланням на чинне законодавство України. У посиланні щодо терміна зазначено: "У додатку 13 до Настанови з GMP ЄС термін "виробник/імпортер досліджуваного лікарського засобу" має таке визначення: "Будь-яка особа, зайнята у діяльності, для якої потрібна ліцензія, зазначена у статті 13.1 Директиви 2001/20/EC";
- у зв'язку з переглядом розділу 1 частини 1 цієї настанови до розділу "Терміни та визначення понять" було додатково введено такі терміни та їх визначення: "фармацевтична система якості" (pharmaceutical quality system - PQS) [119] та "управління ризиками для якості" (quality risk management) [118];
- у зв'язку з переглядом розділу 7 частини 1 цієї настанови до розділу "Терміни та визначення понять" було додатково введено термін "зовнішні (аутсорсингові) роботи" (outsourced activities) та його визначення [119];
- у зв'язку з переглядом додатка 2 до розділу "Терміни та визначення понять" було введено нові терміни та їх визначення, наведені у розділі "Glossary to Annex 2" [117]. Терміни та їх визначення, що стосуються попередньої версії додатка 2 та входять до розділу "Glossary" Настанови з GMP ЄС, залишені. Визначення деяких нових термінів потребували таких змін:
• стосовно визначення термінів "active substance" ("діюча речовина") та "excipient" ("допоміжна речовина") у розділі "Glossary to Annex 2" [117] зазначено, що слід дивитися відповідно статтю 1(3a) та 1(3b) Директиви 2001/83/EC. Але такі статті відсутні, а в статті 1(3) наведено визначення терміна "substance" ("речовина"), що стосується речовин різного походження, у тому числі й біологічного. В зв'язку з вищезазначеним до п. 1 розділу "Терміни та визначення понять" додатково були введені такі терміни та їх визначення: "речовина" (substance) [124], "діюча речовина" (active substance) [117] та "допоміжна речовина" (excipient) з настанови CPMP/ICH/2736/99 corr (Q1A R) [122]. У визначенні терміна "діюча речовина" зазначено, що воно "поєднує визначення терміна "речовина" та визначення терміна "активний фармацевтичний інгредієнт". У примітці до визначення терміна "допоміжна речовина" указано, що "допоміжні речовини можуть бути різного походження; див. термін "речовина", наведений у п. 1 цього розділу". У примітках до всіх трьох термінів зазначено, що термін "речовина" та його визначення наведені у ст. 1(3) Директиви 2001/83/EC;
• у визначенні терміна "відповідальна особа" (Responsible Person) замість посилання на статтю 17 Директиви 2004/23/EC навели визначення з цієї статті, в якому слова "відповідна держава ЄС" замінили на "Україна", "відповідно до цієї Директиви та чинного законодавства держави ЄС" - на "відповідно до вимог GMP/GDP та чинного законодавства України", посилання на статті Директиви 2004/23/EC винесли в примітку, а замість них дали посилання на чинне законодавство України;
• у визначенні терміна "генетично модифікований організм - ГМО" (genetically modified organism - GMO) винесли в примітку посилання на статтю 2(2)Директиви 2001/18/EC, а навели визначення з цієї статті;
• у визначенні терміна "біологічний лікарський засіб" (biological medicinal product) замість помилкового посилання в оригінальному документі [117] на частину I додатка I до Директиви 2001/83/EC в примітці навели посилання на додаток I до Директиви 2003/63/EC (третій абзац пункту 3.2.1.1(b) частини I), звідкіля й навели визначення цього терміну. З визначення вилучили посилання на нормативні акти ЄС, а замість них навели відповідний текст з цих нормативних актів;
• у визначенні терміна "вихідні матеріали" (starting materials) замість помилкового посилання в оригінальному документі [117] на частину I додатка I до Директиви 2001/83/EC в примітці навели посилання на додаток I до Директиви 2003/63/EC (1-й та 2-й абзаци пункту 3.2.1.1(b) частини I), звідкіля й навели визначення цього терміну;
• у визначенні терміна "сировина" (raw materials) замість помилкового посилання в оригінальному документі [117] на частину I додатка I до Директиви 2001/83/EC в примітці навели посилання на додаток I до Директиви 2003/63/EC (четвертий абзац пункту 3.2.1.1(b) частини I), звідкіля й навели визначення цього терміну.
Частина 1:
- оскільки частина 1 Настанови з GMP ЄС не має назви, частині 1 цієї настанови надано назву: "Основні вимоги до належної виробничої практики лікарських засобів";
- у розділі 1 термін "Marketing Authorisation" ("торгова ліцензія") замінено на слова "реєстраційне досьє" або "реєстраційне посвідчення" відповідно до контексту, а термін "Clinical Trial Authorisation" ("досьє клінічних випробувань") - на "досьє досліджуваного лікарського засобу для клінічних випробувань";
- у розділі 1 у виносці щодо назви підрозділу "фармацевтична система якості" поряд з посиланням Настанову ICH Q10 додатково наведено посилання на гармонізовану з нею Настанову СТ-Н МОЗУ 42-4.3:2011;
- в п. 1.2 замість посилання на Настанову ICH Q10 наведено посилання на Настанову СТ-Н МОЗУ 42-4.3:2011 і зазначено, що вона гармонізована з Настановою ICH Q10;
- у розділі 1 оригінального документа [115] помилково було пропущено п. 1.4(xi), що мав відповідати п. 1.1(vi) попередньої версії цього документа; тому викладене в ньому положення, що готова продукція має бути правильно виготовлена і перевірена відповідно до встановлених методик, залишено у п. 1.4(xi);
- у розділі 1 оригінального документа [115] помилково два пункти, що містять різні положення, мають однаковий номер 1.4(xi), в зв'язку з чим пункт, що містить положення стосовно уповноваженої особи, дано під номером 1.4(xvi), а наступні пункти 1.4(xvi) та 1.4(xvii) - відповідно під номерами 1.4(xvii) та 1.4(xviii);
- у п. 1.9(v) додатково зазначено, що допоміжні речовиниN, що входять до складу готової продукції, мають відповідати реєстраційному досьє або досьє досліджуваного лікарського засобу для клінічних випробувань за своїм якісним і кількісним складом;
- у п. 1.9(vii) замість слів "with the requirements of the relevant authorisations" конкретно зазначено "відповідність вимогам реєстраційного досьє або досьє досліджуваного лікарського засобу для клінічних випробувань та ліцензії на виробництво". Замість слів "in accordance with annex 16" зазначено "згідно з чинним законодавством УкраїниN", а у виносці вказано, що додаток 16 в цій настанові є довідковим;
- у п. 1.9(viii) при посиланні на додаток 19 додатково зазначено "до цієї настанови", оскільки додаток 19 до цієї настанови гармонізовано з додатком 19 до Настанови з GMP ЄС;
- в п. 1.10(xi) розтлумачено скорочення HVAC - додатково у скобках зазначено: " (нагрівання, вентиляції та кондиціонування повітря)";
- в п. 1.13 замість посилання на Настанову ICH Q9 наведено посилання на гармонізовану з нею Настанову СТ-Н МОЗУ 42-4.2:2011 "Лікарські засоби. Управління ризиками для якості (ICH Q9)";
- у п. 2.3 вилучено посилання на статтю 51 Директиви 2001/83/EC щодо службових обов'язків уповноваженої особи, а наведено посилання на п. 2.4, де ці обов'язки викладені;
- у п. 2.4 вилучено посилання на статтю 51 Директиви 2001/83/EC, а в посиланні у кінці сторінки зазначено: "В ЄС обов'язки уповноваженої особи наведено у статті 51 Директиви 2001/83/EC";
- у п. 2.4(a) "Європейський Союз" замінено на "Україну"; замість: "відповідно до директив та торгової ліцензії" зазначено: "відповідно до чинного законодавства та вимог реєстраційного досьє", а також вилучено посилання (2) на положення нормативно-правових актів ЄС, які не можуть бути застосовні в Україні;
- у п. 2.4(b) замість слів "зазначених у параграфі 1(b) статті 51" наведений текст цього параграфу, де зазначено замість "відповідно до торгової ліцензії" "відповідно до вимог реєстраційного досьє";
- у п. 2.4(c) замість посилання на статтю 51 наведено відповідний текст зі статті 51(3) Директиви 2001/83/EC;
- у п. 2.4 замість посилання на статтю 49 Директиви 2001/83/EC стосовно кваліфікаційних вимог до уповноваженої особи наведено посилання на чинне законодавство України;
- в п. 3.43 додатково розтлумачено поняття "іншої води"; зазначено (води очищеної, води для ін'єкцій)N;
- в п. "Вимоги до документації згідно GMP (за видами)" розділу 4 стосовно терміну "досьє виробничої дільниці" зроблена виноска "Див. Настанову СТ-Н МОЗУ 42-4.1:2011 "Лікарські засоби. Досьє виробничої дільниці", гармонізовану з документом PIC/S PE 008-4 [29] та документом ЄС [113]". Під документом ЄС слід розуміти нормативний документ "Explanatory Notes on the Preparation of a Site Master File" ("Пояснювальні вказівки щодо складання досьє виробничої дільниці"), який гармонізовано з документом РЕ 008-4 та прийнято Європейською Комісією [див. 113 в національному додатку "Бібліографія"];
- в п. 4.2 замість слів "Manufacturing Authorisation dossie" ("досьє ліцензії на виробництво") застосовані слова "документи для отримання ліцензії на виробництво" згідно з Ліцензійними умовами;
- в п. 4.13 додатково зазначено, що, при необхідності, мають бути специфікації на проміжну і нерозфасовану продукцію, як це передбачено у п. 4.15 частини 1 цієї настанови;
- в п. 4.17(b) та п. 4.19(b) розтлумачено поняття "сила дії" - додатково у скобках зазначено: " (активності, концентрації або маси лікарської речовини)";
- у примітці до п. 4.20 виключено скорочення "OOS", що означає "out-of-specification" ("невідповідність специфікації"), оскільки це скорочення більше не застосовується у цієї настанові;
- в п. 6.8 замість тексту: "... та принаймні п'ять років після сертифікації відповідно до статті 51 Директиви 2001/83/EC" зазначено: "... та принаймні п'ять років після сертифікації уповноваженою особою у встановленому порядку, зазначеному в п. 2.4(c) частини 1";
- в п. 6.15 замість тексту: "... Всі операції щодо проведення випробувань, описаних у торговій ліцензії..." зазначено: "... Всі операції щодо проведення випробувань, описаних у відповідній документації реєстраційного досьє...";
- у п. 6.27 щодо тексту: "... стандартизовані ICH умови для тривалого випробування стабільності" додатково зроблено виноску в кінці сторінки, де дано посилання на Настанову 42-3.3:2004 Настанови з якості. Лікарські засоби. Випробування стабільності, яка гармонізована з відповідними настановами ICH;
- у примітці до підрозділу "Принцип" розділу 7 замінено слова: "країни-учасниці" замінено на "Україна"; "щодо видачі торгової ліцензії" замінено на "щодо реєстрації лікарських засобів"; "постановами Співтовариства або національним законодавством" замінено на "нормативно-правовими актами України";