Про затвердження настанов з питань якості біотехнологічних/біологічних продуктів

У рамках чинного фармацевтичного законодавства ця настанова не має сили нормативно-правового акта, її положення є рекомендаціями. Цю настанову слід розглядати як гармонізовану позицію європейського фармацевтичного сектора; дотримання її положень зацікавленими сторонами (такими як заявники, власники реєстраційних посвідчень, розробники та виробники лікарських препаратів, експертні та регуляторні органи) полегшить оцінку реєстраційних досьє в Україні, а також допоможе у плануванні та проведенні досліджень з фармацевтичної розробки. Однак можуть бути застосовані альтернативні підходи за умови їх відповідного наукового обґрунтування.

Такий підхід до правового статусу більшості наукових керівництв викладений у документі Європейського агентства з лікарських засобів (EMA) Doc. Ref. EMEA/P/24143/2004 "Procedure for European Union guidelines and related documents within the pharmaceutical legislative framework, 2005" (Процедура щодо керівництв та супутніх документів Європейського Союзу в рамках фармацевтичного законодавства, 2005) [9]. Вказаний підхід відповідає позиції ВТО відносно застосування стандартів.

Ця настанова визначає положення (рекомендації) щодо фармацевтичної розробки біотехнологічних/біологічних продуктів, у тому числі біосимілярів. Ця настанова не поширюється на лікарські засоби для ветеринарії.

Ця настанова застосовна до біотехнологічних/біологічних лікарських препаратів та їх активних речовин, що розробляються, реєструються та виробляються в Україні для продажу на внутрішньому ринку та з метою експорту або імпортуються в Україну.

Ця настанова поширюється на планування та проведення досліджень з фармацевтичної розробки біотехнологічних/біологічних продуктів, у тому числі біосимілярів, складання реєстраційних досьє та реєстрації, а також виробництво, його аудит та інспектування.

Ця настанова рекомендується для суб'єктів господарювання (далі - організацій), які займаються розробкою, поданням заявок на реєстрацію та/або виробництвом біотехнологічних/біологічних продуктів, у тому числі біосимілярів, на території України, незалежно від відомчого підпорядкування та форми власності, для відповідних заявників та підприємств-виробників, продукція яких реєструється та імпортується в Україну, для науково-експертних організацій та регуляторних органів, а також експертів, аудиторів та інспекторів, що проводять експертизу при реєстрації (перереєстрації) біотехнологічних/біологічних продуктів, у тому числі біосимілярів, аудит та інспектування виробництва.

У цій настанові є посилання на такі нормативні документи:

ICH Q5C "Quality of Biotechnological Products: Stability Testing of Biotechnological/Biological Products" (Якість біотехнологічних продуктів: випробування стабільності біотехнологічних/біологічних продуктів).

CPMP/QWP/155/96 "Note for Guidance on Development Pharmaceutics" (Керівні вказівки з фармацевтичної розробки).

ICH Q8 (R2) "Pharmaceutical Development" (Фармацевтична розробка).

Настанова СТ-Н МОЗУ 42-3.1:2004. - Лікарські засоби. Фармацевтична розробка.

Настанова СТ-Н МОЗУ 42-3.0:2011. - Лікарські засоби. Фармацевтична розробка (ICH Q8).

The Rules Governing Medicinal Products in the European Union. - Volume 4. - EU Guidelines to Good Manufacturing Practice Medicinal Products for Human and Veterinary Use (Правила, що регулюють лікарські препарати в Європейському Союзі. - Том 4. - Правила ЄС з належної виробничої практики лікарських препаратів для людини та застосування у ветеринарії).

Настанова СТ-Н МОЗУ 42-4.0:2011. - Лікарські засоби. Належна виробнича практика.

Нижче наведені терміни, вжиті у цій настанові, та визначення позначених ними понять. Терміни англійською мовою, що відповідають стандартизованим у цьому розділі термінам, наведені на підставі [5] (див. національний додаток "Бібліографія"). Визначення цих термінів можуть відрізнятися в інших нормативних документах або терміни можуть мати інші значення -N.

Активна речовина (балк-матеріал) (drug substance (bulk material)

Матеріал, який згодом разом з допоміжними речовинами складатиме лікарський продукт. До складу балк-матеріалу можуть входити цільовий продукт, продукт-зв'язані речовини, продукт- або процес-зв'язані домішки. Він також може містити наповнювачі, включаючи інші компоненти, такі як буфери.

Біологічна активність (biological activity)

Специфічна здатність продукту спричиняти певний біологічний ефект. Ступінь активності є кількісною мірою біологічної активності.

Допоміжна речовина (excipient)

Інгредієнт, що додається для створення лікарської форми та який у тій кількості, у якій він використовується, не володіє фармакологічними властивостями.

Лікарський продукт; дозована форма; кінцевий продукт; лікарський препарат- N (drug product; dosage form; finished product)

Фармацевтичний продукт, що містить активну речовину, як правило, у поєднанні з допоміжними речовинами.

Ступінь активності (potency)

Міра визначення біологічної активності з використанням придатного кількісного біоаналізу (також має назву кількісний біологічний аналіз), що базується на тих властивостях продукту, які пов'язані з відповідними біологічними властивостями.

Цільовий продукт (desired product)

(1) Протеїн, який має очікувану структуру, або (2) протеїн, який очікуваний як результат ДНК-послідовності та передбачуваної посттрансляційної модифікації (включаючи глікоформи), а також запланованих подальших стадій виробництва для синтезу активної біологічної молекули.

Мета фармацевтичної розробки - створити продукт відповідної якості та обґрунтувати процес його виробництва, щоб постійно випускати продукцію з заданими функціональними характеристиками. Відповідно до керівництва ICH Q8 та гармонізованої з ним настанови СТ-Н МОЗУ 42-3.0:2011, якість не можна повністю перевірити у лікарських препаратах; якість необхідно закласти при розробці та забезпечити при виробництві. Фармацевтична розробка передує серійному виробництву з дотриманням правил GMP та необхідна для функціонування фармацевтичної системи якості. Дослідження з фармацевтичної розробки необхідно продовжувати і після реєстрації лікарського препарату -N.

Керівництво CPMP/QWP/155/96 та гармонізована з ним настанова СТ-Н МОЗУ 42-3.1:2004 -N розроблені, в першу чергу, для лікарських засобів, що містять діючі речовини хімічного походження, проте їх положення загалом можуть бути застосовані також до біотехнологічних/біологічних продуктів.

Існують значні фізико-хімічні відмінності між біотехнологічними/біологічними продуктами та хімічними лікарськими засобами, наприклад, лабільність та складність, що властиві біологічним та біотехнологічним продуктам. Такі відмінності вимагають проведення спеціальної фармацевтичної та біофармацевтичної оцінки під час програми дослідження та розробки.

Таким чином, положення цієї настанови спрямовані на дослідження з вибору оптимальної композиції або попередньої композиції, які слід враховувати при розробці підходящої лікарської форми для активної речовини, отриманої біотехнологічним або біологічним шляхом. Метою цих досліджень є розробка стабільної композиції, яка повинна гарантувати збереження цілісності активної речовини як біологічно, так і хімічно для: i) передбачуваного медичного застосування; ii) у процесі виробництва та iii) протягом встановленого терміну придатності. Це встановлюється за допомогою відповідних аналізів з визначення стабільності. Крім того, необхідно ретельно оцінити параметри процесу, які можуть впливати на стійкість продукту при масштабуванні виробництва.

При фармацевтичній розробці біологічних/біотехнологічних продуктів у будь-якому дослідженні композиції та попередньої композиції необхідно враховувати три важливі взаємопов'язані складові, а саме аспекти стабільності, сумісності та біологічної активності. Цією настановою потрібно користуватися разом з керівництвами CPMP/QWP/155/96 та ICH Q8 та гармонізованими з ними настановами СТ-Н МОЗУ 42-3.1:2004, СТ-Н МОЗУ 42-3.0:2011 -N.

3.1. Характеристика

За допомогою сучасних фізико-хімічних та біофізичних методів, що враховують природу та властивості активних речовин, допоміжних речовин, створених продуктів, має виконуватися детальна характеристика, у тому числі щодо молекулярного розміру, заряду та поверхневих властивостей. Ці дослідження призначені описати структурні елементи, що відповідають за біологічну активність, такі як активні ділянки, рецептори та лігандзв'язуючі ділянки, а також характеристики, відповідальні за передачу сигналу. Вони також можуть визначати відповідні параметри, які потенційно можуть впливати на in vivo розподіл продукту після введення, у тому числі на сайт-специфічну доставку.

Також необхідно оцінити будь-яку фізико-хімічну взаємодію між активною речовиною та допоміжними речовинами. Для вірусних та бактеріальних вакцин фізико-хімічних або біофізичних характеристик може бути недостатньо, тому потрібно встановити біологічні характеристики, наприклад, визначення імуногенності, коли це доречно.

3.2. Виробничий процес

Біотехнологічні/біологічні продукти відрізняються від хімічно синтезованих лікарських засобів щодо виробничого процесу та його впливу на їх якість та безпеку. Якість біотехнологічних/біологічних продуктів визначається вибраною технологією та процесом виробництва. Незначні зміни у виробничому процесі можуть мати значний вплив на якість лікарського препарату, тому розробка виробничого процесу має першочергове значення для біологічних продуктів, таких як вакцини, біотехнологічні продукти або похідні крові, або терапевтичні олігонуклеотиди, такі як ДНК-вакцини та продукти генної терапії. Параметри виробничого процесу, які можуть впливати на якість та стабільність активної речовини у створеному препараті, як визначалось раніше, наприклад, pH, нагрівання, фрагментування, необхідно уважно вивчити у рамках стратегії розробки для забезпечення постійності процесу. Якщо надлишок необхідний для гарантії введення пацієнту достатньої кількості активної речовини, наприклад, у попередньо заповненому шприці, потрібно надати належне обґрунтування з відповідними підтверджувальними доказами.

Біологічні продукти зазвичай неможливо стерилізувати у кінцевому пакуванні в автоклаві через їх особливі фізико-хімічні властивості. У більшості випадків такі продукти стерилізуються методом мембранної фільтрації перед заповненням контейнера. За таких обставин достатнім вважається виробництво продукту за визначених добре контрольованих асептичних умов.

3.3. Надлишки

З огляду на стабільність певних біотехнологічних/біологічних продуктів надлишки можуть бути включені до їх складу, наприклад, до складу вакцин, для гарантії того, що необхідна біологічна активність або ступінь активності зберігаються протягом усього терміну придатності за зазначених умов зберігання. При використанні надлишків під час виробництва біотехнологічного/біологічного продукту необхідно також враховувати варіабельність біоаналізу, який застосовується для визначення ступеня активності, особливо якщо для такого визначення застосовують біоаналіз in vivo.

3.4. Сумісність

Існує значна вірогідність того, що у композиції протеїни можуть вступати у хімічні взаємодії з допоміжними речовинами, які присутні у цільовому продукті, у результаті чого, наприклад, утворюються адукти, які можуть бути потенційно імуногенними.

У будь-якій програмі розробки біотехнологічних/біологічних продуктів повинні досліджуватися усі можливі взаємодії між первиною упаковкою і самим продуктом з метою мінімізації будь-якого зниження ступеня активності або біологічної активності готового продукту, що може статися у результаті сорбції контейнером під час зберігання. Оскільки протеїни є амфіфільними поліелектролітами, вони виявляють певний ступінь поверхневої активності. Таким чином, адсорбційна денатурація може відбуватися шляхом: i) дифузії нативних протеїнових молекул до поверхні розподілу та їх подальшої абсорбції, ii) розгортання поліпептидного ланцюга на поверхні розподілу та iii) агрегації денатурованого протеїну з поверхні у коагулят.

Коли біотехнологічний/біологічний продукт створено у вигляді порошку для ін'єкцій у двокамерних картриджах для відновлення, наприклад, гормон росту, спеціальну увагу необхідно приділити гарантії правильного відновлення порошку або його гомогенного ресуспендування та однорідності дозування у випадку суспензії. Це повинно бути основою рекомендацій для застосування у відповідних розділах інструкції для медичного застосування та короткої характеристики лікарського препарату.

Для біотехнологічних/біологічних продуктів, що містять більше ніж одну активну речовину, наприклад, комбінації вакцин для підшкірного, внутрішньом'язового, перорального застосування, слід оцінити сумісність активних речовин одна з одною. Існують приклади як для живих послаблених вакцин, таких як проти кору, паротиту та краснухи, так і для інактивованих вакцин, наприклад, дифтерійно-правцево-кашлюкова та вакцина проти гемофільної інфекції типу b, коли при комбінації компонентів змінилася антигенність окремих складових. Необхідно детально вивчити клінічне значення будь-яких отриманих несприятливих результатів та ретельно розглянути роль ад'ювантів у спричиненні відповідної імуногенної реакції.

3.5. Стабільність активних речовин

Під час будь-яких досліджень попередньої композиції важливо встановити стабільність активної речовини. Для збереження біологічних функцій протеїнів їх молекули зазвичай повинні прийняти правильну форму, яка забезпечить їх біологічну активність щодо цільового рецептора(-ів). Протеїнам зазвичай притаманний більш ніж один механізм розпаду, чи то фізичний чи хімічний, через їх багаторівневу структуру. Таким чином, шляхи розпаду, включаючи їх механізми та кінетику, за необхідності, потрібно визначати із застосуванням відповідного набору фізико-хімічних або біохімічних методів.

Для продуктів на основі ДНК стабільність активної речовини необхідно вивчити щодо кінетики її розпаду стосовно, наприклад, депуринізації та b-елімінації.

Отримані результати можуть бути корисними для визначення того, як склад та умови виробництва і зберігання біотехнологічного/біологічного продукту, у тому числі пов'язані зі зміною температури, pH, солі, тиску та фрагментування, вплинуть на цілісність молекули таким чином, що розпад може бути зведений до мінімуму.

3.6. Стабільність створеного продукту

Типові випробування на стабільність проводяться відповідно до положень керівництва ICH Q5C та гармонізованої з ним настанови СТ-Н МОЗУ -N.

Через лабільність, притаманну певним біологічним/біотехнологічним продуктам, до складу композиції або кінцевого продукту зазвичай входить відповідна кількість або кількості необхідних допоміжних речовин, що підтверджено експериментальними даними. Це робиться з метою надання активній речовині більшої стабільності, наприклад, щодо її первинної або третинної структури, кожна з яких може мати прямий вплив на біологічну активність кінцевого продукту, наприклад, у випадку факторів згортання. Такі зміни можуть виникнути у процесі виробництва та/або під час зберігання.

Потрібно дослідити стабільність композиції продукту або активної речовини за різних умов виробництва, наприклад, при ліофілізації, з метою її оптимізації щодо кількостей, наприклад, ліопротекторів, необхідних для збереження цілісності активної речовини.

Допоміжні речовини та/або реагенти, які використовуються у виробництві або композиції активної речовини або лікарського препарату, можуть бути людського або тваринного походження. Бажано, щоб у процесі фармацевтичної розробки лабільних біологічних продуктів, таких як живі послаблені вакцини, були розроблені та оцінені альтернативи матеріалам людського або тваринного походження для використання у виробництві та композиції. Необхідно дослідити заміну альбуміну як допоміжної речовини, де це можливо.

1. Наказ МОЗ України від 26.08.2005 р. № 426 "Про затвердження Порядку проведення експертизи реєстраційних матеріалів на лікарські засоби, що подаються на державну реєстрацію (перереєстрацію), а також експертизи матеріалів про внесення змін до реєстраційних матеріалів протягом дії реєстраційного посвідчення" у редакції наказу МОЗ України від 04.01.2013 р. № 3, зареєстрованого у Міністерстві юстиції України 15 березня 2013 р. за № 425/22957.

2. The Rules Governing Medicinal Products in the European Union. - Volume 4. - EU Guidelines to Good Manufacturing Practice Medicinal Products for Human and Veterinary Use (Правила, що регулюють лікарські препарати в Європейському Союзі. - Том 4. - Правила ЄС з належної виробничої практики лікарських препаратів для людини та застосування у ветеринарії).

3. Настанова СТ-Н МОЗУ 42-4.0:2011. - Лікарські засоби. Належна виробнича практика.

4. EMEA/CHMP/BWP/328/99 "Development Pharmaceutics for Biotechnological and Biological Products (Annex to Note for Guidance on Development Pharmaceutics)" (Фармацевтична розробка біотехнологічних та біологічних продуктів (Додаток до керівних вказівок з фармацевтичної розробки)).

5. CPMP/ICH/365/96 (ICH Topic Q6B) "Note for Guidance on Specifications: Test Procedures and Acceptance Criteria for Biotechnological/Biological Products September 1999" (Керівні вказівки із специфікацій: контрольні випробування та критерії прийнятності для біотехнологічних/біологічних продуктів, вересень 1999).

6. ДСТУ 1.5-2003. - Національна стандартизація. Правила побудови, викладання, оформлення та вимоги до змісту нормативних документів / І. Аширова, О. Брянська, Є. Козир, Я. Юзьків. - Київ, Держспоживстандарт України, 2003.

7. Настанова СТ-Н МОЗУ 42-1.0:2005. - Фармацевтична продукція. Система стандартизації. Основні положення / М. Ляпунов, В. Георгієвський, Т. Бухтіарова та ін. - Київ, МОЗ України, 2005.

8. ДСТУ 1.7-2001. - Національна стандартизація. Правила і методи прийняття та застосування міжнародних і регіональних стандартів / О. Одноколов, В. Тетера, Я. Юзьків. - Київ, Держспоживстандарт України, 2003.

9. EMEA/P/24143/2004 "Procedure for European Union guidelines and related documents within the pharmaceutical legislative framework, 2005" (Процедура щодо керівництв та супутніх документів Європейського Союзу в рамках фармацевтичного законодавства, 2005).

Ключові слова: активна речовина, лікарський препарат, допоміжна речовина, фармацевтична розробка, композиція, цільовий продукт.

Дослідження стабільності необхідно здійснювати вже на етапі розробки активної речовини та лікарського препарату. У реєстраційному досьє необхідно представляти результати досліджень стабільності у заявлених видах первинної упаковки [1].

Загальний технічний документ (CTD) [2], прийнятий у ЄС, США, Японії, встановлює конкретні вимоги щодо представлення даних про стабільність активних речовин та лікарських препаратів у складі реєстраційного досьє та дає посилання на спеціальні керівництва з якості та біотехнології, відповідно до яких слід проводити дослідження стабільності. Ці керівництва і становлять методичну основу досліджень стабільності активних речовин та лікарських препаратів, визначення періодів проведення повторних випробувань або термінів придатності, а також умов зберігання.

Загальні підходи до вивчення стабільності у цілому поширюються і на біотехнологічні/біологічні продукти. Однак ці продукти мають низку відмінних особливостей, що передбачає наявність ретельно розробленої програми досліджень, які підтверджують стабільність протягом запропонованого терміну придатності. Для цієї категорії продуктів, у яких активною речовиною зазвичай є протеїни та/або поліпептиди, збереження молекулярної структури та, відповідно, біологічної активності залежить від взаємодій, обумовлених як нековалентними, так і ковалентними зв'язками. Це визначає їх підвищену чутливість до таких факторів довкілля, як зміна температури, вплив окислення, світла, іонного складу тощо. З метою збереження біологічної активності біотехнологічних/біологічних продуктів та для запобігання їх розпаду зазвичай використовують строго обмежені умови зберігання.

У ході розробки виробник повинен отримати комплекс даних, що адекватно характеризують стабільність біотехнологічного/біологічного продукту, при цьому основна увага має бути приділена урахуванню якомога більшого числа зовнішніх факторів, які впливають на активність, чистоту, якість продукції. Попередні дані, що обґрунтовують запропонований термін придатності як активних речовин, так і лікарських препаратів біотехнологічного/біологічного походження, мають бути отримані у ході довгострокових випробувань у реальному часі та за реальних умов (температура, вологість тощо). У цьому контексті очевидно, що критичним елементом є складання належної програми вивчення стабільності.

В Європейському Союзі (ЄС) введено спеціальне керівництво CPMP/ICH/138/95 (ICH Topic Q5C) "Quality of Biotechnological Products: Stability Testing of Biotechnological/Biological Products" (Якість біотехнологічних продуктів: випробування стабільності біотехнологічних/біологічних продуктів) [3], яке присвячене питанням вивчення стабільності активних речовин та лікарських препаратів біотехнологічного/біологічного походження.

З огляду на вищевикладене, актуальною проблемою є введення в Україні настанови, яка містить рекомендації щодо проведення вищезазначених досліджень, а також складання реєстраційних досьє та їх експертизи при реєстрації. Такі рекомендації мають бути гармонізовані з положеннями відповідного керівництва ICH та ЄС.

Ця настанова розроблена на підставі керівництва з якості, прийнятого в ICH та ЄС:

CPMP/ICH/138/95 (ICH Topic Q5C) "Quality of Biotechnological Products: Stability Testing of Biotechnological/Biological Products" (Якість біотехнологічних продуктів: випробування стабільності біотехнологічних/біологічних продуктів) [3].

Організація, відповідальна за цю настанову, - Міністерство охорони здоров'я України.

Настанова містить положення, що відповідають чинному законодавству.

До цієї настанови були внесені окремі зміни, зумовлені правовими вимогами та прийнятими в Україні гармонізованими нормативними документами. Деякі редакційні зміни було долучено безпосередньо у пункти, яких вони стосуються; ці зміни позначено іншим шрифтом та літерою -N.

До настанови внесено такі редакційні зміни та додаткову інформацію:

- назву цієї настанови наведено відповідно до вимог ДСТУ 1.5-2003 "Національна стандартизація. Правила побудови, викладання, оформлення та вимоги до змісту нормативних документів" [5], а позначення - відповідно до вимог стандарту СТ МОЗУ 42-1.0:2005 "Фармацевтична продукція. Система стандартизації. Основні положення" [6];

- додатково введено такі структурні елементи настанови, як "Передмова", "Національний вступ", "Сфера застосування", "Нормативні посилання", "Терміни та визначення понять", "Позначення та скорочення", а також національний додаток "Бібліографія", які оформлені відповідно до вимог ДСТУ 1.5-2003 "Національна стандартизація. Правила побудови, викладання, оформлення та вимоги до змісту нормативних документів" [5] та ДСТУ 1.7-2001 "Національна стандартизація. Правила і методи прийняття та застосування міжнародних і регіональних стандартів" [7]. "Зміст" цієї настанови подано з урахуванням додаткових структурних елементів;

- основні положення викладено у розділі "Складання програми вивчення стабільності біотехнологічних/біологічних продуктів"; при цьому кожний структурний елемент та його номер у даній настанові відповідають таким у керівництві CPMP/ICH/138/95 [3], за винятком номера "Glossary";

- розділ "Терміни і визначення понять" складено на підставі розділу 10 керівництва CPMP/ICH/138/95 [3] "Glossary". Цей розділ не позначено номером та викладено слідом за розділом "Нормативні посилання". Усі терміни у розділі "Терміни та визначення понять" наведено в алфавітному порядку, вони супроводжуються посиланням на нормативні документи, бібліографічний опис яких наведено у національному додатку "Бібліографія";

- у розділі "Нормативні посилання" додатково наведено бібліографічний опис нормативних документів, що згадуються у даній настанові;

- у національному додатку "Бібліографія" додатково наведено бібліографічний опис нормативних документів, на які є посилання у даній настанові;

- у розділі "Терміни та визначення понять" додатково наведено визначення термінів, що використовуються у даній настанові: "брекетинг", "дата закінчення терміну придатності", "довгострокові випробування", "дослідна серія; серія дослідного масштабу", "побудова матриць", "прискорені випробування", "промислова серія", "система контейнер/закупорювальний засіб", "стресові випробування активної речовини", "стресові випробування лікарського препарату", - з посиланням на відповідні нормативні документи, у яких вони наведені;

- у розділі "Позначення та скорочення" додатково наведено позначення скорочень, що використовуються у даній настанові;

- у цій настанові слова "заявка" ("marketing application") та "заявка на отримання дозволу на продаж" ("application for marketing authorisation") замінено на "реєстраційне досьє";

- у цій настанові немає посилань на листок-вкладиш ("package inserts") у зв'язку з відсутністю такого поняття у фармацевтичному законодавстві України;

- додатково до посилань на керівництва ICH зроблено посилання на відповідні гармонізовані документи, затверджені в Україні.

Ця настанова застосовна як методичні вказівки для проведення дослідження стабільності біотехнологічних/біологічних продуктів, у тому числі біосимілярів.

Правовий статус цієї настанови відповідає правовому статусу відповідного керівництва у ЄС та інших регіонах ICH, з яким гармонізована розроблена настанова. Цю настанову слід розглядати як технічний документ для надання консультацій заявникам та власникам реєстраційних посвідчень, компетентним уповноваженим органам та/або іншим зацікавленим особам щодо найкращого та найбільш прийнятного способу дотримання положень, встановлених фармацевтичним законодавством України. Це наукове керівництво пов'язане зі специфічними науковими питаннями щодо проведення дослідження стабільності біотехнологічних/біологічних продуктів, у тому числі біосимілярів. Положення цієї настанови відображують гармонізований (у рамках ЄС та ICH) підхід, вони базуються на останніх наукових досягненнях у цій галузі знань.

У рамках чинного фармацевтичного законодавства ця настанова не має сили нормативно-правового акта, її положення є рекомендаціями. Цю настанову слід розглядати як гармонізовану позицію Європейського фармацевтичного сектора; дотримання її положень зацікавленими сторонами (такими як заявники, власники реєстраційних посвідчень, розробники та виробники лікарських препаратів, експертні та регуляторні органи) полегшить оцінку реєстраційних досьє, а також підвищить якість та безпеку біотехнологічних/біологічних продуктів, у тому числі біосимілярів, в Україні. Однак можуть бути застосовані альтернативні підходи за умови їх відповідного наукового обґрунтування.

Такий підхід до правового статусу більшості наукових керівництв викладений у документі Європейського агентства з лікарських засобів (EMA) Doc. Ref. EMEA/P/24143/2004 "Procedure for European Union guidelines and related documents within the pharmaceutical legislative framework, 2005" (Процедура щодо керівництв та супутніх документів Європейського Союзу в рамках фармацевтичного законодавства, 2005) [8]. Зазначений підхід відповідає позиції ВТО відносно застосування стандартів.

Ця настанова визначає положення (рекомендації) щодо досліджень стабільності, встановлення термінів придатності (або періодів проведення повторних випробувань) та умов зберігання лікарських препаратів біотехнологічного/біологічного походження для людини, у тому числі біосимілярів, та активних речовин, що використовуються у їх складі. Ця настанова не поширюється на лікарські засоби хімічного походження.

Ця настанова застосовна до лікарських препаратів та активних речовин біотехнологічного/біологічного походження, у тому числі біосимілярів, що розробляються, реєструються та виробляються в Україні для продажу на внутрішньому ринку та з метою експорту або імпортуються в Україну.

Ця настанова поширюється на планування та проведення досліджень зі стабільності лікарських препаратів та активних речовин біотехнологічного/біологічного походження, у тому числі біосимілярів, на етапах фармацевтичної розробки, виробництва, складання реєстраційних досьє та реєстрації, а також аудиту або інспектування виробництва.

Ця настанова рекомендується для суб'єктів господарювання (далі - організацій), які займаються розробкою, поданням заявок на реєстрацію та/або виробництвом активних речовин та лікарських препаратів біотехнологічного/біологічного походження на території України, незалежно від відомчого підпорядкування та форми власності, для відповідних заявників та підприємств-виробників, продукція яких реєструється та імпортується в Україну, для науково-експертних організацій та регуляторних органів, а також експертів, аудиторів та інспекторів, що проводять експертизу при реєстрації (перереєстрації) активних речовин та лікарських препаратів біотехнологічного/біологічного походження, у тому числі біосимілярів, аудит та інспектування виробництва.

У цій настанові є посилання на такі нормативні документи:

Державна Фармакопея України. Перше видання. 2001 р.

Державна Фармакопея України. Перше видання. Доповнення 1. 2004 р.

Державна Фармакопея України. Перше видання. Доповнення 2. 2008 р.

Державна Фармакопея України. Перше видання. Доповнення 3. 2009 р.

Державна Фармакопея України. Перше видання. Доповнення 4. 2011 р.

CPMP/ICH/2736/99 (ICH Topic Q1A (R2)) "Note for Guidance on Stability Testing: Stability Testing of New Drug Substances and Products, 2003" (Керівні вказівки щодо випробувань стабільності нових лікарських речовин та препаратів, 2003).

CPMP/QWP/122/02 Rev I corr. "Guideline on stability testing: stability testing of existing active substances and related finished products, London, 17 December 2003" (Керівництво з випробувань стабільності: дослідження стабільності існуючих діючих речовин та відповідних готових препаратів, Лондон, 17 грудня 2003).

Настанова СТ-Н МОЗУ 42-3.3-2004 Лікарські засоби. Дослідження стабільності.

CPMP/ICH/365/96 (ICH Topic Q6B) "Note for Guidance on Specifications: Test Procedures and Acceptance Criteria for Biotechnological/Biological Products, September 1999" (Керівні вказівки із специфікацій: контрольні випробування та критерії прийнятності для біотехнологічних/біологічних продуктів, вересень 1999).

CPMP/ICH/367/96 (ICH Topic Q6A) "Note for Guidance Specifications: Test Procedures and Acceptance Criteria for New Drug Substances and New Drug Products: Chemical Substances, 2000" (Керівні вказівки із специфікацій: контрольні випробування та критерії прийнятності для нових лікарських речовин та нових лікарських препаратів: хімічні речовини, 2000).

Настанова СТ-Н МОЗУ 42-3.2:2004 Лікарські засоби. Специфікації: контрольні випробування та критерії прийнятності.

The Rules Governing Medicinal Products in the European Union. Notice to Applicants - V. 2B. - Common Technical Document. - May 2008. - European Commission. Enterprise and Industry Directorate-General (Правила, що регулюють лікарські препарати в Європейському Союзі. - Том 2В. - Європейська комісія. Головний директорат з підприємництва та промисловості).

Commission Directive 2003/63/EC of 25 June 2003 amending Directive 2001/83/EC of the European Parliament and of the Council on the Community code relating to medicinal products for human use. Annex I: Analytical, Pharmacotoxilogical and Clinical Standards and Protocols in Respect of the Testing of Medicinal Products. - Official Journal of the European Union. - № L 159 of 27.6.2003 (Директива Комісії 2003/63/ЄС від 25 червня 2003 року, що доповнює Директиву 2001/83/ЄС Європейського Парламенту та Ради від 6 листопада 2001 року про кодекс Співтовариства відносно лікарських препаратів, призначених для споживання людьми. Додаток I: Аналітичні, фармако-токсикологічні та клінічні стандарти і протоколи щодо досліджень лікарських засобів. - Official Journal of the European Union. - № L 159 of 27.6.2003).

CPMP/ICH/420/02 (ICH Topic Q1E) "Note for guidance on evaluation of stability data, 2003" (Керівні вказівки з оцінки даних зі стабільності, 2003).

CPMP/QWP/159/96 corr "Note for guidance on maximum shelf-life for sterile products for human use after first opening or following reconstitution, 1998" (Керівні вказівки щодо максимального терміну зберігання стерильних препаратів для людини після першого розкриття або після підготування до застосування, 1998).

CPMP/QWP/609/96/Rev 2 "Guideline on declaration of storage conditions: A: in the product information of medicinal products; B: for active substances. Annex to note for guidance on stability testing of new drug substances and products. Annex to note for guidance on stability testing of existing active substances and related finished products, 2007" (Керівництво з декларування умов зберігання: А: для лікарських препаратів в інформації про препарат; В: для активних речовин. Додаток до керівних вказівок з випробування стабільності нових лікарських речовин та препаратів. Додаток до керівних вказівок з випробування стабільності існуючих діючих речовин та відповідних готових препаратів, 2007).

European Pharmacopoeia. 7 th Edition. European Directorate for the Quality of Medicines (EDQM). - Council of Europe, 67075 Strasbourg Cedex, France 2010.

Нижче наведено терміни, вжиті у цій настанові, та визначення позначених ними понять. Терміни англійською мовою, що відповідають стандартизованим у цьому розділі термінам, наведені на підставі [3, 4] (див. національний додаток "Бібліографія"). Визначення цих термінів можуть відрізнятися в інших нормативних документах, або терміни можуть мати інші значення -N.

Брекетинг (bracketing, [4])

Складання плану досліджень стабільності таким чином, щоб дослідженню підлягали зразки тільки з граничними значеннями певних показників у ряду (наприклад, сили дії, розміру упаковки та/або наповнення) в усіх тих точках контролю, що й при проведенні повних досліджень. План припускає, що стабільність зразків з проміжними значеннями показників у ряду ототожнюється зі стабільністю зразків з граничними значеннями. Якщо випробування необхідно провести для препаратів з різною силою дії, то брекетинг може бути застосованим, зокрема, якщо зміна сили дії не пов'язана зі зміною складу (наприклад, для ряду таблеток різної маси, виготовлених з одного й того ж основного грануляту, або для ряду капсул з оболонками різних розмірів, вміст яких має один й той самий склад, але різну масу). Брекетинг може бути застосований для лікарського препарату з різним розміром первинних упаковок або з різним об'ємом наповнення з однаковими системами контейнер/закупорювальний засіб.

Дата закінчення терміну придатності (expiration date, [4])

Дата, зазначена на етикетці контейнера лікарського препарату, що означає час, до якого серія цього препарату, як очікується, буде відповідати затвердженій специфікації, що застосовується протягом терміну придатності, при зберіганні за певних умов та після закінчення якої серія лікарського препарату не повинна використовуватися.

Довгострокові випробування (long term testing, [4])

Дослідження стабільності за рекомендованих умов зберігання протягом періоду до проведення повторних випробувань або терміну придатності, пропонованих (або затверджених) для зазначення на етикетці.

Домішка (impurity, [3])

Будь-який компонент, присутній в активній речовині або лікарському препараті, який хімічно відрізняється від активної речовини, допоміжної речовини або інших добавок у лікарському препараті.

Дослідна серія; серія дослідного масштабу (pilot scale batch, [4])

Серія активної речовини або лікарського препарату, виготовлена за допомогою технологічного процесу, що повністю відображує або моделює той, який буде виконуватися при випуску серій промислового масштабу. Обсяг дослідної серії твердих лікарських форм для орального застосування становить, як мінімум, одну десяту серії промислового масштабу або 100000 таблеток/капсул залежно від того, яка величина більша.

Дослідно-промисловий масштаб (pilot-plant scale, [3])

Виготовлення активної речовини або лікарського препарату за допомогою виробничого процесу, що повністю представляє та моделює той, який буде застосовуватися при виробництві промислового масштабу. Методи вирощення клітин, збору вирощених клітин та очищення продукту мають бути ідентичними, за винятком масштабу виробництва.

Кон'югований продукт (conjugated product, [3])

Продукт, отриманий з активної речовини (наприклад з пептиду, вуглеводню), зв'язаної ковалентним або нековалентним зв'язком з носієм (наприклад протеїном, пептидом, неорганічним мінералом) з метою підвищення ефективності або стабільності.

Побудова матриць (matrixing, [4])

Розробка плану досліджень стабільності таким чином, що у певній точці контролю відбирають та досліджують тільки частину загальної кількості можливих зразків для всіх комбінацій факторів. У наступній точці контролю потрібно досліджувати інший комплект зразків із загальної кількості для усіх комбінацій факторів. План припускає, що стабільність досліджених зразків ототожнюється зі стабільністю усіх зразків на даний момент часу. Необхідно вказати відмінності у зразках для одного й того ж лікарського препарату, наприклад відмінності, пов'язані з різними серіями, різною силою дії, різним розміром системи контейнер/закупорювальний засіб однакового типу та, можливо, у деяких випадках з різними системами контейнер/закупорювальний засіб.

Прискорені випробування (accelerated testing, [4])

Випробування, що є частиною офіційних досліджень стабільності та сплановані таким чином, щоб збільшити швидкість хімічного розпаду або фізичної зміни активної речовини або лікарського препарату шляхом створення особливо несприятливих умов зберігання. Дані таких випробувань на додаток до результатів довгострокових випробувань стабільності можуть бути використані для оцінки більш віддалених хімічних ефектів за умов неприскорених випробувань, а також для оцінки впливу короткострокових відхилень від умов зберігання, вказаних на етикетці, які можуть виникнути при транспортуванні. Результати, отримані за прискорених випробувань, не завжди дають змогу прогнозувати фізичні зміни.

Продукти розпаду (degradation product, [3])

Молекулярні варіанти, що утворюються у результаті зміни в активній речовині протягом часу. Такі зміни можуть статися під час виробництва або зберігання (наприклад, у результаті дезамідування, окислення, агрегації, протеолізу). У випадку біотехнологічних/біологічних продуктів деякі продукти розпаду можуть бути активними.

Проміжний продукт (intermediate, [3])

Для біотехнологічних/біологічних продуктів - матеріал, що отриманий у ході виробничого процесу, який не є активною речовиною або лікарським препаратом, але наявність якого є критичною для успішного виробництва активної речовини або лікарського препарату. Як правило, проміжні продукти мають бути кількісно визначені, та необхідно розробити специфікації, які дають змогу вести їх кількісний облік, щоб точно встановити повноту завершення стадії виробництва для продовження виробничого процесу. Такі продукти включають матеріал, який може піддаватися подальшій молекулярній модифікації або зберігатися тривалий час перед подальшою обробкою.

Промислова серія (production batch, [4])

Серія активної речовини або лікарського препарату промислового масштабу, виготовлена з використанням виробничого обладнання та у виробничому приміщення таким чином, як указано у реєстраційному досьє.

Промислове серійне виробництво (manufacturing scale production, [3])

Виробництво у промисловому масштабі, що призначений для виготовлення продукту для продажу.

Система контейнер/закупорювальний засіб (container closure system, [4])

Сукупність компонентів упаковки, яка вміщує лікарську форму та забезпечує її захист. До неї входять компоненти первинної упаковки, а також компоненти вторинної упаковки, якщо остання призначена для забезпечення додаткового захисту лікарського препарату.

Стресові випробування активної речовини (stress testing of drug substance, [4])

Випробування, що проводяться для з'ясування характеристик стабільності, які властиві активній речовині. Такі випробування є частиною стратегії розробки та, як правило, проводяться за більш несприятливих умов, ніж умови прискорених випробувань.

Стресові випробування лікарського препарату (stress testing of drug product, [4])

Випробування, що проводяться для оцінки впливу жорстких умов на лікарський препарат. Такі дослідження включають випробування фотостабільності та спеціальні випробування для певних препаратів (наприклад дозованих інгаляторів, кремів, емульсій, охолоджених водних рідких препаратів).

На біотехнологічні/біологічні продукти загалом поширюються положення керівництва ICH Topic Q1A(R2) та гармонізованої з ним настанови СТ-Н МОЗУ 42-3.3-2004 -N. Однак такі продукти мають певні характерні риси, що припускає наявність ретельно розробленої програми досліджень, які підтверджують їх стабільність протягом запланованого терміну зберігання. Для таких продуктів, активними речовинами яких зазвичай є протеїни та/або поліпептиди, збереження молекулярної структури та, відповідно, біологічної активності залежить від взаємодій, обумовлених нековалентними та ковалентними зв'язками. Це визначає їх підвищену чутливість до таких факторів довкілля, як зміни температури, вплив окислення, світла, іонного складу. Для збереження біологічної активності та для запобігання розпаду зазвичай необхідні строго обмежені умови їх зберігання.

У ході розробки виробник має отримати комплекс даних для адекватної характеристики стабільності. Кількісне визначення біологічної активності, за можливості, має бути частиною основних досліджень стабільності. Частиною програми дослідження стабільності мають бути відповідні фізико-хімічні, біохімічні та імунохімічні методи аналізу молекули та кількісного визначення продуктів розпаду, коли чистота та молекулярні характеристики продукту дають змогу застосовувати ці методики.

Заявник повинен надати належним чином обґрунтовані дані про стабільність біотехнологічного/біологічного продукту, при цьому основну увагу слід приділити урахуванню якомога більшої кількості зовнішніх факторів, які можуть впливати на ефективність, чистоту та якість продукту. Первинні дані, що обґрунтовують запропонований термін зберігання активної речовини або лікарського препарату, мають бути отримані у ході довгострокових досліджень стабільності у реальному часі та за реальних умов. Таким чином, очевидно, що критичним елементом при розробці кінцевого продукту є складання належної програми вивчення довгострокової стабільності. Мета цієї настанови - надати рекомендації заявникам щодо типу досліджень стабільності, які слід включати до реєстраційного досьє.

Зрозуміло, що під час експертизи може проводитися постійний перегляд первинних даних щодо стабільності.

Положення, описані у даній настанові, поширюються на добре охарактеризовані протеїни та поліпептиди, їх похідні і продукти, компонентами яких вони є та які виділені з тканин, рідин організму, клітинних культур або виготовлені з використанням технології рекомбінантної ДНК (рДНК), тобто на цитокіни (інтерферони, інтерлейкіни, колонієстимулюючі фактори, фактори некрозу пухлини), еритропоетини, активатори плазміногену, фактори плазми крові, гормони росту та фактори росту, інсуліни, моноклональні антитіла та вакцини, що складаються з належно охарактеризованих протеїнів або поліпептидів.

Крім того, після консультації з відповідними регуляторними органами ця настанова може застосовуватися також до інших типів продуктів, таких як традиційні вакцини.

Ця настанова не поширюється на антибіотики, алергійні екстракти, гепарини, вітаміни, цільну кров або клітинні компоненти крові.

Основні терміни, що використовуються у цій настанові, зазначені у керівництві ICH Topic Q1A(R2) та гармонізованій з ним настанові СТ-Н МОЗУ 42-3.3-2004 -N. Однак оскільки виробники біотехнологічних/біологічних продуктів іноді застосовують традиційну термінологію щодо цієї групи продуктів, до назви основних термінів у дужках наведені також і традиційні терміни. Додатково до загальних термінів у розділі "Терміни та визначення понять" цієї настанови наведено певні терміни, що використовуються при виготовленні біотехнологічних/біологічних продуктів.

4.1. Активна речовина (балк-матеріал)

Якщо після виробництва активна речовина зберігається протягом деякого періоду до виготовлення лікарської форми та фінального виробництва, необхідно провести вивчення стабільності активної речовини принаймні на трьох промислових серіях протягом 6 місяців. Для активних речовин з терміном зберігання менше 6 місяців мінімальну кількість даних щодо стабільності при первинному поданні визначають у кожному конкретному випадку. Дані, отримані у ході дослідження стабільності дослідно-промислових серій активної речовини, виготовленої за зменшеним масштабом ферментації та очищення, можуть бути використані за умови надання зобов'язання включення трьох промислових серій до програми довгострокового вивчення стабільності після реєстрації.

Якість серій активної речовини, включених у програму вивчення стабільності, має бути репрезентативною до якості матеріалу, що використовувався у ході доклінічних та клінічних досліджень, а також якості серій, що будуть вироблятися у промисловому масштабі. Крім того, активну речовину, що виробляється у дослідно-промисловому масштабі, отримують за допомогою того ж технологічного процесу, який моделює промислове виробництво, та зберігають за аналогічних умов. Під час вивчення стабільності активну речовину слід зберігати у контейнерах, які повністю відповідають контейнерам для зберігання, що використовуються у виробництві. Використання контейнерів зменшеного розміру припускається, якщо вони зроблені з того самого матеріалу та застосовують ту саму систему контейнер/закупорювальний засіб, що й призначені для повномасштабного виробництва.

4.2. Проміжні продукти

При виробництві біотехнологічних/біологічних продуктів важливе значення має контроль якості певних проміжних продуктів. Виробник повинен визначити проміжні продукти та встановити внутрішні критичні параметри процесу, які мають гарантувати стабільність отриманого набору проміжних продуктів у межах розробленого процесу. Виробник повинен оцінити пристосованість даних, отриманих для дослідно-промислових серій, до промислового виробництва.

4.3. Лікарський препарат (продукт у кінцевому пакуванні)

Необхідно надати дані щодо стабільності протягом 6 місяців принаймні трьох серій лікарського препарату у кінцевому пакуванні, які є репрезентативними відносно серій, що будуть вироблятися у промисловому масштабі. За можливості, серії лікарського препарату у кінцевому пакуванні, включені до програми вивчення стабільності, повинні бути отримані з різних серій активної речовини. Для лікарських препаратів з терміном зберігання менше 6 місяців мінімальну кількість даних щодо стабільності при первинному поданні визначають у кожному конкретному випадку. Дата закінчення терміну придатності має ґрунтуватися на реальних даних, отриманих на момент подання реєстраційного досьє. Під час експертизи ці первинні дані можуть оновлюватися актуалізованими даними. Якість лікарського препарату у кінцевому пакуванні, включеного у програму вивчення стабільності, має бути репрезентативною відносно якості матеріалу, що використовувався у ході доклінічних та клінічних випробувань. При поданні реєстраційного досьє можуть бути використані дані, отримані у ході вивчення стабільності дослідно-промислових серій лікарського препарату, за умови надання зобов'язання включення перших трьох промислових серій у програму довгострокового вивчення стабільності після реєстрації. У випадку, коли для встановлення терміну придатності використовувалися дані, отримані для дослідно-промислових серій, та згодом було виявлено, що при вивченні промислових серій лікарського препарату інформація щодо довгострокової стабільності не підтвердилася або вони не репрезентативні відносно до матеріалу, використаного у ході доклінічних або клінічних досліджень, заявник зобов'язаний повідомити про це відповідний регуляторний орган та визначити програму належних заходів для усунення виявлених невідповідностей.

4.4. Відбір зразків

У випадку, коли один й той самий лікарський препарат реалізується серіями, що відрізняються за об'ємом наповнення (1 мл, 2 мл або 10 мл), кількістю одиниць (10 од., 20 од. або 50 од.) або масою (1 мг, 2 мг або 5 мг), зразки, які включені у програму вивчення стабільності, можна відбирати, використовуючи систему побудови матриць та/або брекетингу.

Побудова матриць, що являє собою статистичний дизайн дослідження стабільності, при якому різні частини зразків тестуються у різних точках часу, може застосовуватися тільки за умови надання відповідної документації, яка підтверджує, що стабільність досліджених зразків репрезентативна відносно стабільності усіх зразків. Необхідно визначити відмінності у зразках для одного й того самого лікарського препарату, наприклад відмінності, пов'язані з різними серіями, різними дозами, різними розмірами системи контейнер/закупорювальний засіб однакового типу та, можливо, у деяких випадках з різними системами контейнер/закупорювальний засіб. Побудову матриць не слід застосовувати у випадках, коли між зразками встановлено відмінності, що можуть впливати на стабільність, такі як різна сила дії або різні системи контейнер/закупорювальний засіб, що не дає змоги гарантувати їх однакову чутливість до умов зберігання.