формулювання "гомеопатичний лікарський засіб без затверджених терапевтичних показань для застосування";
застереження для споживача про необхідність консультації з лікарем, якщо симптоми зберігаються при застосуванні лікарського засобу.
11. Власник реєстраційного посвідчення повинен гарантувати, що у разі необхідності зможе надати організаціям пацієнтів з обмеженим зором текст інструкції для медичного застосування у доступному для них форматі.
ХVІI. Вимоги до короткої характеристики лікарського засобу/лікарського засобу (медичного імунобіологічного препарату)
1. Коротка характеристика лікарського засобу (Summary of Product Characteristics - SPC) - інформація для спеціалістів щодо безпеки та ефективності застосування лікарського засобу, яка затверджується за бажанням заявника.
2. Текст короткої характеристики лікарського засобу повинен бути викладений чітко, українською мовою.
3. Коротка характеристика лікарського засобу, структуру якої наведено у додатку 14 до цього Порядку, повинна містити таку інформацію:
3.1. Назва лікарського засобу, до складу якої у разі необхідності може входити дозування та лікарська форма.
3.2. Повний якісний склад (стосовно діючих та допоміжних речовин) і кількісний склад стосовно діючих речовин з використанням загальноприйнятих назв для кожної форми випуску лікарського засобу (дозування та упаковка).
3.3. Лікарська форма.
3.4. Клінічна інформація:
3.4.1. Терапевтичні показання.
3.4.2. Нозологія і спосіб застосування для дорослих і, якщо необхідно, для дітей.
3.4.3. Протипоказання.
3.4.4. Особливі застереження та запобіжні заходи при застосуванні, а у випадку медичного імунобіологічного препарату - обов’язкові запобіжні заходи, що повинні бути вжиті лікарями, які працюють з цими засобами та вводять їх пацієнтам, а також усі запобіжні заходи, яких повинен дотримуватися пацієнт.
3.4.5. Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.
3.4.6. Застосування під час вагітності та годування груддю.
3.4.7. Вплив на здатність керувати транспортними засобами або працювати з іншими автоматизованими системами.
3.4.8. Побічні реакції.
3.4.9. Передозування (симптоми, невідкладні заходи лікування, антидоти).
3.5. Фармакологічні властивості:
3.5.1. Фармакотерапевтична група. Код АТХ.
3.5.2. Фармакодинамічні властивості.
3.5.3. Фармакокінетичні властивості.
3.5.4. Доклінічні дані з безпеки.
3.6. Фармацевтична інформація:
3.6.1. Перелік допоміжних речовин.
3.6.2. Основні випадки несумісності.
3.6.3. Термін придатності, у разі необхідності вказується термін придатності після розчинення лікарського засобу або після першого відкриття первинної упаковки.
3.6.4. Особливі запобіжні заходи при зберіганні.
3.6.5. Тип та вміст первинної упаковки.
3.6.6. Спеціальні заходи безпеки при поводженні з невикористаним лікарським засобом або відходами лікарського засобу (у разі необхідності).
3.7. Власник реєстраційного посвідчення.
Виробник лікарського засобу (найменування та місцезнаходження виробника та адреса його місця провадження діяльності (зазначається виробник, відповідальний за випуск серії лікарського засобу).
3.8. Номер(и) реєстраційного(их) посвідчення(нь).
3.9. Дата першої реєстрації або перереєстрації лікарського засобу.
3.10. Дата перегляду тексту короткої характеристики.
3.11. Для радіофармацевтичних лікарських засобів - повний докладний опис внутрішньої радіаційної дозиметрії.
3.12. Для радіофармацевтичних лікарських засобів - додаткові вказівки для приготування лікарських засобів для негайного застосування та контролю якості такого лікарського засобу, а у разі необхідності - максимальний термін зберігання, протягом якого будь-який проміжний лікарський засіб, наприклад елюат, або готовий до застосування лікарський засіб буде відповідати власним специфікаціям.
ХVIII. Вимоги до маркування на упаковці лікарського засобу
1. Інформація, що наноситься на упаковку (етикетку).
На вторинній упаковці готового лікарського засобу, а за її відсутності - на первинній упаковці вказуються такі загальні відомості:
назва лікарського засобу;
найменування та місцезнаходження виробника;
номер реєстраційного посвідчення;
номер серії;
способи застосування;
доза діючої речовини в кожній одиниці та їх кількість в упаковці;
термін придатності;
умови зберігання;
запобіжні заходи.
2. Вимоги до маркування упаковки лікарського засобу.
2.1. Вимоги до відомостей, що вказуються на упаковці.
2.1.1. Вторинна упаковка лікарського засобу, а за її відсутності - первинна упаковка має містити такі відомості:
а) штрих-код лікарського засобу;
б) назву лікарського засобу, яка супроводжується зазначенням МНН або у разі її відсутності загальноприйнятої назви (коли лікарський засіб містить лише одну діючу речовину); якщо назва лікарського засобу може застосовуватися у декількох лікарських формах та/або мати різну силу дії, то необхідно вказати лікарську форму та/або силу дії із зазначенням того, чи призначений цей лікарський засіб для дітей віком до 1 року, старше 1 року або дорослих;
в) діючі речовини у якісному та кількісному вираженні із зазначенням їхнього вмісту в одиниці дози або, залежно від способу застосування, в одиниці об'єму чи маси, з використанням їх міжнародних непатентованих або загальноприйнятих назв;
г) лікарську форму із зазначенням маси, об'єму або кількості одиниць дозування, що містяться в упаковці;
ґ) перелік допоміжних речовин згідно з додатком 16 до цього Порядку, стосовно яких відомо, що вони спричиняють певну дію або ефект і їх назви зазначаються разом з формулюванням: "для детальної інформації див. інструкцію для медичного застосування". Однак на упаковці повинні бути вказані всі допоміжні речовини, якщо лікарський засіб використовується парентерально, або в офтальмологічній практиці, або для місцевого застосування (нашкірні та трансдермальні лікарські засоби, лікарські засоби для інгаляцій, для ротової порожнини, назальні, ректальні та вагінальні лікарські засоби, тобто такі, що мають місцеву або трансдермальну дію);
д) спосіб, а за необхідності - шлях введення лікарського засобу;
е) особливі застереження щодо того, чи слід зберігати лікарський засіб у недоступному для дітей місці і, за необхідності - поза полем зору дітей;
є) дату закінчення терміну придатності (місяць/рік) (зазначається останній місяць, коли термін придатності дійсний);
ж) за необхідності особливі вказівки відносно того, що робити з невикористаним лікарським засобом або відходами, які залишаються після використання такого лікарського засобу, а також, за бажанням заявника, посилання на будь-яку придатну систему збирання відходів на місці;
з) найменування та місцезнаходження виробника та адресу його місця провадження діяльності (зазначається виробник, відповідальний за випуск серій лікарського засобу) і за необхідності найменування та місцезнаходження заявника або представника заявника.
У разі здійснення виробництва лікарського засобу з пакування in bulk, поряд з найменуванням виробника зазначається: "виробництво з пакування in bulk";
и) номер реєстраційного посвідчення;
і) номер серії лікарського засобу, присвоєний виробником;
ї) якщо лікарський засіб призначено для самостійного лікування, інформацію для його застосування;
й) за необхідності особливі застереження стосовно лікарського засобу;
к) умови зберігання, а за необхідності - особливі умови зберігання.
У разі відсутності відповідної площі на упаковці для нанесення повної інформації обов'язково наносяться дані, перелічені в підпунктах "а", "б", "в", "г", "є", "з", "и", "і", "й", "к" цього пункту, за умови наявності інструкції для медичного застосування.
2.1.2. На вторинній упаковці можуть бути також вміщені символи або піктограми, які дають змогу пояснити інформацію, вказану в підпункті 2.1.1 цього пункту, а також інша інформація, яка відповідає короткій характеристиці лікарського засобу та є корисною для пацієнта, за винятком будь-яких елементів рекламного характеру, які сприяють просуванню цього лікарського засобу на ринку.
2.1.3. Інформація, зазначена в підпунктах 2.1.1 та 2.1.2 цього пункту, вказується на всіх первинних упаковках, за винятком випадків, описаних у підпункті 2.1.4 цього пункту.
2.1.4. На первинній упаковці у формі блістера, стрипа тощо та на первинній упаковці невеликого розміру (ампулі, тюбику-крапельниці, шприці-тюбику тощо), що вкладається у вторинну упаковку, яка відповідає вимогам, викладеним у підпунктах пунктах 2.1.1, 2.1.2 цього пункту, зазначається як мінімум така інформація:
а) назва лікарського засобу;
б) маса, об'єм, концентрація або кількість одиниць дії лікарського засобу;
в) номер серії лікарського засобу;
г) дата закінчення терміну придатності;
ґ) найменування виробника та за необхідності заявника.
У разі відсутності відповідного місця на первинній упаковці для нанесення зазначеної інформації обов'язково зазначаються дані, перелічені у підпунктах "а", "б", "в" цього підпункту.
2.2. Вимоги до маркування упаковки лікарських засобів, що містять радіонукліди:
2.2.1. Вторинна упаковка та первинна упаковка лікарських засобів, що містять радіонукліди, повинні бути марковані відповідно до правил безпечного транспортування радіоактивних матеріалів та відповідати таким вимогам:
2.2.2. Етикетка на захисному контейнері повинна містити докладні відомості, вказані в підпункті 2.1.1 цього пункту. Додатково маркування на захисному контейнері повинно повністю пояснювати кодування на флаконі та за необхідності містити зазначення кількості одиниць радіоактивності лікарського засобу у дозі або цілому флаконі із зазначенням дати, а у разі необхідності часу, а також кількості капсул або для рідини - об'єм у мілілітрах вмісту флакона.
2.2.3. Маркування флакона повинно містити таку інформацію:
назву або код лікарського засобу, включаючи назву або хімічний символ радіонукліда;
номер серії та дату закінчення терміну придатності;
міжнародний символ радіоактивності;
найменування виробника;
кількість одиниць радіоактивності, як указано в підпункті 2.2.2 цього пункту.
2.3. Вимоги до маркування упаковки гомеопатичних лікарських засобів:
Для гомеопатичних лікарських засобів, які відповідають вимогам розділу ХІІ цього Порядку, на етикетці упаковки має бути наведена тільки така інформація:
штрих-код лікарського засобу;
наукова назва сировини або видів сировини із зазначенням ступеня розведення із застосуванням символів ДФУ або іншої фармакопеї (Європейська фармакопея, Німецька гомеопатична фармакопея (GHP), Гомеопатична фармакопея США (HPUS), Британська гомеопатична фармакопея (BHP), Гомеопатична фармакопея Швабе);
найменування та місцезнаходження виробника та заявника і, за необхідності, найменування представника заявника;
спосіб застосування та, за необхідності, шлях введення;
дата закінчення терміну придатності (місяць/рік) (зазначається останній місяць, коли термін придатності дійсний);
лікарська форма;
вміст упаковки для продажу;
за необхідності, особливі умови зберігання;
за необхідності, особливі застереження щодо лікарського засобу;
номер серії лікарського засобу, присвоєний виробником;
номер реєстраційного посвідчення;
формулювання "гомеопатичний лікарський засіб без затверджених терапевтичних показань для застосування";
застереження для споживача про необхідність консультації з лікарем, якщо симптоми захворювання не зникли під час застосування лікарського засобу.
2.4. Вимоги до маркування упаковки традиційних лікарських засобів рослинного походження:
Для традиційних лікарських засобів рослинного походження етикетка повинна містити докладні відомості, вказані в підпунктах 2.1.1 та 2.1.2 цього пункту. Додатково повинні бути наведені вказівки про те, що:
лікарський засіб є традиційним лікарським засобом рослинного походження для використання відповідно до показань, підтверджених тривалим застосуванням;
користувач повинен проконсультуватися з лікарем, якщо симптоми захворювання не зникли під час застосування лікарського засобу або спостерігаються побічні реакції, не вказані в інструкції для медичного застосування.
2.5. Вимоги до маркування упаковки лікарських засобів, що містять один чи декілька наркотичних засобів та/або психотропних речовин:
На упаковці лікарських засобів, що містять один чи декілька наркотичних засобів та/або психотропних речовин, повинні міститись докладні відомості, вказані в підпунктах 2.1.1 та 2.1.2 цього пункту. Додатково первинна упаковка повинна бути позначена подвійною червоною смугою.
2.6. Вимоги до тексту упаковки лікарського засобу:
2.6.1. Дані на упаковці мають бути нанесені шрифтом не менше 7 пунктів Дідо.
2.6.2. Текст маркування викладається українською мовою. За бажанням виробника/заявника разом із текстом маркування українською мовою додатково текст маркування може бути викладений регіональною мовою або мовою меншин за умови, що в текстах різними мовами буде наведено ідентичну інформацію.
2.6.3. Допускається, за необхідності, нанесення на упаковку інформації за допомогою стикера, зокрема для оригінальних (інноваційних) лікарських засобів (строком на один рік з дати їх державної реєстрації), препаратів обмеженого застосування (препаратів-сиріт) або, за необхідності, в інших випадках.
Інформація, що міститься на стикері, має відповідати вимогам глав 1 та 2 цього розділу. Стикер затверджується у складі Методів контролю якості лікарського засобу при його реєстрації/перереєстрації/внесенні змін у реєстраційні матеріали.
2.6.4. На вторинній упаковці лікарських засобів (крім АФІ або діючих речовин та лікарських засобів в упаковці in bulk) також шрифтом Брайля зазначаються назва лікарського засобу, доза діючої речовини та лікарська форма відповідно до Порядку маркування лікарських засобів шрифтом Брайля, затвердженого наказом Міністерства охорони здоров'я України від 25 серпня 2010 року № 722, зареєстрованого у Міністерстві юстиції України 05 листопада 2010 року за № 1044/18339.
2.7. Вимоги щодо допоміжних речовин, які мають бути нанесені на упаковку:
2.7.1. Назви допоміжних речовин на упаковці повинні вказуватись у такий спосіб:
допоміжні речовини мають бути представлені за їхніми МНН відповідно до Європейської фармакопеї або за відсутності таких - загальноприйнятими назвами;
назву допоміжної речовини має супроводжувати номер "Е", якщо такий є. На упаковці може бути зазначений тільки номер "Е" за умови, що повна назва (МНН, а за її відсутності - загальноприйнята назва) та номер "Е" буде наведено в інструкції для медичного застосування у розділі "Склад";
патентовані коригенти або ароматизатори мають бути надані у загальноприйнятих термінах (наприклад, "апельсиновий смак", "лимонний аромат"); мають бути зазначені будь-які відомі основні компоненти або такі, що мають певну визнану дію або реакцію;
хімічно модифіковані допоміжні речовини мають бути вказані у такий спосіб, щоб уникнути плутанини з немодифікованими допоміжними речовинами (наприклад, крохмаль попередньо желатинізований);
усі компоненти складних допоміжних речовин або сумішей мають бути заявлені, перелічені в описі загального складу із зазначенням основних складових речовин (наприклад, фарба для друку, що містить x, y, z). Загальна назва складної допоміжної речовини або суміші може бути використана на упаковці у випадку, якщо більш повна інформація надається в інструкції для медичного застосування. Будь-який компонент, здатний спричинити певну дію або реакцію, має бути вказаний на упаковці.
Ці вимоги не стосуються маркування на упаковках АФІ або діючих речовин.
2.7.2. Перелік допоміжних речовин, які мають бути обов'язково зазначені на упаковці, та інформація щодо впливу цих речовин залежно від шляху введення та вмісту допоміжної речовини, що має бути наведена в інструкції для медичного застосування лікарського засобу, наведено в додатку 16 до цього Порядку.
ХIX. Критерії проведення додаткових випробувань лікарських засобів при проведенні експертизи матеріалів реєстраційного досьє
1. Додаткові випробування щодо фармацевтичної розробки при проведенні експертизи матеріалів реєстраційного досьє на лікарські засоби, що подаються на державну реєстрацію, а також експертизи матеріалів про внесення змін до матеріалів реєстраційного досьє протягом дії реєстраційного посвідчення проводяться у випадках, коли за результатами експертизи матеріалів реєстраційного досьє матеріалів було встановлено, що:
відсутні або недостатні дані, що мають бути представлені відповідно до вимог, передбачених частиною ІІ реєстраційного досьє розділів VII та VIII цього Порядку або Модулем 3 розділів ІХ та Х цього Порядку, для підтвердження того, що розроблена лікарська форма та запропонований склад задовольняють мету, вказану в заяві на проведення експертизи матеріалів реєстраційного досьє;
відсутні або недостатні дані, що мають бути представлені відповідно до вимог, передбачених частиною ІІ реєстраційного досьє розділів VII та VIII цього Порядку або Модулем 3 розділів ІХ та Х цього Порядку, щодо фізико-хімічних характеристик діючої речовини, які впливають на біодоступність;
відсутні або недостатні дані щодо досліджень для підтвердження еквівалентності генеричного лікарського засобу до референтного препарату на етапі фармацевтичної розробки, передбачені вимогами, викладеними у главі 4 розділу ХХ цього Порядку.
2. Додаткові випробування щодо підтвердження якості лікарських засобів при проведенні експертизи матеріалів реєстраційного досьє на лікарські засоби проводяться у випадку, коли за результатами експертизи таких матеріалів було встановлено, що результати клінічного аудиту свідчать про недотримання умов зберігання досліджуваного лікарського засобу при проведенні клінічних випробувань, або виявлено невідповідність номерів серій зразків досліджуваного лікарського засобу при проведенні клінічних випробувань відповідно до вимог Порядку проведення клінічних випробувань лікарських засобів та експертизи матеріалів клінічних випробувань, затвердженого наказом Міністерства охорони здоров'я України від 23 вересня 2009 року № 690, зареєстрованого у Міністерстві юстиції України 29 жовтня 2009 року за № 1010/17026 (у редакції наказу Міністерства охорони здоров'я України від 12 липня 2012 року № 523).
Додаткові випробування щодо підтвердження якості лікарських засобів при проведенні експертизи матеріалів реєстраційного досьє на лікарські засоби не проводяться у випадках, зазначених у підпункті 5.2 пункту 5 розділу ХХ цього Порядку.
3. Додаткові випробування щодо доклінічних досліджень при проведенні експертизи матеріалів реєстраційного досьє на лікарські засоби проводяться у випадку, коли за результатами експертизи таких матеріалів було встановлено, що дані, представлені відповідно до вимог, передбачених частиною ІІІ реєстраційного досьє розділів VII та VIII цього Порядку або Модулем 4 розділів ІХ та Х цього Порядку, щодо фармакологічних, фармакокінетичних та токсикологічних досліджень, необґрунтовано відсутні або недостатні.
4. Додаткові випробування щодо ефективності та/або безпеки лікарського засобу при проведенні експертизи матеріалів реєстраційного досьє на лікарські засоби проводяться у випадку, коли за результатами експертизи звітів проведеного(их) клінічного(их) дослідження(ь), наданих заявником, встановлено, що:
клінічні дані, надані відповідно до вимог частини ІV реєстраційного досьє розділів VII та VIII цього Порядку або Модуля 5 розділів ІХ та Х цього Порядку, представлені не в повному обсязі або/та недостатньо обґрунтовують окремі показання для застосування або протипоказання, схеми призначення;
наявні негативні дані стосовно ефективності або безпеки лікарського засобу, представлені відповідно до вимог, передбачених частиною ІV реєстраційного досьє розділів VII та VIII цього Порядку або Модулем 5 розділів ІХ та Х цього Порядку, і ці дані потребують додаткових досліджень;
проведені клінічні випробування є неадекватними для підтвердження ефективності та безпеки лікарського засобу;
дані спричиняють сумнів щодо достовірності результатів проведених клінічних випробувань.
5. Додаткові випробування для комбінованих лікарських засобів, що містять у своєму складі відомі діючі речовини, які раніше не застосовувались у даному сполученні з терапевтичною метою, проводяться, якщо токсикологічні, фармакологічні або клінічні дослідження, викладені відповідно до вимог частини ІІІ реєстраційного досьє розділів VII та VIII цього Порядку або Модуля 4 розділів ІХ та Х цього Порядку, надані не у повному обсязі.
Це не стосується випадків, коли комбіновані лікарські засоби містять відомі діючі речовини, які раніше використовувались у медичній практиці як окремі препарати у тій самій лікарській формі, дозах та відповідному співвідношенні для досягнення тієї самої терапевтичної мети. При цьому заявник повинен надати результати досліджень, які підтверджують відсутність будь-якої взаємодії між інгредієнтами лікарського засобу, яка може вплинути на його ефективність та безпеку як на стадії виробництва, так і протягом терміну зберігання комбінованого лікарського засобу.
6. Додаткові випробування щодо біодоступності та еквівалентності генеричних лікарських засобів при проведенні експертизи матеріалів реєстраційного досьє проводяться у випадку, коли:
дані представлено не в повному обсязі для підтвердження еквівалентності лікарського засобу відповідно до вимог, викладених у пункті 4 розділу ХХ цього Порядку;
дані, передбачені вимогами, викладеними у пункті 4 розділу ХХ цього Порядку, є неадекватними для підтвердження еквівалентності генеричного лікарського засобу;
існує ризик, що можливі відмінності у біодоступності можуть призвести до терапевтичної нееквівалентності.
7. Додаткові клінічні випробування МІБП (клініко-епідеміологічні випробування вакцин та анатоксинів) проводяться у випадку, коли за результатами експертизи звітів клінічних випробувань (клініко-епідеміологічних випробувань для вакцин та анатоксинів), наданих заявником, встановлено хоча б один із таких фактів:
у матеріалах реєстраційного досьє недостатньо даних для підтвердження показників ефективності МІБП;
дані клінічних випробувань (клініко-епідеміологічних випробувань для вакцин та анатоксинів) представлено не в повному обсязі або/та недостатньо обґрунтовують окремі показання для застосування або протипоказання, схеми призначення;
наявні дані стосовно ефективності або безпеки МІБП потребують додаткових перевірок;
дані викликають сумнів щодо достовірності результатів проведених клінічних випробувань.
ХХ. Порядок проведення додаткових випробувань лікарських засобів
1. Випробування щодо фармацевтичної розробки, підтвердження якості та відтворюваності методів контролю якості при проведенні експертизи матеріалів реєстраційного досьє проводяться в уповноважених лабораторіях відповідно до галузі акредитації за направленням Центру.
Додаткові випробування щодо фармацевтичної розробки лікарського засобу проводяться відповідно до вимог, зазначених у частині ІІ реєстраційного досьє розділів VII та VIII цього Порядку або Модулі 3 розділів ІХ та Х цього Порядку.
2. Додаткові випробування щодо доклінічних досліджень лікарських засобів при проведенні експертизи матеріалів реєстраційного досьє проводяться відповідно до вимог Порядку проведення доклінічного вивчення лікарських засобів та експертизи матеріалів доклінічного вивчення лікарських засобів, затвердженого наказом Міністерства охорони здоров'я України від 14 грудня 2009 року № 944, зареєстрованого у Міністерстві юстиції України 19 січня 2010 року за № 53/17348.
3. Додаткові випробування щодо ефективності та/або безпеки лікарських засобів при проведенні експертизи матеріалів реєстраційного досьє проводяться відповідно до вимог Порядку проведення клінічних випробувань лікарських засобів та експертизи матеріалів клінічних випробувань (у редакції наказу Міністерства охорони здоров'я України від 12 липня 2012 року № 523), затвердженого наказом Міністерства охорони здоров'я України від 23 вересня 2009 року № 690, зареєстрованого в Міністерстві юстиції України 29 жовтня 2009 року за № 1010/17026.
4. Додаткові випробування щодо біодоступності та еквівалентності генеричних лікарських засобів при проведенні експертизи матеріалів реєстраційного досьє проводяться згідно з вимогами Порядку проведення клінічних випробувань лікарських засобів та експертизи матеріалів клінічних випробувань (у редакції наказу Міністерства охорони здоров'я України від 12 липня 2012 року № 523), затвердженого наказом Міністерства охорони здоров'я України від 23 вересня 2009 року № 690, зареєстрованого в Міністерстві юстиції України 29 жовтня 2009 року за № 1010/17026 (у випадку дослідження еквівалентності за участю людини), та вимогами цього розділу.
Додаткові випробування щодо біодоступності та еквівалентності проводяться у закладах охорони здоров’я, а також лабораторіях фармакокінетики Центру або в інших уповноважених лабораторіях за направленням Центру.
4.1. Загальні положення:
4.1.1. Мета проведення додаткових досліджень встановлення еквівалентності (взаємозамінності) полягає в доведенні еквівалентності (взаємозамінності) біофармацевтичної якості між генеричним та референтним лікарськими засобами.
4.1.2. Для доведення еквівалентності (взаємозамінності) застосовуються такі методи:
порівняльні фармакокінетичні дослідження за участю людини, у яких діюча речовина та/або її метаболіти вимірюються як функція часу у доступній біологічній рідині, а саме: крові, плазмі, сироватці або сечі для отримання фармакокінетичних показників типу АUC і Смакс, що відображають системну дію;
порівняльні фармакодинамічні дослідження за участю людини;
порівняльні клінічні дослідження;
дослідження еквівалентності in vitro (процедура біовейвер).
4.1.3. Прийнятність кожного із зазначених методів для доведення еквівалентності (взаємозамінності) визначається на підставі комплексної експертизи факторів, які включають характеристики діючої речовини, лікарського засобу та часу дії активної(их) речовини(н).
4.1.4. При виборі методів доведення еквівалентності (взаємозамінності) застосовують такі підходи:
якщо можливо отримати вимірювані концентрації діючої речовини в наявній біологічній рідині, такій як плазма, проводяться порівняльні фармакокінетичні дослідження за участю людини;
якщо неможливо отримати вимірювані концентрації діючої речовини у відповідній біологічній рідині, проводяться порівняльні фармакодинамічні дослідження за участю людини;
якщо неможливо визначити фармакокінетичний профіль, знайти прийнятні фармакодинамічні кінцеві точки, проводяться порівняльні клінічні дослідження;
для лікарських засобів для орального застосування з негайним вивільненням може застосовуватися дослідження еквівалентності in vitro за процедурою біовейвер відповідно до БСК.
4.2. Відсутність необхідності проведення дослідження еквівалентності in vivo:
4.2.1. Генеричні лікарські засоби, які є фармацевтично еквівалентними до референтних, вважаються терапевтично еквівалентними (взаємозамінними) і не потребують подальшого підтвердження еквівалентності шляхом проведення порівняльних досліджень при дотриманні вимог до виробництва та стандартів якості, встановлених чинним законодавством України та міжнародними нормами, за умов, що:
а) лікарські засоби для парентерального застосування (наприклад, внутрішньовенно, підшкірно або внутрішньом'язово) у вигляді водних розчинів, які містять таку саму діючу речовину і в тій самій молярній концентрації, що і референтний препарат, і з такими самими або подібними допоміжними речовинами у порівнюваних з референтним препаратом концентраціях. Деякі допоміжні речовини (зокрема буферні розчини, консерванти, антиоксиданти) можуть відрізнятися за умови доведення у будь-який спосіб, що у даних концентраціях вони не впливають на безпеку та/або ефективність лікарського засобу;
б) лікарські засоби для орального застосування у формі розчинів (наприклад, сиропи, еліксири і настойки), які містять таку саму діючу речовину в тій самій молярній концентрації, що й референтний препарат, і містять, в основному, такі самі допоміжні речовини в порівнюваних концентраціях. Необхідно ретельно вивчити допоміжні речовини, про які відомо, що вони впливають на проходження шлунково-кишковим трактом (далі - ШКТ), проникність у ШКТ і, таким чином, на абсорбцію та/або стабільність діючої речовини у ШКТ;
в) лікарські засоби у формі порошків для приготування розчинів, якщо розчин відповідає вимогам підпунктів "а" або "б" цього пункту;
г) лікарські засоби, які є газами;
ґ) вушні або очні лікарські засоби, виготовлені у вигляді водних розчинів, які містять таку саму діючу речовину(и) в такій самій молярній концентрації(ях) і, по суті, такі самі допоміжні речовини у порівнюваних концентраціях, що й референтний препарат. Деякі допоміжні речовини (зокрема буферні розчини, консерванти, речовини, які коригують густину, або згущувачі) можуть відрізнятися за умови доведення у будь-який спосіб, що у даних концентраціях вони не впливають на безпеку та/або ефективність лікарського засобу;
д) лікарські засоби місцевої дії у вигляді водних розчинів, які містять таку саму діючу речовину(и) в такій самій молярній концентрації(ях) і, по суті, такі самі допоміжні речовини у порівнюваних концентраціях, що й референтний препарат;
е) лікарські засоби, які є водними розчинами у формі інгаляційно-розпилюваних небулайзером препаратів, або назальні спреї, що застосовуються за допомогою практично однакових пристроїв і які містять таку саму діючу речовину(и) в такій самій молярній концентрації(ях) і, по суті, такі самі допоміжні речовини у порівнюваних концентраціях, що й референтний препарат. Деякі допоміжні речовини можуть відрізнятися за умови доведення у будь-який спосіб, що у даних концентраціях вони не впливають на безпеку та/або ефективність лікарського засобу;
є) лікарські засоби системної дії у вигляді водних розчинів для ректального або вагінального застосування, які містять таку саму діючу(і) речовину(и) в такій самій молярній концентрації і, по суті, такі самі допоміжні речовини у порівнюваних концентраціях, що й референтний препарат. Деякі допоміжні речовини можуть відрізнятися за умови доведення у будь-який спосіб, що у даних концентраціях вони не впливають на безпеку та/або ефективність лікарського засобу.
4.2.2. Для випадків, наведених у підпунктах "б", "в", "ґ", "д", "е" та "є" підпункту 4.2.1 цього пункту, у разі відмінностей у складі допоміжних речовин заявник має довести, що при їх використанні не передбачається вплив на безпеку та/або ефективність лікарського засобу.
У випадку, коли заявник не може надати таку інформацію і не має доступу до відповідних даних, він повинен провести відповідні дослідження для доказу відсутності впливу різних допоміжних речовин або допоміжних пристроїв на безпеку та/або ефективність лікарського засобу.
4.3. Необхідність проведення дослідження еквівалентності in vivo:
Доведення еквівалентності in vivo потрібне у випадку, коли існує ризик того, що можливі відмінності у біодоступності можуть призвести до терапевтичної нееквівалентності генеричного лікарського засобу до референтного, наприклад, для:
а) лікарських засобів системної дії для орального застосування з негайним вивільненням, якщо до них застосовані один або декілька таких критеріїв:
застосування лікарського засобу для невідкладної допомоги;
вузький спектр терапевтичної дії (межа ефективність/безпека), крутий нахил кривої доза - відклик;
документально підтверджені проблеми щодо біодоступності або біонееквівалентності, які пов'язані з діючою речовиною або її формами (що не мають відношення до розчинення);
дані стосовно того, що на біоеквівалентність можуть впливати поліморфізм діючої речовини, допоміжні речовини та/або технологічні процеси;
б) лікарських засобів системної дії, що не призначені для орального або парентерального застосування (таких, як трансдермальні пластирі, супозиторії, нікотинові жувальні гумки, гелі тестостерону та трансдермальні контрацептиви);
в) лікарських засобів системної дії з модифікованим вивільненням;
г) лікарських засобів системної дії з фіксованою комбінацією, у яких як мінімум для однієї діючої речовини потрібно проведення дослідження in vivo;
ґ) лікарських засобів несистемної дії, зокрема для орального, назального, офтальмологічного, дерматологічного, ректального або вагінального застосування, без системної абсорбції, що не є розчинами. У такому разі еквівалентність доводять шляхом проведення, наприклад, порівняльних клінічних або фармакодинамічних, дерматофармакокінетичних досліджень та/або досліджень in vitro;
д) лікарських засобів, що містять відмінні від референтного: ефір, складний ефір, ізомер, рацемат, комплекси або продукти дериватизації діючої речовини, оскільки ці відмінності можуть спричинити різну біодоступність.
4.4. Умови проведення процедури біовейвер:
Застосування процедури біовейвер для доведення еквівалентності генеричних лікарських засобів обмежується швидкорозчинними діючими речовинами з відомою абсорбцією у людини, які не мають вузького терапевтичного індексу та критичного застосування.
Біовейвер може застосовуватися для лікарських засобів у твердих дозованих формах системної дії з негайним вивільненням для орального застосування. Процедура біовейвер не застосовується для сублінгвальних, букальних лікарських засобів і препаратів з модифікованим вивільненням. Для лікарських засобів, диспергованих у ротовій порожнині, підхід біовейвера на підставі БСК може застосовуватися лише тоді, коли абсорбція в ротовій порожнині може бути виключена.
4.4.1. Загальні вимоги:
Біовейвер на підставі БСК застосовується до лікарських засобів з негайним вивільненням, якщо:
було доведено, що діюча речовина проявляє високу розчинність і повну абсорбцію/високий ступінь проникнення (I клас за БСК);
лікарський засіб належить до дуже швидкорозчинних (>85% діючої речовини переходить у розчин за 15 хвилин) або швидкорозчинних (85% за 30 хвилин);
допоміжні речовини, які можуть вплинути на біодоступність, є якісно і кількісно подібними. В основному використання подібних допоміжних речовин у схожих кількостях є переважним
або:
було доведено, що діюча речовина проявляє високу розчинність і обмежену абсорбцію/низький ступінь проникнення (III клас за БСК);
лікарський засіб належить до дуже швидкорозчинних (>85% діючої речовини переходить у розчин за 15 хвилин);
допоміжні речовини, які можуть вплинути на біодоступність, є якісно і кількісно подібними, й інші допоміжні речовини є якісно подібними і кількісно дуже схожими.
В основному ризики невідповідного рішення щодо можливості проведення процедури біовейвер мають бути критичніше розглянуті для лікарських засобів, діюча речовина яких відноситься до ІІІ класу за БСК (наприклад, абсорбція, специфічна для певної ділянки, ризик взаємодії транспортних білків у ділянці абсорбції, склад допоміжних речовин і терапевтичні ризики).
4.4.2. Діюча речовина:
Процедура біовейвер застосовується тільки у випадках, коли діюча речовина у досліджуваному та референтному лікарських засобах є тією самою. У випадку використання діючої речовини у вигляді різних солей процедура біовейвер можлива, якщо діюча речовина відноситься до І класу за БСК.
Біовейвер не застосовується, якщо досліджуваний і референтний лікарські засоби містять різни ефіри, складні ефіри, ізомери, рацемати, комплекси або продукти дериватизації діючої речовини, оскільки означені відмінності можуть призвести до різної біодоступності, яка не може бути встановлена на підставі досліджень на основі БСК та результатів порівняльних досліджень in vitro з використанням тесту "Розчинення".
4.4.3. Розчинність:
Необхідно визначити та розглянути профіль рН-залежної розчинності діючої речовини. Діюча речовина вважається високорозчинною, якщо найвища одноразова доза повністю розчиняється в 250 мл або в меншому об'ємі кожного з трьох буферних розчинів із значенням рН в межах 1-6,8. Встановлення рівноважної розчинності необхідно проводити у трьох буферних розчинах при рекомендованих значеннях рН 1,2; 4,5 та 6,8, температурі (37±1)°С, та додатково враховуючи рКa, якщо її величина знаходиться у вищезазначеному діапазоні рН, де рКa - константа іонізації діючої речовини. Повторні дослідження при кожному значенні рН можуть бути необхідними для досягнення чіткої класифікації розчинності діючої речовини (наприклад, методом струшування колби або іншим обґрунтованим методом). Рекомендується вивчення розчинності діючої речовини проводити в трьох повторах при кожному із вибраних значень рН для кожного заявленого виробника діючої речовини. Значення рН кожного буферного розчину необхідно перевіряти до та після експерименту.
4.4.4. Всмоктування/абсорбція:
Демонстрація повної абсорбції у людини є переважною для проведення процедури біовейвер. З цією метою вважається, що повна абсорбція має бути встановлена, якщо вимірюваний рівень абсорбції складає більше 85 %. Повна абсорбція в основному пов'язана з високою проникністю. Повна абсорбція препарату має бути обґрунтована на підставі досліджень у людини.
Для вивчення ступеня абсорбції можуть використовуватися дані досліджень абсолютної біодоступності або визначення масобалансу.
Якщо дані з встановлення масобалансу використовуються для підтвердження повної абсорбції, повинна бути гарантія, що метаболіти, які враховуються при визначенні абсорбованої фракції, формуються після абсорбції.
Дослідження проникності in vitro (in vivo або in situ кишкова перфузія з використанням моделей тварин; in vitro проникнення крізь ізольовані тканини тварин або моношар культури епітеліальних клітин) можуть також вважатися підтверджуючими для даних in vivo.
4.4.5. Готовий лікарський засіб:
Вивчення кінетики вивільнення діючої речовини генеричного та референтного лікарських засобів проводять у порівнянні з референтним препаратом за таких умов:
прилади - прилад із кошиком (100 об/хв) або прилад із лопаттю (50 об/хв);
об'єм середовища розчинення - 900 мл або менше, але не менше 500 мл;
температура середовища розчинення - (37±0,5)°С;
кількість досліджуваних зразків - 12 для досліджуваного лікарського засобу і 12 для референтного лікарського засобу;
точки контролю - не менше 3 точок (не враховуючи нульову), а саме: через 10 хв., 15 хв., 20 хв., 30 хв. та 45 хв., причому точка 15 хв. є визначальною;
відносне стандартне відхилення середнього результату або коефіцієнт варіації будь-якого лікарського засобу повинен бути менше 20% для першої точки і менше 10% від другої до останньої точки контролю;
середовища розчинення (буферні розчини): рН 1,0-1,2 (зазвичай 0,1N HCl або штучний шлунковий сік без ферментів), рН 4,5 і рН 6,8 (або штучна кишкова рідина без ферментів); (рН повинен гарантуватися впродовж всього дослідження; рекомендуються буферні розчини, описані у Державній фармакопеї України або Європейській фармакопеї); інші умови: відсутність поверхнево-активних речовин; у випадку желатинових капсул або таблеток з желатиновим покриттям може допускатися використання ферментів.
Необхідно надати результати порівняльних досліджень in vitro, що включають протокол випробовування та умови їх проведення, індивідуальні і середні результати та відповідну підсумкову статистику.
4.4.6. Оцінка результатів розчинення in vitro:
Лікарські засоби вважаються дуже швидкорозчинними, якщо не менше 85% від зазначеної у маркуванні кількості діючої речовини переходить у розчин за 15 хвилин або менше. У тому випадку, якщо це доведено для генеричного і референтного лікарських засобів, їх подібність може бути прийнята без будь-якого математичного обчислення.
Лікарські засоби вважаються швидкорозчинними, якщо не менше 85% від зазначеної у маркуванні кількості діючої речовини переходить у розчин за 30 хвилин.
Відсутність відповідних відмінностей (схожість) має бути продемонстрована у випадках, якщо потрібно більше 15 хвилин, але не більше 30 хвилин для досягнення майже повного розчинення (принаймні 85% від зазначеної у маркуванні кількості діючої речовини). Фактор подібності або інші відповідні тести повинні використовуватися для демонстрації профілю подібності досліджуваного та референтного лікарських засобів.
4.4.7. Допоміжні речовини:
Для лікарських засобів І класу за БСК рекомендується використовувати схожу кількість тих самих допоміжних речовин у складі генеричного лікарського засобу, як і у складі референтного лікарського засобу.
Якщо біовейвер застосовується до діючих речовин III класу за БСК, допоміжні речовини досліджуваного та референтного лікарських засобів мають бути якісно однаковими і кількісно дуже схожими, щоб виключити різні ефекти на мембранні білки-транспортери.
Допоміжні речовини, які можуть впливати на біодоступність (наприклад, сорбітол, манітол, натрію додецилсульфат або інші поверхнево-активні речовини), мають бути якісно і кількісно однаковими у досліджуваному та референтному лікарських засобах.
4.5. Загальні аспекти проведення тесту "Розчинення":
Повинно бути достатньо точок відбору зразків для отримання значущих профілів розчинення, принаймні через кожні 15 хвилин. Рекомендується проводити частіший відбір зразків під час періоду найбільшої зміни в профілі розчинення. Для швидкорозчинних лікарських засобів, якщо повне розчинення відбувається протягом 30 хвилин, може бути необхідний відповідний профіль шляхом відбору зразків через кожні 5-10 хвилин.
Якщо більше ніж 85% лікарського засобу розчиняється протягом 15 хвилин, профілі розчинення можуть прийматися як подібні без подальшої математичної оцінки.
У разі якщо не менше 85% діючої речовини не переходить у розчин за 15 хвилин, а переходить у розчин за 30 хвилин, то потрібні принаймні три точки відбору зразків: перша точка відбору - до 15 хвилин, друга - 15 хвилин і третя, - коли вивільнення досягає близько 85%.
Для лікарських засобів з модифікованим вивільненням необхідно дотримуватися таких вимог:
профілі розчинення лікарських форм з відтермінованим вивільненням мають бути подібними в точках контролю, що відповідають механізму їх розчинення, тобто при рН=1,2 (протягом 2 год.) і при рН=6,8;
профілі розчинення форм з пролонгованим вивільненням мають бути подібними у трьох середовищах розчинення у точках контролю, які відповідають швидкості їх розчинення, наприклад, через 1 год., 2 год., 4 год., 6 год., 8 год. і 16 год.
Фактор подібності f2 обчислюють за формулою:
( Див. формулу )
Для референтного та генеричного лікарських засобів має визначатися кількість діючої речовини у відсотках від вказаного на етикетці.
Оцінка фактора подібності ґрунтується на таких умовах:
не менше трьох точок контролю (не враховуючи нульову);
точки контролю для досліджуваного і референтного лікарських засобів повинні збігатися;
кількість досліджуваних зразків - 12 повторюваностей для досліджуваного лікарського засобу і 12 - для референтного;
після розчинення 85% діючої речовини з референтного лікарського засобу до уваги беруться значення тільки в одній точці контролю;
відносне стандартне відхилення середнього значення для кожного з лікарських засобів має бути менше 20 % у першій точці контролю і не більше 10%, починаючи з другої і до останньої точки контролю.
Профілі розчинення вважаються подібними, якщо фактор подібності f2 більше або дорівнює 50.
Необхідно надати задокументовані результати порівняльних досліджень in vitro, включаючи протокол випробовування, інформацію про досліджувану і референтну серії лікарських засобів, докладні дані щодо умов проведених випробувань, індивідуальні і середні результати та відповідну підсумкову статистику.
5. Додаткові випробування щодо підтвердження якості лікарського засобу та відтворюваності методів контролю проводяться відповідно до специфікації та методів контролю, наданих у матеріалах реєстраційного досьє.
5.1. Додаткові випробування щодо підтвердження якості лікарського засобу не проводяться у таких випадках:
після проведення клінічних випробувань (дослідження еквівалентності) за умови, що контроль якості вже проводився на досліджуваному лікарському засобі і специфікація, методи контролю якості та технологія виробництва лікарського засобу не зазнали змін;
при реєстрації додаткових доз лікарського засобу до вже зареєстрованого дозування за умови, що склад дозувань - пропорційноподібний, виробництво лікарського засобу відбувається на одному й тому самому обладнанні в умовах, передбачених ліцензією на виробництво цього лікарського засобу, проведено дослідження та надано звіт з валідації методів контролю та технологічного процесу щодо запропонованого додаткового дозування;
при одночасній реєстрації декількох дозувань лікарського засобу випробування з якості проводять лише для одного з дозувань за умови, що склад дозувань - пропорційноподібний, виробництво лікарського засобу відбувається на одному й тому самому обладнанні в умовах, передбачених ліцензією на виробництво цього лікарського засобу;
лікарський засіб має високу вартість (еквівалентну 500 і більше євро), при цьому постачання в Україну відбувається в обмежених об’ємах. У такому випадку контроль за показниками якості проводиться за процедурою "Lot Release" (шляхом експертизи матеріалів контролю якості серії лікарського засобу (протоколи контролю якості серії, аналітичні звіти), наданих виробником) (далі - "Lot Release");
якщо для проведення випробування за окремими показниками якості (наприклад, "Стерильність", "Мікробіологічна чистота" тощо) необхідна велика кількість зразків, а вартість одного зразка - еквівалентна 100 і більше євро. У такому випадку контроль за цими показниками якості проводиться за процедурою "Lot Release";
якщо для проведення випробування за окремими показниками якості у жодній з уповноважених лабораторій відсутнє необхідне обладнання для проведення контролю за такими показниками. У такому випадку контроль за цими показниками якості проводиться за процедурою "Lot Release";
якщо лікарський засіб є лікарським засобом обмеженого застосування (препарат-сирота). У такому випадку контроль за показниками якості проводиться за процедурою "Lot Release";
при реєстрації лікарського засобу під іншою назвою. У такому випадку до матеріалів реєстраційного досьє долучають результати лабораторного контролю якості, проведеного при реєстрації цього лікарського засобу з попередньою назвою;
при перереєстрації лікарського засобу, якщо протягом дії його реєстраційного посвідчення специфікація та методи контролю якості лікарського засобу не змінювались і заявником не вносились та не вносяться зміни до матеріалів реєстраційного досьє у частині, що стосується специфікації та методів контролю якості лікарського засобу;
при реєстрації (перереєстрації) АФІ або діючих речовин;
для лікарських засобів, виготовлених з лікарського засобу у формі in bulk шляхом фасування (пакування)/маркування, за умови, що для лікарського засобу у формі in bulk було проведено передреєстраційний контроль якості. У такому випадку до матеріалів реєстраційного досьє долучаються результати лабораторного контролю якості лікарського засобу у формі in bulk;
при внесенні змін до інструкції для медичного застосування лікарського засобу (зміни терапевтичних показань, дозуючого пристрою тощо);
при реєстрації лікарського засобу за процедурою "заява інформованої згоди" за умови наявності на ринку України власника реєстраційного посвідчення зареєстрованого раніше лікарського засобу. У такому випадку до матеріалів реєстраційного досьє долучаються результати лабораторного контролю якості зареєстрованого раніше лікарського засобу.
5.2. Додаткові випробування з контролю активності антибіотиків не проводяться у таких випадках:
у матеріалах реєстраційного досьє наведено власні дослідження in vitro з контролю активності антибіотиків;
у матеріалах реєстраційного досьє представлено доказ терапевтичної еквівалентності лікарського засобу шляхом проведення клінічних випробувань.
5.3. При реєстрації та перереєстрації медичного імунобіологічного препарату проводиться контроль однієї серії цього препарату на відповідність вимогам МКЯ.
6. Звіти щодо проведених додаткових випробувань заявник надає до Центру для проведення спеціалізованої експертизи.
XXI. Порядок видачі реєстраційного посвідчення (вкладки до реєстраційного посвідчення) на лікарський засіб
