- відомості про те, яку(і) частину(и) рослини використовують;
- інформацію про спосіб сушіння, якщо використовують висушені рослини;
- опис рослинної сировини та її макро- і мікроскопічної експертизи;
- відомості про необхідні випробування на ідентичність, включаючи при необхідності тести ідентифікації для інгредієнтів з відомою терапевтичною активністю або маркерів. Якщо рослинну сировину можна фальсифікувати/підмінити, то необхідні специфічні диференціальні тести. Для ідентифікації у розпорядженні має бути стандартний автентичний зразок;
- вміст вологи у рослинній субстанції, що визначають відповідно до Європейської Фармакопеї, Державної Фармакопеї України чи іншої відповідної фармакопеїN;
- методики кількісного визначення компонентів із відомою терапевтичною активністю або, якщо необхідно, маркерів; методи, придатні для визначення можливої контамінації пестицидами та межі прийнятності відповідно до Європейської Фармакопеї, Державної Фармакопеї України чи іншої відповідної фармакопеїN або, при відсутності у фармакопеях, відповідний валідований метод, якщо не обґрунтовано інше;
- методики випробувань для визначення грибкової і/або мікробної контамінації, включаючи афлатоксини, інші мікотоксини та інвазію паразитами, а також прийнятні межі, якщо необхідно;
- методики випробувань на наявність токсичних металів, а також на ймовірні контамінанти і домішки;
- методики випробувань на наявність сторонніх матеріалів;
- будь-який інший додатковий тест відповідно до загальної статті Європейської Фармакопеї, Державної Фармакопеї України чи іншої відповідної фармакопеїN щодо рослинних субстанцій або до окремої монографії на рослинну субстанцію, якщо необхідно.
Будь-яку проведену обробку для зниження грибкової/мікробної контамінації або іншої інвазії слід документувати. Необхідно мати в розпорядженні специфікації для таких процедур, які мають включати докладні відомості про процес і випробування, а також межі залишкової контамінації.
Технологічні інструкції
9 В технологічних інструкціях мають бути описані різні операції, здійснювані з рослинною сировиною, такі, як очищення, сушіння, здрібнювання і просіювання із зазначенням часу і температур сушіння, а також методів, що використовуються для контролю розмірів шматочків або часток.
10 Зокрема, мають бути письмові інструкції та протоколи, які гарантують, що кожний контейнер з рослинною сировиною перевірений з метою виявлення будь-якої фальсифікації/підміни або наявності сторонніх матеріалів, таких як шматочки металу або скла, частини тварин або їх екскременти, камінці, пісок та ін., або потерухи та ознак гниття.
11 У технологічних інструкціях також має бути описано надійне просіювання або інші методи вилучення сторонніх матеріалів та відповідні методики очищення/відбору матеріалу рослинного походження перед його зберіганням як дозволеної рослинної сировини або перед початком виробництва.
12 Що стосується виробництва рослинних препаратів, то інструкції мають містити докладні відомості про розчинник, час і температуру екстрагування, інформацію про будь-які стадії концентрування і використовувані способи.
Контроль якості
Відбір проб
13 Беручи до уваги той факт, що лікарські рослини/рослинна сировина за природою є гетерогенними, відбір проб із них має здійснювати з особливою старанністю персонал, який володіє особливими навиками. Кожну серію слід ідентифікувати за документацією саме на цю серію.
14 Необхідно, щоб був стандартний зразок рослинного матеріалу, особливо в тих випадках, коли рослинна сировина не описана в Європейській Фармакопеї, Державній Фармакопеї України чи іншій відповідній фармакопеїN. Якщо використовують порошок, то потрібні зразки не подрібненої рослинної сировини.
15 Персонал відділу контролю якості повинен мати навички і досвід специфічної експертизи рослинної сировини, рослинних препаратів та/або лікарських засобів рослинного походження для того, щоб уміти проводити випробування з ідентифікації і визначати фальсифікацію, наявність росту грибів, інвазії, неоднорідність поставленої сировини тощо.
16 Ідентичність і якість рослинної сировини, рослинних препаратів і лікарських засобів рослинного походження слід визначати згідно з відповідними настановами з якості та зі специфікаціями на лікарські засоби рослинного походження і на традиційні лікарські засоби рослинного походження-1, а також, якщо необхідно, відповідно до окремих монографій Європейської Фармакопеї, Державної Фармакопеї України чи іншої відповідної фармакопеїN.
__________
-1 Див. настанови CPMP/QWP/2819/00 и CPMP/QWP/2820/00 в розділі "Нормативні посилання". Рекомендується додатково користуватися зазначеними настановами до прийняття в Україні гармонізованих с ними нормативних документів.
Додаток 8
(обов'язковий)
ВІДБІР
проб вихідної сировини та пакувальних матеріалів
Принцип
Відбір проб є важливою операцією, при якій відбирається лише невелика частина серії. Обґрунтовані висновки щодо всієї серії не можуть ґрунтуватися на випробуваннях, проведених на нерепрезентативних пробах. Таким чином, правильний відбір проб є невід'ємною частиною системи забезпечення якості.
Персонал
1 Персонал, який проводить відбір проб, повинен пройти початкове навчання та в подальшому регулярно навчатися дисциплінам, що мають відношення до правильного відбору проб. Таке навчання має включати:
- плани відбору проб;
- письмові методики з відбору проб;
- технічні прийоми та обладнання для відбору проб;
- ризик перехресної контамінації;
- застережні заходи щодо нестабільних і/або стерильних речовин;
- важливість візуального огляду зовнішнього вигляду матеріалів, тари й етикеток;
- важливість протоколювання будь-яких непередбачених або незвичайних обставин.
Вихідна сировина
2 Ідентичність усієї серії вихідної сировини, як правило, може бути гарантована лише тоді, коли окремі проби були відібрані з усіх ємностей, і випробування на ідентичність проведене для кожної проби. Допускається відбирати проби лише з частини ємностей, якщо розроблена методика, яка пройшла валідацію і гарантує, що жодна ємність із вихідною сировиною не була неправильно маркована.
3 При такій валідації слід враховувати принаймні наступні аспекти:
- характер і статус виробника і постачальника, а також їх розуміння вимог GMP у фармацевтичній промисловості;
- систему забезпечення якості виробника вихідної сировини;
- умови виробництва, при яких вихідну сировину виготовляють і контролюють;
- природу вихідної сировини і лікарських засобів, для виробництва яких її буде використано.
При такій системі методика, що пройшла валідацію і звільняє від проведення випробувань для ідентифікації вихідної сировини в кожній ємності, яка надходить, може бути прийнята для:
- вихідної сировини, що надходить від одного виробника або з одного заводу;
- вихідної сировини, що надходить безпосередньо від виробника або в ємності, запечатаній виробником, якщо є впевненість у її достовірності, та якщо проводяться регулярні аудити системи забезпечення якості виробника покупцем (виробником лікарського засобу) або офіційно акредитованим органом.
Така методика не може задовільно пройти валідацію і бути прийнята для:
- вихідної сировини, що постачається посередниками, такими як брокери, коли виробник невідомий або не піддається аудиту;
- вихідної сировини, що використовується для виготовлення парентеральних лікарських засобів.
4 Якість серії вихідної сировини може бути оцінена при відборі й випробуванні репрезентативної проби. З цією метою можуть бути використані проби, відібрані для ідентифікаційних випробувань. Кількість проб, відібраних для приготування репрезентативної проби, має бути визначена статистично і зазначена в плані відбору проб. Кількість окремих проб, що можуть бути змішані для формування складової проби, також має бути визначена з урахуванням природи матеріалу, відомостей про постачальника й однорідності складової проби.
Пакувальні матеріали
5 У плані відбору проб пакувальних матеріалів має бути враховане принаймні нижчезазначене: отримана кількість, необхідна якість, характер матеріалу (наприклад, первинний пакувальний матеріал і/або друкований пакувальний матеріал), способи виготовлення, а також відомості про систему забезпечення якості виробника пакувальних матеріалів, що грунтуються на результатах аудитів. Кількість проб, що відбирають, має бути визначена статистично і зазначена в плані відбору проб.
Додаток 9
(обов'язковий)
ВИРОБНИЦТВО
рідин, кремів та мазей
Принцип
При виробництві рідин, кремів, мазей та інших м’яких лікарських засобівN існує особливо великий ризик мікробної та іншої контамінації. Отже, необхідні особливі заходи для запобігання будь-якій контамінації.
М’які лікарські засоби мають специфічні реологічні властивості і у більшості випадків є гетерогенними дисперсними системами. Тому особливу увагу слід приділяти правильному веденню технологічного процесу, обладнанню, що застосовується, і температурним режимам зберігання продукції, щоб уникнути неоднорідності через нерівномірний розподіл компонентів, утворення газових емульсій, дестабілізації дисперсних системN.
Приміщення та обладнання
1 Для виготовлення і транспортування продукції з метою її захисту від контамінації рекомендується використання закритих систем. Виробничі зони, де продукція або відкриті контейнери не захищені від впливу навколишнього середовища, як правило, слід ефективно вентилювати відфільтрованим повітрям.
2 Ємності, контейнери, трубопроводи і насоси мають бути сконструйовані та встановлені таким чином, щоб їх легко було очищати і при необхідності піддавати санітарній обробці. Зокрема, у конструкції обладнання необхідно звести до мінімуму "мертві" зони або дільниці, у яких могли б накопичуватися залишки продукції, створюючи середовище для розмноження мікроорганізмів.
3 По можливості, слід уникати використання скляної апаратури. Частини обладнання, що контактують із продукцією, як правило, мають бути виготовлені з високоякісної неіржавіючої сталі.
Технологічний процес
4 Необхідно встановлювати і контролювати якість використовуваної води щодо хімічної і мікробіологічної чистоти. Слід враховувати рекомендації Настанови СТ-Н МОЗУ 42-3.7:2013 "Лікарські засоби. Якість води для застосування у фармації"N. При обслуговуванні систем водопостачання необхідно виявляти обережність для запобігання ризику розмноження мікроорганізмів. Після будь-якої хімічної санітарної обробки систем водопостачання потрібно проводити їх промивання згідно з методикою, що пройшла валідацію, яка забезпечує ефективне вилучення дезінфікуючого засобу.
5 Якість матеріалів, отриманих у ємностях ангро, необхідно перевіряти перед тим, як вони будуть уміщені в ємності для зберігання.
6 При транспортуванні матеріалів по трубопроводах необхідно забезпечити їх доставку точно за місцем призначення.
7 Матеріали (картон, дерев'яні стружки та ін.), від яких можливе відділення волокон або інших забруднювальних речовин, не мають знаходитися в зонах, де продукція або чисті контейнери не захищені від впливу навколишнього середовища.
8 Під час фасування необхідно забезпечити збереження однорідності сумішей, суспензій тощо. Процеси змішування і фасування мають пройти валідацію. для гарантування збереження однорідності особлива ретельність необхідна на початку та у кінці процесу фасування, а також після перерв у роботі.
9 Якщо нерозфасовану продукцію негайно не фасуютьN, а готову продукцію негайно не пакують, то слід встановити максимальні терміни й умови їх зберігання і суворо їх дотримуватись.
Додаток 10
(обов'язковий)
ВИРОБНИЦТВО
дозованих аерозольних препаратів під тиском для інгаляцій
Принцип
Виробництво аерозольних препаратів під тиском із дозуючими клапанами, що призначені для інгаляцій, вимагає особливої уваги через специфічний характер цієї лікарської форми. Його необхідно здійснювати за умов, що зводять до мінімуму контамінацію мікроорганізмами і частками. Дуже важливо також забезпечити якість деталей клапана, для суспензій – однорідність, а у разі подвійного наповнення - точну масу кожної дозиN.
Загальні вимоги
1 Раніше існувалиN два поширених методи виробництва та наповнення, а саме:
а) система подвійного наповнення (наповнення під тиском). Діючу речовину суспендують у пропеленті з високою температурою кипіння, дозу суспензії подають у контейнер, вставляють та затискують клапан і через шток клапана вводять пропелент із низькою температурою кипіння для отримання готового препарату. При цьому підтримують достатньо низьку температуру суспензії діючої речовини в пропеленті для зниження втрат за рахунок випаровування;
b) процес однократного наповнення (холодне наповнення). Діючу речовину суспендують у суміші пропелентів і тримають суспензію під тиском або при низькій температурі, або одночасно під тиском і при низькій температурі. Потім дозують суспензію у контейнер в один прийом.
На сьогодні існують такі три поширені методи виробництва та наповнення, а саме:
с) модифіковане подвійне наповнення. Діючу речовину та при наявності допоміжну(і) речовину(и) суспендують або розчиняють у невеликій кількості підхожого розчинника (наприклад, етанол (96%) або етанол безводний), дозу суспензії або розчину подають у контейнер, вставляють та затискують клапан і через шток клапана під тиском вводять пропелент із низькою температурою кипіння для отримання готового препарату;
d) однократне наповнення під тиском. Діючу речовину або суспензію чи розчин діючої речовини у невеликій кількості підхожого розчинника суспендують або змішують у реакторі-гомогенізаторі зі зрідженим під тиском пропелентом, що має низьку температуру кипіння, і тримають суспензію або розчин під тиском (у разі суспензії при перемішуванні). У контейнер вставляють клапан та затискують його. Потім дозують суспензію або розчин під тиском через шток клапана у контейнер в один прийом;
е) подвійне наповнення під тиском. Діючу речовину або суспензію чи розчин діючої речовини у невеликій кількості підхожого розчинника суспендують або змішують у реакторі-гомогенізаторі з частиною зрідженого під тиском пропеленту, що має низьку температуру кипіння, і тримають суспензію або розчин під тиском (у разі суспензії при перемішуванні). У контейнер вставляють клапан та затискують його. Дозують суспензію або розчин під тиском через шток клапана у контейнер, а потім під тиском через шток клапана у контейнер дозують іншу частину пропеленту.N
Приміщення та обладнання
2 По можливості, виробництво і наповнення слід здійснювати в закритій системі.
3 Зона, у якій продукція або чисті компоненти можуть зазнавати впливу навколишнього середовища, має постачатися відфільтрованим повітрям і відповідати вимогам до навколишнього середовища принаймні класу D; входити в зону слід через повітряні шлюзи. При необхідності у відповідних зонах слід підтримувати та контролювати визначені температуру та/або відносну вологість повітряN.
Технологічний процес і контроль якості
4 Дозуючі клапани для аерозолів мають складнішу конструкцію, ніж більшість предметів паковання, що використовують у фармацевтичному виробництві. Деякі деталі дозуючих клапанів можуть бути виготовлені з матеріалів, які стають джерелом речовин, що виділяються у препарат або екстрагуються їм у стресових умовахN. Все це має бути враховано у специфікаціях на дозуючі клапани, а також при відборі проб і випробуваннях. Особливе значення має проведення аудиту системи забезпечення якості виробника клапанів.
5 Всі рідини (наприклад, рідкі або зріджені під тиском газоподібні пропеленти) мають бути профільтровані для вилучення часток розміром більше 0,2 мкм. Якщо це можливо, бажана додаткова фільтрація безпосередньо перед наповненням.
6 Контейнери і клапани необхідно очищати за методикою, що пройшла валідацію, відповідає призначенню препарату і забезпечує відсутність будь-якої контамінації, такої як забруднення виробничими допоміжними матеріалами (наприклад, мастильними речовинами) або надмірна мікробіологічна контамінація. Після очищення клапани слід зберігати в чистих закритих ємностях; крім того, необхідно вжити застережних заходів, які запобігають контамінації під час подальшої роботи, наприклад, при відборі проб. Необхідно, щоб контейнери надходили на лінію наповнення в чистому вигляді, або їх слід очищати на лінії безпосередньо перед наповненням.
7 Необхідно вжити заходів, що забезпечують однорідність суспензії в момент дозування протягом усього процесу наповнення.
8 Якщо використовується процес подвійного наповнення, то для досягнення правильного складу необхідно забезпечити, щоб обидві дози мали точну масу. Для цієї мети, як правило, бажано проводити 100% контроль маси на кожному з етапів.
9 Контроль після наповнення має гарантувати відсутність витоків при закритому клапані. Будь-яке випробування на витік слід здійснювати таким чином, щоб уникнути мікробної контамінації або залишкової вологи.
10 Технологічний процес, а також якість дозуючих клапанів і насадок-інгаляторів мають забезпечувати відповідність дозованих препаратів для інгаляцій під тиском вимогам специфікацій на готову продукцію, які, в свою чергу, мають відповідати вимогам, встановленим у Державній Фармакопеї України та Настанові СТ-Н МОЗУ 42-3.8:2012 "Лікарські засоби. Фармацевтична якість препаратів для інгаляції та назальних препаратів".N
Додаток 11
(обов'язковий)
КОМП'ЮТЕРИЗОВАНІ СИСТЕМИ
Принцип
Цей додаток поширюється на всі форми комп'ютеризованих систем, що використовують як частину діяльності, регульованої GMP. Комп'ютеризована система - це сукупність програмних та апаратних компонентів, які разом виконують відповідні функції.
Використання комп'ютеризованої системи має бути валідованим; IT-інфраструктура має бути кваліфікованою.
Якщо комп'ютеризована система замінює ручну операцію, це не має призводити до зниження якості продукції, контролю процесу або забезпечення якості. Не має підвищуватися ризик для процесу в цілому.
Загальні вимоги
1 Управління ризиком
Протягом життєвого циклу комп'ютеризованої системи слід застосовувати управління ризиками з урахуванням безпеки пацієнта, цілості даних та якості продукції. Як частина системи управління ризиком, рішення щодо масштабу валідації та контролю цілості даних слід засновувати на обґрунтованій та документованій оцінці ризиків щодо комп'ютеризованої системи.
2 Персонал
Має бути тісна співпраця між усіма задіяними робітниками, такими як оператор процесу, системний оператор, Уповноважені особи та IT-персонал. Весь персонал повинен мати відповідну кваліфікацію, рівень доступу та певну відповідальність для виконання покладених на них обов’язків.
3 Постачальники та постачальники послуг
3.1 Якщо задіяні треті сторони (наприклад, постачальники, постачальники послуг) для постачання, установки, формування, інтегрування, валідації, технічного обслуговування (наприклад, шляхом дистанційного доступу), модифікації або утримування комп'ютеризованої системи, або для відповідного обслуговування чи обробки даних, мають існувати офіційні угоди між виробником та третіми сторонами; в цих угодах мають бути чітко зазначені обов’язки третьої сторони. IT-відділи слід розглядати так само.
3.2 При виборі постачальника продукції або послуг ключовими факторами є компетентність та надійність постачальника. Необхідність аудиту має засновуватися на оцінці ризику.
3.3 Регламентовані користувачі мають оглядати документацію, що надається з комерційними продуктами, щоб перевірити дотримання вимог користувачів.
3.4 Інформація щодо системи якості та аудиту постачальників або розробників програмного забезпечення та імплементованих систем має бути доступною для інспекторів (за запитом).
Фаза проектування
4 Валідація
4.1 Документація та звіти про валідацію мають охоплювати всі відповідні етапи життєвого циклу. Виробники мають бути спроможними обгрунтувати свої стандарти, правила, критерії прийнятності, методики та протоколи на підставі оцінки ризиків.
4.2 Документація щодо валідації має містити протоколи контролю змін (якщо є) та звіти про будь-які відхилення, що спостерігалися під час процесу валідації.
4.3 Має бути актуалізований перелік (реєстр) всіх систем, що мають відношення до справи, та їх функціональності з огляду на GMP.
Для критичних систем має бути в наявності актуалізований опис системи із детальними даними про фізичне та логічне улаштування, передавання даних та підключення до інших систем або процесів, будь-які передумови комп’ютерного устаткування та програмного забезпечення, а також заходи захисту.
4.4 У специфікаціях вимог користувачів мають бути описані необхідні функції комп'ютеризованої системи; вони мають грунтуватися на документованій оцінці ризику та впливу на GMP. Необхідно, щоб вимоги користувачів були простежуваними протягом життєвого циклу.
4.5 Регламентований користувач має вжити всі раціональні заходи, щоб гарантувати, що система розроблена відповідно до певної системи управління якістю. Постачальник має бути оцінений належним чином.
4.6 Для валідації комп'ютеризованих систем, що зроблені на індивідуальне замовлення, має бути процес, який забезпечує офіційну оцінку та складання звіту про якість та критерії якості для всіх стадій життєвого циклу системи.
4.7 Мають бути продемонстровані докази відповідних методів тестування та плани тестувань. Докладно слід розглянути межі параметрів системи (процесу), межі даних та поводження з помилками. Для засобів автоматичного тестування та режимів тестування слід мати документовані оцінки їх адекватності.
4.8 Якщо дані переводять у інший формат даних або систему, валідація має включати перевірки того, що дані не змінюються під час процесу переміщення в кількісному вираженні та/або за смислом.
Фаза роботи
5 Дані
Щоб мінімізувати ризики, комп'ютеризовані системи, що здійснюють електронний обмін даними з іншими системами, мають містити відповідні вбудовані засоби перевірки для правильного та захищеного вводу та обробки даних.
6 Перевірки правильності
Для критичних даних, що вводять вручну, має бути додаткова перевірка правильності даних. Така перевірка може здійснюватися іншим оператором або за допомогою валідованих електронних засобів. Управління ризиками має охоплювати критичність та потенційні наслідки введення до системи помилкових або неправильних даних.
7 Зберігання даних
7.1 Дані необхідно захищати від ушкодження як фізичними, так і електронними засобами. Дані, що зберігаються, слід перевіряти на доступність, читабельність і правильність. Протягом періоду зберігання має бути забезпечений доступ до даних.
7.2 Необхідно здійснювати регулярне дублювання всіх відповідних даних. Слід перевіряти під час валідації та періодично контролювати неушкодженість та правильність дубльованих даних, а також можливість відновлення даних.
8. Друкування
8.1 Необхідно мати можливість отримання чітких друкованих копій даних, що зберігаються в електронному виді.
8.2 Для протоколів, що супроводжують дозвіл на випуск серії, має бути можливість створювати друковані версії, на яких буде указано, якщо будь-які дані було змінено після першого вводу.
9 Аудиторський слід
Засновуючись на оцінці ризиків, слід приділити увагу внесенню до системи засобу фіксування всіх змін та знищення даних, що стосуються GMP (система створення "аудиторського сліду"). Має бути задокументована причина для зміни або знищення даних, що стосуються GMP. Необхідно, щоб "аудиторські сліди" були доступні; їх необхідно переводити в зрозумілу форму та регулярно перевіряти.
10 Управління змінами та конфігурацією
Будь-які зміни до комп'ютеризованої системи, у тому числі до конфігурації системи, слід здійснювати тільки контрольованим способом відповідно до встановленої процедури.
11 Періодична оцінка
Комп'ютеризовані системи необхідно періодично оцінювати для підтвердження того, що вони залишаються у належному стані та відповідають GMP. Такі оцінки мають охоплювати, при необхідності, поточний набір виконуваних функцій, протоколи відхилень, незвичайні події, проблеми, історію модернізації, експлуатаційні характеристики, надійність, захищеність та звіти про валідаційний статус.
12 Захист
12.1 Має бути фізичний та/або логічний контроль для обмеження доступу до комп'ютеризованої системи уповноваженим на це особам. Відповідні способи попередження несанкціонованого входу до системи мають включати використання ключів, карток доступу, персональних кодів з паролями, контроль біометричних даних, обмеження доступу до комп'ютерного обладнання та зон зберігання даних.
12.2 Масштаб контролю захисту залежить від критичності комп'ютеризованої системи.
12.3 Слід протоколювати створення, зміну та анулювання повноважень для доступу.
12.4 Мають бути створені системи управління для даних та для документів, щоб реєструвати ідентичність вхідних даних оператора, зміну, підтвердження або видалення даних, включаючи дату та час.
13 Управління незвичайними подіями
Слід звітувати про всі незвичайні події (а не тільки про несправності системи та помилкові дані) та оцінювати їх. Необхідно встановити основну причину критичної незвичайної події та створити основу для коригувальних і попереджувальних дій.
14 Електронний підпис
Електронні протоколи можна підписувати електронним способом. Для електронних підписів властиво, що вони:
а) у межах компанії мають таку саму дію що і рукописний підпис,
b) постійно пов’язані з відповідним протоколом,
с) містять час та дату, коли поставлені.
15 Видача дозволу на випуск серії
Якщо для протоколювання сертифікації та видачі дозволів на випуск серій використовують комп'ютеризовану систему, система має давати можливість видавати дозволи на випуск серій лише Уповноваженим особам, а також має чітко ідентифікувати й записувати особу, яка видала дозволи на випуск або сертифікувала серії. Ці дії слід виконувати із використанням електронного підпису.
16 Безперервність робочого процесу
Щоб забезпечити придатність комп'ютеризованих систем супроводжувати критичні процеси, мають бути вжиті заходи перестороги для гарантування безперервного супроводження таких процесів у разі поломки системи (наприклад, ручна або альтернативна система). Час, необхідний для приведення в дію альтернативних заходів, має враховувати ризик та бути підхожим для конкретної системи та супроводжуваного робочого процесу. Такі заходи мають бути адекватно задокументовані та випробувані.
17 Ведення архіву
Дані можна зберігати в архівному стані. Такі дані слід перевіряти щодо доступності, читабельності та неушкодженості. Якщо в систему внесено відповідні зміни (наприклад, в комп'ютерне устаткування або програми), має бути забезпечена та випробувана можливість відновлення даних.
Додаток 12
(обов'язковий)
ЗАСТОСУВАННЯ
іонізуючого випромінювання у виробництві лікарських засобів
__________
-1 Рекомендується користуватися цією настановою до прийняття в Україні гармонізованого з нею нормативного документа (див. розділ "Нормативні посилання").
Вступ
Іонізуюче випромінювання може бути використане під час виробничого процесу для різних цілей, включаючи зниження мікробного навантаження і стерилізацію вихідної сировини, компонентів паковань або продукції, а також обробку препаратів крові.
Використовують два типи іонізуючого випромінювання: гамма-випромінювання з радіоактивного джерела і високоенергетичне електронне випромінювання (бета-випромінювання) за допомогою прискорювача.
При гамма-випромінюванні можуть бути використані два різних методи:
і) серійний метод - продукція розміщується в постійних місцях навколо джерела випромінювання і не може бути завантажена або вивантажена поки відкрите джерело іонізуючого випромінювання;
іі) безперервний метод - автоматична система транспортує продукцію в радіаційну камеру повз відкрите джерело іонізуючого випромінювання за визначеною траєкторією з відповідною швидкістю, а потім - з камери.
При електронному випромінюванні продукція переміщується через безперервний або пульсуючий пучок високоенергетичних електронів (бета-випромінювання), який проходить через траєкторію прямування продукції.
Відповідальність
1 Обробка випромінюванням може здійснюватися виробником лікарських засобів або оператором радіаційної установки за контрактом ("виробником за контрактом"), кожен з яких повинен мати відповідну ліцензію на виробництво.
2 Виробник лікарських засобів відповідає за якість продукції, включаючи досягнення мети опромінення. Працюючий за контрактом оператор радіаційної установки відповідає за забезпечення того, що доза випромінювання, яку вимагає виробник, дана контейнеру, який опромінюється (тобто контейнеру, у якому продукція опромінюється, включаючи найвіддаленіший від джерела).
3 Необхідна доза, включаючи гранично допустиму, має бути зазначена в реєстраційному досьє на лікарський препарат.
Вимірювання дози
4 Вимірювання дози - це визначення поглиненої дози випромінювання за допомогою дозиметрів. Розуміння і правильне застосування технічних прийомів є дуже важливими для валідації, підготовки та контролю процесу.
5 Калібрування кожної серії звичайних дозиметрів має відповідати національним або міжнародним стандартам. Період дії калібрування має бути встановлений, обґрунтований і ретельно витриманий.
6 Один і той же прилад слід, як правило, використовувати для одержання калібрувальної кривої звичайних дозиметрів і для вимірювання зміни поглиненої дози після опромінення. При використанні різних приладів має бути визначена абсолютна доза, поглинена кожним приладом.
7 Залежно від типу використовуваного дозиметра має бути зроблений належний розрахунок похибки з можливих причин, включаючи зміну вологості, зміну температури, час, який минув між опроміненням і вимірюванням, і потужність дози випромінювання.
8 Довжину хвилі приладу, що використовується для вимірювання зміни дози, поглиненої дозиметрами, та прилад, який використовується для вимірювання їх густини, необхідно регулярно перевіряти шляхом калібрування через певні проміжки часу, встановлені на підставі стабільності, призначення та способу застосування.
Валідація процесу
9 Валідація - це дія, яка доводить, що процес, тобто постачання дози, призначеної для поглинання продукцією, буде давати очікувані результати. Докладніше вимоги до валідації викладені в настанові "The use of ionising radiation in the manufacture of medicinal products"*.
__________
* Рекомендується користуватися цією настановою до прийняття в Україні гармонізованого з нею нормативного документа (див. розділ "Нормативні посилання").
10 Валідація має включати складання карти дози, щоб установити розподіл поглиненої дози усередині контейнера, що опромінюється, у якому певним чином розміщена продукція.
11 Специфікація на процес опромінення має містити принаймні нижченаведене:
а) докладні відомості про паковання для продукції;
b) схему(ми) завантаження продукції усередині контейнера для опромінення. Якщо в контейнері, що опромінюється, знаходяться різні види продукції, особливу увагу необхідно приділяти тому, щоб щільна продукція одержала повну дозу і не екранувала іншу продукцію. Кожне розташування змішаної продукції має бути специфіковане і валідоване;
c) схему розміщення контейнерів, що опромінюються, навколо джерела (серійний метод) або приклад траєкторії руху крізь камеру (безперервний метод);
d) верхню та нижню межі поглиненої дози випромінювання для продукції (і супутні методи рутинної дозиметрії);
e) верхню та нижню межі поглиненої дози випромінювання для контейнера, що опромінюється, і відповідні методи рутинної дозиметрії для контролю цієї поглиненої дози випромінювання;
f) інші параметри процесу, включаючи потужність дози випромінювання, максимальний час експозиції, кількість експозицій та ін.
Якщо опромінення проводять за контрактом, то в цьому контракті мають бути описані принаймні підпункти (d) і (e), що регламентують специфікацію на процес опромінення.
Підготовка установки
Загальні положення
12 Підготовка - це отриманий і документований доказ того, що радіаційна установка при роботі згідно зі специфікацією на процес постійно буде працювати в заздалегідь визначених межах. У контексті цього додатка заздалегідь установлені межі – це максимальна і мінімальна дози, призначені для поглинання контейнером, що опромінюється. Має бути виключена ймовірність того, що під час роботи установки без відома оператора контейнеру буде дана доза, яка виходить за ці межі.
13 Підготовка має містити нижчезазначені елементи:
а) планування;
b) складання карти дози;
c) документування;
d) вимоги до повторної підготовки.
Гамма-випромінювачі
Планування
14 Поглинена доза, отримана певною частиною контейнера, що опромінюється, в будь-якій певній точці навколо випромінювача залежить у першу чергу від таких чинників:
а) активності та геометрії джерела;
b) відстані від джерела до контейнера;
c) тривалості опромінення, контрольованої встановленим таймером або швидкістю конвеєра;
d) складу і щільності матеріалу (включаючи іншу продукцію), розміщеного між джерелом і певною частиною контейнера.
15 Загальна величина поглиненої дози залежить ще від траєкторії, за якою контейнери проходять через постійно діючий випромінювач, або від схеми завантаження при серійному опроміненні, а також від кількості циклів опромінення.
16 При незмінній траєкторії у разі використання постійно діючого випромінювача або при незмінному розміщенні завантаження у разі використання серійного випромінювача і при даній інтенсивності джерела та типі продукції основним параметром установки, який зобов'язаний контролювати оператор, є швидкість конвеєра або час, установлений на таймері.
Складання карти дози
17 Для процедури складання карти дози радіаційна установка має бути заповнена контейнерами, що опромінюються, в які упакована модельна продукція або репрезентативна продукція однорідної щільності. Дозиметри мають бути розташовані як мінімум у трьох заповнених контейнерах для опромінення, які проходять через випромінювач, оточений такими ж контейнерами або модельною продукцією. Якщо продукція укладена нерівномірно, дозиметри мають бути розташовані в більшій кількості контейнерів.
18 Розміщення дозиметрів залежить від розміру контейнера, що опромінюється. Наприклад, для контейнерів розміром 1х1х0,5 м може підходити розміщення у вигляді тривимірної 20 см сітки по всьому об'єму контейнера, включаючи зовнішні поверхні. Якщо передбачаються місця мінімальної та максимальної дози, які стали відомі з попередніх характеристик експлуатаційних якостей випромінювача, декілька дозиметрів можуть бути вилучені з зон із середньою дозою для розміщення у вигляді 10 см сітки в зонах з екстремальними дозами.
19 У результаті цієї процедури мають бути визначені мінімальна і максимальна дози, поглинені продукцією та поверхнею контейнера при заданих параметрах установки, щільності продукції та схемі завантаження.
20 В ідеалі для складання карти дози слід використовувати еталонні дозиметри, оскільки вони більш точні. Також припустимим є використання звичайних дозиметрів, але рекомендується розміщати поруч із ними еталонні дозиметри в місцях, де передбачаються мінімальна і максимальна дози, і в звичайно контрольованому місці в кожному контейнері для опромінення. Одержані значення доз можуть мати випадкові коливання, які можна оцінити при зіставленні різних значень при повторних вимірюваннях.
21 Виміряна звичайним дозиметром мінімальна одержана доза необхідна для гарантії того, що всі опромінені контейнери одержали мінімальну необхідну дозу, має бути встановлена на основі знання похибки вимірювання використовуваних звичайних дозиметрів.
22 При складанні карти дози параметри випромінювача необхідно підтримувати постійними, контролювати і протоколювати. Ці протоколи разом із результатами дозиметрії та всіма іншими складеними протоколами необхідно зберігати.
Електронно-променеві випромінювачі
Планування
23 Поглинена доза, отримана певною частиною продукції, що опромінюється, залежить у першу чергу від таких чинників:
а) характеристик пучка, як-от: енергії електрона, середнього потоку пучка, ширини сканування та рівномірності сканування;
b) швидкості конвеєра;
c) складу і щільності продукції;
d) складу, щільності та товщини матеріалу між вихідним вікном і певною частиною продукції;
e) відстані між вихідним вікном і контейнером.
24 Основними параметрами, які повинен контролювати оператор, є характеристики пучка і швидкість конвеєра.
Складання карти дози
25 При складанні карти дози дозиметри необхідно розташовувати між прошарками однорідних абсорбуючих пластин, що моделюють продукцію, або між прошарками репрезентативної продукції однакової щільності так, щоб принаймні десять вимірювань були зроблені в максимальному радіусі дії електронів. Необхідно також дотримуватися вимог, викладених у пунктах 18-21 цього додатка.
26 Під час складання карти дози параметри випромінювача необхідно підтримувати постійними, контролювати і протоколювати. Ці протоколи разом із результатами дозиметрії та всіма іншими складеними протоколами слід зберігати.
Повторна підготовка
27 Підготовка має бути проведена повторно, якщо з'явилися зміни у процесі або характеристиках випромінювача, які можуть вплинути на розподіл дози в контейнері, що опромінюється (наприклад, заміна стержнів). Ступінь повторної підготовки залежить від ступеня змін у випромінювачі або в завантаженні. В разі появи сумнівів необхідна повторна підготовка.
Приміщення
28 Приміщення необхідно проектувати й експлуатувати таким чином, щоб опромінені контейнери були відділені від неопромінених для виключення перехресної контамінації. Якщо матеріали обробляють у закритих контейнерах для опромінення, то немає необхідності відокремлювати фармацевтичні та нефармацевтичні матеріали один від одного за умови, що в подальшому не виникне ризику їх контамінації.
Має бути виключена усяка можливість контамінації продукції радіонуклідами з джерела.
Обробка
29 Контейнери для опромінення необхідно завантажувати згідно із зазначеною схемою завантаження, встановленою при валідації.
30 Під час процесу дозу випромінювання для контейнерів, що опромінюються, необхідно контролювати з використанням дозиметричних методик, які пройшли валідацію. Співвідношення між цією дозою і дозою, поглиненою продукцією всередині контейнера, має бути встановлене під час процесу валідації та підготовки установки.
31 Для диференціації опромінених і неопромінених контейнерів необхідно використовувати радіаційні індикатори. Їх не слід використовувати як єдиний засіб диференціації або як показник задовільних результатів процесу.
32 Обробку змішаних завантажень у контейнерах у радіаційній камері слід проводити лише тоді, коли з досвіду підготовки установки або з інших джерел відомо, що доза випромінювання, отримана окремими контейнерами, залишається у встановлених межах.
33 Якщо необхідна доза випромінювання отримується більш ніж за одну експозицію або один прохід через радіаційну камеру, це має бути погоджено з власником реєстраційного посвідчення; крім того, ця доза має бути отримана протягом заздалегідь визначеного відрізка часу. Необхідно повідомити власника реєстраційного посвідчення про незаплановані перерви під час опромінення, якщо вони подовжують процес опромінення понад заздалегідь погоджений час.
34 Неопромінена продукція весь час має бути відділена від опроміненої продукції. Засоби досягнення цього включають використання радіаційних індикаторів (див. п. 31 цього додатка) і відповідне планування приміщень (див. п. 28 цього додатка).
Гамма-випромінювачі
35 При безперервному методі обробки дозиметри мають бути розташовані так, щоб принаймні два дозиметри одночасно були під впливом випромінювання протягом усього процесу.
36 При серійному методі принаймні два дозиметри мають піддаватися впливу іонізуючого випромінювання в місцях отримання мінімальної дози.
37 При безперервному методі обробки має бути позитивна індикація правильного положення джерела і взаємозв'язок між положенням джерела і рухом конвеєра. Швидкість конвеєра необхідно постійно контролювати і протоколювати.
38 При серійному методі обробки необхідно контролювати і протоколювати переміщення джерела і час експозиції для кожної серії.
39 Для отримання бажаної дози установка таймера і швидкість конвеєра мають бути відрегульовані відповідно до радіоактивного розпаду джерела і домішок у джерелі. Період дії заданих значень швидкості та часу слід протоколювати і ретельно їх дотримуватися.
Електронно-променеві випромінювачі
40 У кожний контейнер необхідно помістити дозиметр.
41 Необхідно постійно реєструвати середній потік пучка, енергію електронів, ширину сканування і швидкість конвеєра. Ці змінні величини, за винятком швидкості конвеєра, необхідно контролювати у встановлених межах, визначених під час підготовки, оскільки вони схильні до одночасної зміни.
Документація
42 Кількості отриманих, опромінених і відправлених контейнерів мають відповідати одна одній і даним відповідної документації. Про будь-яку розбіжність має бути повідомлено, а причини її мають бути з’ясовані.
43 Оператор радіаційної установки зобов'язаний засвідчувати в письмовому вигляді діапазон доз, отриманих кожним опроміненим контейнером у даній серії або поставці.
44 Протоколи ведення процесу і контролю для кожної опроміненої серії мають перевірятися, підписуватися призначеною відповідальною особою та зберігатися. Метод і місце зберігання мають бути погоджені між оператором радіаційної установки і власником реєстраційного посвідчення.
45 Документацію щодо валідації та підготовки радіаційної установки необхідно зберігати протягом одного року після закінчення терміну придатності або принаймні п'яти років після випуску останньої продукції, яка пройшла обробку на установці, залежно від того, який період триваліший.
Мікробіологічний контроль
46 Відповідальність за мікробіологічний контроль несе виробник лікарських засобів. Цей контроль може включати контроль навколишнього середовища в місці виробництва продукції та контроль продукції перед опроміненням, як встановлено в реєстраційному досьє.
Додаток 13
(обов'язковий)
ВИРОБНИЦТВО
досліджуваних лікарських засобів
Принцип
Досліджувані лікарські засоби мають бути виготовлені відповідно до принципів та детальних правил належної виробничої практики лікарських засобів, викладених в цій настанові. Також мають бути прийняті до уваги інші настанови, якщо вони мають відношення до справи та відповідають стадії розробки препарату. Методики мають бути гнучкими, щоб забезпечити можливість внесення змін у міру розширення знань щодо процесу, та відповідати стадії розробки препарату.
При клінічних випробуваннях для суб’єктів-учасників може бути присутнім додатковий ризик порівнювано з пацієнтами, які приймають препарати, що знаходяться на ринку. Застосування GMP до виробництва досліджуваних лікарських засобів необхідно, щоб гарантувати суб’єктам випробування відсутність ризику, а також щоб на результати клінічних досліджень не вплинули недостатні безпека, якість або ефективність, які є наслідком неналежного виробництва. Рівною мірою ці вимоги призначені, щоб забезпечити постійність від серії до серії того ж самого досліджуваного лікарського засобу, використовуваного в одному або в різних клінічних випробуваннях, а також щоб адекватно документувати та обґрунтовувати зміни у ході розробки досліджуваного лікарського засобу.
Виробництво досліджуваних лікарських засобів пов’язано з додатковою складністю порівняно з зареєстрованими лікарськими засобами через відсутність постійного порядку, через різні дизайни клінічних випробувань та, як наслідок, через різні дизайни паковань, необхідність рандомізації та сліпих випробувань, а також через великий ризик перехресної контамінації та переплутування препаратів. Більш того, знання щодо сили дії або токсичності препарату можуть бути неповними, може бути відсутня повна валідація процесу або можуть використовуватися зареєстровані лікарські засоби, що були перепаковані або деяким чином модифіковані. Через ці проблеми потрібен персонал із абсолютним розумінням застосування GMP щодо досліджуваних лікарських засобів, який пройшов відповідне навчання. Необхідна співпраця із спонсором клінічних випробувань, який несе найбільшу відповідальність щодо всіх аспектів клінічного випробування, у тому числі за якість досліджуваних лікарських засобів. Через підвищену складність виробничих операцій необхідна високоефективна система якості.
Цей додаток також містить правила щодо замовлення, відвантаження/транспортування та повернення клінічних постачань, які є взаємопов’язаними із правилами належної клінічної практики та доповнюють їх.
Управління якістю
1 Система якості, організована, введена і здійснювана виробником або імпортером, має бути документована в письмових методиках, затверджених спонсором, і враховувати принципи та правила GMP, застосовні до досліджуваних лікарських засобів.
