Про затвердження Порядку проведення експертизи реєстраційних матеріалів на лікарські засоби, що подаються на державну реєстрацію (перереєстрацію), а також експертизи матеріалів про внесення змін до реєстраційних матеріалів протягом дії реєстраційного посвідчення

2) тривалість дослідження може бути довшою, ніж для стандартних досліджень токсичності, і очікуваний життєвий цикл лікарського засобу разом з його фармакодинамічним та фармакокінетичним профілями повинен бути взятий до уваги. Необхідно надати обґрунтування тривалості досліджень;

3) звичайні дослідження канцерогенності і генотоксичності не вимагаються, за винятком випадків, коли лікарський засіб має онкогенний потенціал;

4) повинні бути вивчені потенційні імуногенні та імунотоксичні ефекти;

5) у разі лікарських засобів клітинної терапії, які містять клітини тварин, повинні бути вирішені конкретні питання щодо безпеки, а саме стосовно ризику передачі людям ксеногенних збудників.

5.1. Спеціальні вимоги до усіх лікарських засобів прогресивної терапії

5.1.1. Спеціальні вимоги цього розділу доповнюються вимогами, які викладені в модулі 5 ЗТД.

5.1.2. Якщо клінічне застосування лікарських засобів прогресивної терапії потребує спеціальної супутньої терапії і включає хірургічні процедури, то необхідно дослідити та описати лікувальну процедуру в цілому. Необхідно надати інформацію про стандартизацію та оптимізацію цих процедур під час клінічної розробки.

У разі якщо медичні пристрої, які використовуються під час процедури впровадження, імплантації, введення високотехнологічного лікарського засобу, можуть вплинути на ефективність та безпеку терапії такими лікарськими засобами, повинна бути надана інформація про такі пристрої.

Необхідно визначити спеціальну кваліфікацію, яка вимагається для втілення дій щодо застосування, імплантації, введення або нагляду. Якщо необхідно, потрібно надати план підготовки спеціалістів-медиків з процедур використання, застосування, імплантації та введення цих лікарських засобів.

5.1.3. Зважаючи на природу високотехнологічних лікарських засобів, процес їх виробництва може змінюватися під час клінічної розробки, можуть бути потрібні додаткові дослідження для демонстрації порівняння.

5.1.4. Під час клінічної розробки необхідно розглянути ризики, які пов'язані з потенційно інфікованими агентами або матеріалом, отриманим із джерел тваринного походження, а також заходи, яких вживають для зниження таких ризиків.

5.1.5. Вибір дози і режим застосування необхідно визначати під час досліджень з визначення дози.

5.1.6. Ефективність відносно запропонованого показання до застосування повинна бути підтверджена відповідними результатами клінічних досліджень з

використанням важливих клінічних кінцевих точок для запланованого застосування. У певних клінічних умовах можуть бути потрібні докази віддаленої ефективності. Повинна бути надана стратегія для оцінювання віддаленої ефективності.

5.1.7. Стратегії довгострокового нагляду за безпекою і ефективністю повинні бути включені в план управління ризиками.

5.1.8. Для комбінованих високотехнологічних лікарських засобів дослідження безпеки і ефективності повинні бути розроблені і виконані для комбінованих засобів у цілому.

5.2. Спеціальні вимоги до лікарських засобів генної терапії

5.2.1. Фармакокінетичні дослідження у людини.

Фармакокінетичні дослідження у людини повинні включати такі аспекти:

1) дослідження виведення лікарського засобу для генної терапії;

2) дослідження біорозподілу;

3) фармакокінетичні дослідження лікарського засобу і експресії фрагментів гена (наприклад виражені білкові або геномні підписи).

5.2.2. Фармакодинамічні дослідження у людини.

Під час фармакодинамічних досліджень у людини необхідно розглянути експресію і функцію послідовності нуклеїнової кислоти після введення лікарського засобу генної терапії.

5.2.3. Дослідження безпеки.

При дослідженні безпеки необхідно розглянути такі аспекти:

1) поява реплікації компетентних векторів;

2) поява нових штамів;

3) рекомбінація існуючих геномних послідовностей;

4) непластична проліферація внаслідок інсерційної мутагенності.

5.3. Спеціальні вимоги до лікарських засобів соматоклітинної терапії

5.3.1. Лікарські засоби соматоклітинної терапії, механізм дії яких ґрунтується на виробництві певної(их) активної(их) біомолекули (біомолекул).

Для лікарських засобів соматоклітинної терапії, механізм дії яких ґрунтується на виробництві певної(их) активної(их) біомолекули (біомолекул), за необхідності потрібно розглянути фармакокінетичний профіль цих молекул (зокрема розподіл, тривалість та рівень експресії).

5.3.2. Біорозподіл, персистенція та тривале приживлення компонентів лікарських засобів соматоклітинної терапії.

Біорозподіл, персистенція та тривале приживлення компонентів лікарських засобів соматоклітинної терапії повинні бути розглянуті під час клінічної розробки.

5.3.3. Дослідження безпеки.

Під час дослідження безпеки необхідно розглянути такі аспекти:

1) розподіл та приживлення після введення;

2) ектопічне приживлення;

3) онкогенну трансформацію та клітинну/тканинну клональну відповідність.

5.4. Спеціальні вимоги до лікарських засобів тканинної інженерії

5.4.1. Фармакокінетичні дослідження.

Коли звичайні фармакокінетичні дослідження не мають значення для лікарських засобів тканинної інженерії, то під час клінічної розробки необхідно розглянути біорозподіл, персистенцію та деградацію компонентів лікарського засобу тканинної інженерії.

5.4.2. Фармакодинамічні дослідження.

Фармакодинамічні дослідження повинні бути спроектовані з урахуванням особливостей лікарських засобів тканинної інженерії. Необхідно забезпечити доказ для підтвердження концепції та кінетики лікарського засобу для отримання бажаної регенерації, відновлення або заміни. Підходящі фармакодинамічні маркери, що мають відношення до запланованої(их) функції(й), та структура повинні бути взяті до уваги.

5.4.3. Дослідження безпеки.

Необхідно застосовувати пункт 5.3.3 модуля 5.

1. Адміністративні дані.

2. Зміст.

3. Реєстраційна форма.

4. Документальне підтвердження правомірності здійснення виробником промислового випуску АФІ відповідно до вимог країни, на території якої розміщене виробництво.

5. Сертифікати якості на одну серію АФІ.

6. Загальна інформація.

6.1. Назва.

6.2. Структура.

6.3. Загальні властивості.

7. Виробництво.

7.1. Виробник(и).

7.2. Схема виробничого процесу та короткий опис.

7.3. Домішки: технологічні та супутні.

8. Контроль.

8.1. Специфікація.

8.2. Аналітичні методики та їх валідації.

9. Дані про стабільність.

10. Упаковка.

11. Маркування.

Текст маркування повинен містити відомості, встановлені виробником АФІ у рамках системи управління матеріалами на виробництві відповідно до вимог належної виробничої практики для вихідної та проміжної продукції. Це маркування надається у відповідному розділі методів контролю якості (МКЯ).

__________

Примітка.

Якщо на АФІ, який поданий на реєстрацію, наявний мастер-файл, то для експертизи надаються матеріали тільки щодо відкритої частини мастер-файла.

1. Лабораторні випробування лікарських засобів, поданих на реєстрацію, з метою підтвердження відтворюваності методів контролю якості, запропонованих заявником, можуть проводитися як щодо усіх показників специфікації, так і щодо окремих показників.

2. Лабораторні випробування проводяться в уповноваженій лабораторії відповідно до галузі акредитації за направленням Центру на підставі договору, укладеного між Центром та заявником.

3. Лабораторні випробування щодо підтвердження відтворюваності методів контролю проводяться відповідно до методів контролю якості, наданих у матеріалах реєстраційного досьє. У разі якщо методи контролю якості, надані у матеріалах реєстраційного досьє, не відтворюються в уповноваженій лабораторії, на вимогу заявника проводяться арбітражні лабораторні випробування в іншій лабораторії та/або повторний лабораторний контроль в іншій уповноваженій лабораторії.

4. Лабораторні випробування щодо підтвердження відтворюваності методів контролю не проводяться у таких випадках:

при реєстрації додаткових доз лікарського засобу до вже зареєстрованого дозування за умови, що склад дозувань пропорційно подібний, виробництво лікарського засобу проводиться на одному обладнанні за умов, передбачених ліцензією на виробництво цього лікарського засобу;

при одночасній реєстрації декількох дозувань лікарського засобу лабораторні випробування проводяться лише для одного дозування в тій самій лікарській формі за умови, що склад дозувань пропорційно подібний, виробництво лікарського засобу проводиться на одному обладнанні за умов, передбачених ліцензією на виробництво цього лікарського засобу;

лікарський засіб має високу вартість (еквівалентну 200 і більше євро) або загальна вартість лабораторного контролю становить 2000 і більше євро;

для проведення лабораторного випробування щодо відтворюваності методик для окремих показників якості в уповноваженій лабораторії відсутнє необхідне обладнання;

лікарський засіб є препаратом обмеженого застосування (препарат-сирота);

при реєстрації лікарського засобу під іншою назвою (зміна назви препарату);

при реєстрації АФІ;

технологія виробництва лікарського засобу полягає в процедурі фасування (пакування) з продукції in bulk, а продукцію in bulk зареєстровано в установленому порядку;

лікарський засіб прекваліфікований ВООЗ;

лікарський засіб зареєстрований у країні, регуляторні органи якої застосовують високі стандарти якості, що відповідають стандартам, рекомендованим ВООЗ, зокрема країни-члени ЄС, Швейцарія, Великобританія, США, Канада, Японія, Австралія, Ісландія, Ліхтенштейн;

лікарський засіб виробляється за прописами;

при реєстрації лікарських засобів, монографія на які наявна у ДФУ, або гармонізованих фармакопеях, або інших провідних фармакопеях (наприклад, таких, як розчин натрію хлориду, антибіотики тощо).

1. Адміністративна інформація.

1.1. Супровідний лист.

1.2. Повний зміст досьє.

1.3. Реєстраційна форма (додаток 14 до Порядку) з додатками до неї.

1.4. Детальна інформація, яка повинна включати також дані про кваліфікацію та досвід роботи, про уповноважених осіб заявника для здійснення фармаконагляду та/або контактних осіб в Україні уповноважених осіб заявника для здійснення фармаконагляду (якщо різні)*.

1.5. Детальна інформація щодо контактної особи, відповідальної за роботу з рекламаціями щодо дефектної продукції.

1.6. Перелік країн, де лікарський засіб зареєстрований/знаходиться на ринку*.

1.7. Перелік гарантій заявника та зобов'язань, наданих після реєстрації (у хронологічному порядку), із зазначенням характеру, стану виконання, дати подання та дати, коли проблема була вирішена (рекомендації щодо післяреєстраційних досліджень, усунення будь-яких недоліків, що надавалися контролюючими та іншими органами, тощо)*.

1.8. Зведені дані виробника/заявника про стан безпеки медичного застосування лікарського засобу в Україні за період дії реєстраційного посвідчення згідно з формою, передбаченою законодавством.

1.9. Оновлена коротка характеристика лікарського засобу/інструкція для медичного застосування лікарського засобу/інша офіційно затверджена інформація про застосування лікарського засобу, затверджені в країні виробника/заявника або країні, регуляторний орган якої керується високими стандартами якості, що відповідають стандартам, рекомендованим ВООЗ; діючі в Україні інструкція для медичного застосування лікарського засобу та коротка характеристика лікарського засобу (за наявності); проект оновленої інструкції для медичного застосування лікарського засобу для затвердження в Україні (на паперовому та електронному носіях) (крім продукції in bulk).

1.10. Затверджений текст маркування упаковки(ок) лікарського засобу та оновлений текст маркування (крім продукції in bulk).

1.11. Інформація про незалежних експертів:

з питань якості (включаючи підпис та біографічну довідку);

з доклінічних питань (включаючи підпис та біографічну довідку) - якщо застосовно*;

з клінічних питань (включаючи підпис та біографічну довідку)*.

1.12. Короткий опис системи фармаконагляду (якщо застосовано).

1.13. План управління ризиками (якщо застосовно)*.

2. Резюме досьє.

2.1. Доповнення до загального резюме з якості.

Доповнення повинно включати заяву про те, що власник реєстраційного посвідчення виконує зобов'язання щодо урахування технічного та наукового прогресу та своєчасно вносив будь-які зміни, які вимагаються для того, щоб лікарський засіб вироблявся та контролювався із застосуванням загальноприйнятих наукових методів.

Доповнення до загального резюме з якості повинно також включати:

підтвердження того, що всі зміни щодо якості лікарського засобу були внесені відповідно до положень розділу VІ Порядку та препарат відповідає чинним вимогам до якості;

діючі затверджені специфікації для АФІ та готового лікарського засобу (з датою та номером останнього затвердження);

якісний та кількісний склад лікарського засобу (АФІ та допоміжної(их) речовини (речовин)) (з датою та номером останнього затвердження).

2.2. Доповнення до огляду доклінічних даних (якщо застосовно)*.

Доповнення до огляду до клінічних даних не вимагається при перереєстрації.

Якщо у доповненні до доклінічного огляду подаються нові дані, необхідно надати критичний огляд під час процедури перереєстрації, що підтверджує повторну оцінку співвідношення користь/ризик лікарського засобу, враховуючи будь-які нові доклінічні дані, які зібрані після первинної реєстрації лікарського засобу або останньої перереєстрації, або будь-яку нову інформацію із загальних джерел.

2.3. Доповнення до огляду клінічних даних*.

У доповненні до огляду клінічних даних надається критичний аналіз поточного співвідношення користь/ризик лікарського засобу, проведеного на основі даних періодично обновлюваних звітів з безпеки і даних з безпеки та ефективності, зібраних з моменту першої реєстрації/останньої перереєстрації лікарського засобу, з посиланнями на будь-яку відповідну нову інформацію, що є у відкритому доступі.

Доповнення до огляду клінічних даних повинно містити таку інформацію:

дані про інспекції з фармаконагляду (дата, регуляторний орган, що здійснював інспекцію, інспектований об'єкт, вид інспекції і, якщо проводилася інспекція конкретного лікарського засобу, - список відповідних лікарських засобів), а також аналіз впливу результатів інспекцій на співвідношення користь/ризик лікарського засобу;

стан реєстрації лікарського засобу у світі: перелік країн, де зареєстрований та реалізується лікарський засіб;

заходи, що вживалися з причин безпеки, за період з моменту реєстрації/останньої перереєстрації до 90 днів до подачі заяви на перереєстрацію: опис значущих заходів з безпеки, що мали потенційний вплив на співвідношення користь/ризик зареєстрованого лікарського засобу (наприклад, припинення дії реєстраційного посвідчення, відкликання реєстраційного посвідчення, тимчасове припинення або передчасне завершення клінічних випробувань з причин безпеки, питання безпеки, що вимагали оприлюднення інформації з безпеки лікарських засобів для громадськості та/або медичних працівників, тощо);

перелік значних змін, внесених до основної інформації з безпеки заявника за період, що минув з моменту реєстрації/останньої перереєстрації, а також документ з відстеження змін, внесених за період, що минув від дати реєстрації/останньої перереєстрації до 90 днів перед поданням документів на перереєстрацію;

проекти оновлених: короткої характеристики лікарського засобу, інструкції для медичного застосування та тексту маркування;

пояснення значущих відмінностей між основною інформацією з безпеки заявника та/або короткою характеристикою лікарського засобу/інструкцією для медичного застосування лікарського засобу/іншою офіційно затвердженою інформацією про застосування лікарського засобу, затверджені в країні заявника, і проектом оновленої інструкції для медичного застосування лікарського засобу, наданої для затвердження в Україні;

розрахунок експозиції і схеми застосування: дані кумулятивної експозиції учасників клінічних випробувань та пацієнтів у післяреєстраційному періоді. Якщо заявнику стало відомо про схему застосування лікарського засобу, яка може мати вплив на дані з безпеки, зокрема застосування лікарського засобу не за показаннями, надається її короткий опис;

зведені таблиці серйозних побічних явищ, зареєстрованих при проведенні клінічних випробувань, та зведені таблиці побічних реакцій, що були зареєстровані протягом періоду, що минув від дати реєстрації/останньої перереєстрації до 90 днів перед поданням документів на перереєстрацію;

резюме значущих питань з безпеки та ефективності, виявлених при проведенні клінічних випробувань та неінтервенційних досліджень, у якому надається опис усіх істотних питань безпеки, що мали вплив на проведення клінічних випробувань або неінтервенційних досліджень. Зазначається стан виконання основних етапів післяреєстраційних досліджень з безпеки чи ефективності, досліджень, зазначених у плані управління ризиками, і досліджень, що були умовою видачі реєстраційного посвідчення, відповідно до узгоджених термінів;

огляд важливих літературних публікацій, дані яких мали потенційний вплив на співвідношення користь/ризик лікарського засобу, опублікованих за період, що минув від дати реєстрації/останньої перереєстрації до 90 днів перед поданням документів на перереєстрацію;

оцінка ризиків: надається уся узагальнена інформація, що стосується значущих питань безпеки, оцінки і характеристики ризиків, а також ефективності заходів з мінімізації ризиків за період, що минув від дати реєстрації/останньої перереєстрації до 90 днів перед поданням документів на перереєстрацію;

оцінка користі: надається уся узагальнена значуща інформація з ефективності (включаючи інформацію про відсутність ефективності) за період, що минув від дати реєстрації/останньої перереєстрації до 90 днів перед поданням документів на перереєстрацію;

співвідношення користь/ризик: ґрунтуючись на наведеній вище інформації, надається аналіз співвідношення користі та ризиків для затверджених показань;

інформація, отримана в останній момент: надається узагальнена інформація щодо потенційно значущих питань безпеки та ефективності, що виникли під час підготовки доповнення до клінічного огляду (протягом 90 днів перед поданням документів на перереєстрацію).

Разом з доповненням до огляду клінічних даних надається заява клінічного експерта, де підтверджується, що:

не існує нових клінічних даних, що можуть змінити чи привести до нової оцінки співвідношення ризик/користь;

лікарський засіб після закінчення 5-річного періоду після реєстрації може бути перереєстрований на необмежений період або повинні бути зазначені й обґрунтовані усі рекомендовані чи ініційовані заходи;

уповноважений орган поінформований про усі важливі додаткові дані, що мають значення для оцінки співвідношення користь/ризик лікарського засобу;

інформація про лікарський засіб, наведена у проекті оновленої інструкції для медичного застосування, для затвердження в Україні актуальна та відповідає сучасним науковим знанням про лікарський засіб.

__________

Примітка.

План управління ризиками є обов'язковим для надання через 2 роки від дати введення в дію Порядку. До настання вказаного строку ПУР надається за наявності. ПУР не надається для лікарських засобів, що походять з країн ЄС та були перереєстровані на території ЄС до червня 2012 року, крім випадків, коли ПУР необхідний за результатами проведеної оцінки співвідношення користь/ризик.

Доповнення до огляду клінічних даних є обов'язковим для надання через 2 роки від дати введення в дію Порядку. До настання вказаного строку надається за наявності, а у разі відсутності необхідно надавати останній регулярний звіт з безпеки лікарського засобу. У разі відсутності доповнення до огляду клінічних даних при перереєстрації заявник зобов'язаний підготувати та надати його для експертизи до Центру протягом 2 років після введення в дію Порядку.

1. Реєстраційна форма згідно з додатком 14 до Порядку з додатками до неї.

2. Діюча в Україні інструкція для медичного застосування лікарського засобу та проект інструкції для медичного застосування лікарського засобу.

3. Лист-підтвердження стосовно того, що склад, виробництво та контроль лікарського засобу відповідають пропису, включеному до Переліку лікарських засобів, що виробляються згідно із затвердженими прописами, затвердженого наказом МОЗ від 26 листопада 2012 року № 949.

При реєстрації генеричного лікарського засобу має бути доведена його еквівалентність референтному препарату. За умови доказу еквівалентності інструкція для медичного застосування генеричного лікарського засобу має відповідати інструкції для медичного застосування референтного препарату, яка була розроблена на підставі даних, отриманих при проведенні доклінічних досліджень та клінічних випробувань. Підходи до доказу еквівалентності визначають на підставі комплексного аналізу факторів, які включають характеристики діючої речовини, лікарської форми, часу дії активної(их) речовини (речовин), можливості статистичного доведення достовірності результатів випробувань та інших факторів, що впливають на біодоступність.

Вибраний референтний лікарський засіб зазначається заявником у реєстраційній формі, обґрунтування його вибору надається в розділі 1.5.2 модуля 1 реєстраційного досьє.

При виборі референтного препарату в першу чергу необхідно керуватись такою умовою: як референтний лікарський засіб має бути обрано лікарський засіб, який є насамперед оригінальним (інноваційним) лікарським засобом з доведеними ефективністю, безпекою та якістю.

У разі відсутності оригінального лікарського засобу та/або неможливості його визначити вибір референтного препарату має бути детально обґрунтований заявником.

3.1. Для лікарського засобу, діючу речовину в складі якого пацієнт отримує у розчиненому вигляді, для доказу еквівалентності доводиться фармацевтична еквівалентність або фармацевтична альтернативність генеричного та референтного лікарських засобів.

3.1.1. Залежно від лікарської форми встановлюються такі вимоги для:

1) лікарських засобів для парентерального застосування (наприклад, внутрішньовенного, підшкірного або внутрішньом'язового) у вигляді водних розчинів, які містять таку саму діючу речовину і в тій самій молярній концентрації, що і референтний препарат, і з такими самими або подібними допоміжними речовинами у порівнюваних з референтним препаратом концентраціях. Допускається відмінність у складі допоміжних речовин (зокрема буферні розчини, консерванти, антиоксиданти) за умови доведення у будь-який спосіб, що в даних концентраціях вони не впливають на безпеку та/або ефективність лікарського засобу;

2) лікарських засобів для орального застосування у формі розчинів (у тому числі сиропи, еліксири і настойки), які містять діючу речовину в тій самій молярній концентрації, що й референтний препарат, і містять в основному такі самі допоміжні речовини в порівнюваних концентраціях. У разі якщо відомо, що використовуються допоміжні речовини, які впливають на проходження шлунково-кишковим трактом (ШКТ), проникність у ШКТ і, таким чином, на абсорбцію та/або стабільність діючої речовини у ШКТ, то наводяться відповідні дані щодо впливу цих речовин у вибрані концентрації на безпеку та/або ефективність лікарського засобу;

3) лікарських засобів у формі порошків для приготування розчинів, якщо отриманий розчин відповідає вимогам, визначеним у підпунктах 1 або 2 цього підпункту;

4) лікарських засобів, які є газами;

5) вушних або очних лікарських засобів, виготовлених у вигляді водних розчинів, які містять таку(і) саму(і) діючу(і) речовину(и) в такій самій молярній

концентрації(ях) і, по суті, такі самі допоміжні речовини у порівнюваних концентраціях, що й у референтному препараті. Допускається відмінність у складі допоміжних речовин (зокрема буферні розчини, консерванти, речовини, які коригують густину або згущувачі) за умови доведення заявником у будь-який спосіб, що у даних концентраціях вони не впливають на безпеку та/або ефективність лікарського засобу;

6) лікарських засобів місцевої дії у вигляді водних розчинів, які містять таку(і) саму(і) діючу(і) речовину(и) в такій(их) самій(их) молярній(их) концентрації(ях) і, по суті, такі самі допоміжні речовини у порівнюваних концентраціях, що й референтний препарат;

7) лікарських засобів, які є водними розчинами у формі інгаляційно розпилюваних небулайзером препаратів або назальними спреями, що застосовуються за допомогою практично однакових пристроїв і які містять таку(і) саму(і) діючу(і) речовину(и) в такій(их) самій(их) молярній(их) концентрації(ях) і, по суті, такі самі допоміжні речовини у порівнюваних концентраціях, що й референтний препарат. Допускається відмінність у складі допоміжних речовин за умови доведення заявником у будь-який спосіб, що в даних концентраціях вони не впливають на безпеку та/або ефективність лікарського засобу;

8) лікарських засобів системної дії у вигляді водних розчинів для ректального застосування, які містять таку(і) саму(і) діючу(і) речовину(и) в такій(их) самій(их) молярній(их) концентрації(ях) і, по суті, такі самі допоміжні речовини у порівнюваних концентраціях, що й референтний препарат. Допускається відмінність у складі допоміжних речовин за умови доведення заявником у будь-який спосіб, що в даних концентраціях вони не впливають на безпеку та/або ефективність лікарського засобу.

Для випадків, зазначених у підпунктах 2, 3, 5, 6, 7 та 8 цього підпункту, у разі відмінностей у складі допоміжних речовин, якщо заявник не може надати інформацію, що в даних концентраціях вони не впливають на безпеку та/або ефективність лікарського засобу, і не має доступу до відповідних даних, він має провести відповідні дослідження для доказу відсутності впливу цих допоміжних речовин або допоміжних пристроїв на безпеку та/або ефективність лікарського засобу.

3.1.2. Результати доведення фармацевтичної еквівалентності або фармацевтичної альтернативності генеричного та референтного лікарських засобів надають у модулі 3 реєстраційного досьє. Матеріали мають містити порівняння властивостей генеричного та референтного лікарських засобів.

3.2. Для лікарського засобу, діючу речовину в складі якого пацієнт отримує у нерозчиненому вигляді, для доказу еквівалентності проводяться дослідження in vivo та/або in vitro.

3.2.1. Для лікарських засобів у твердих дозованих формах системної дії з негайним вивільненням для орального застосування можуть бути застосовані для доказу еквівалентності дослідження in vitro за БСК (процедура біовейвер).

3.2.1.1. Застосування процедури біовейвер на підставі БСК для доведення еквівалентності генеричних лікарських засобів обмежується високорозчинними діючими речовинами з відомою абсорбцією у людини, які не мають вузького терапевтичного індексу та критичного застосування. Процедура біовейвер на підставі БСК не застосовується для сублінгвальних, букальних лікарських засобів і препаратів з модифікованим вивільненням. Для лікарських засобів, диспергованих у ротовій порожнині, підхід біовейвера на підставі БСК може застосовуватися лише тоді, коли абсорбція в ротовій порожнині може бути практично виключена. Процедуру біовейвер на підставі БСК застосовують до лікарських засобів, які містять діючу речовину, що відноситься до І або ІІІ класу за БСК.

3.2.1.2. Матеріали доказу еквівалентності шляхом проведення процедури біовейвер надають у модулі 5 реєстраційного досьє. Матеріали мають містити дані порівняльних досліджень in vitro. Мають бути представлені: доказ приналежності діючої речовини до відповідного класу за БСК, оцінка допоміжних речовин у складі генеричного та референтного лікарських засобів та їх впливу на біодоступність, порівняння кінетики вивільнення діючої речовини з генеричного та референтного лікарських засобів, отримані первинні дані та розраховані результати, аналітичний та валідаційний звіти з первинними даними, дані оцінки отриманих результатів.

3.2.2. Для лікарських засобів, для яких існує ризик того, що можливі відмінності у біодоступності можуть призвести до суттєвих фармакологічних відмінностей при клінічному застосуванні генеричного лікарського засобу у порівнянні з референтним, для доказу еквівалентності проводять дослідження in vivo.

3.2.2.1. До ризиків, які можуть призвести до суттєвих фармакологічних відмінностей при клінічному застосуванні генеричного лікарського засобу у порівнянні з референтним, відносять такі:

1) лікарські засоби системної дії для орального застосування з негайним вивільненням, якщо до них можна застосувати хоча б один із таких критеріїв:

застосування лікарського засобу для невідкладної допомоги;

вузький спектр терапевтичної дії (межа ефективність/безпека), крутий нахил кривої доза-відклик (відмінність у біодоступності може спричиняти токсичність препарату через неадекватно високу біодоступність, або низьку ефективність, або через високу швидкість виведення його з організму у разі низької біодоступності);

наявні офіційні дані, що для діючих речовин генеричних лікарських засобів не допускаються інші методи дослідження еквівалентності;

відомо, що на тести розчинення in vitro генеричного лікарського засобу можуть впливати поліморфізм діючої речовини, допоміжні речовини або технологія виробництва;

2) лікарські засоби системної дії, що не призначені для орального або парентерального застосування (такі, як трансдермальні пластирі, супозиторії, нікотинові жувальні гумки, гелі тестостерону та трансдермальні контрацептиви);

3) лікарські засоби системної дії з модифікованим вивільненням;

4) лікарські засоби системної дії з фіксованою комбінацією, у яких як мінімум для однієї діючої речовини проводяться дослідження in vivo;

5) лікарські засоби несистемної дії, зокрема для перорального, назального, офтальмологічного, дерматологічного, ректального або вагінального застосування, без системної абсорбції, що не є розчинами. У таких випадках еквівалентність доводять шляхом проведення порівняльних клінічних, фармакодинамічних або дерматофармакокінетичних досліджень та/або досліджень in vitro.

3.2.2.2. При виборі методу доказу еквівалентності шляхом проведення дослідження in vivo застосовують такі підходи:

якщо можливо отримати вимірювані концентрації діючої речовини в біологічній рідині, проводяться порівняльні фармакокінетичні дослідження за участю людини;

якщо неможливо отримати вимірювані концентрації діючої речовини у біологічній рідині, проводяться порівняльні фармакодинамічні дослідження за участю людини;

якщо неможливо визначити фармакокінетичний профіль, знайти прийнятні фармакодинамічні кінцеві точки, проводяться порівняльні клінічні дослідження.

3.2.2.3. Результати доказу еквівалентності шляхом проведення дослідження in vivo надають у модулі 5 реєстраційного досьє. Матеріали мають містити дані порівняльних досліджень in vivo. Має бути представлено детальну інформацію щодо протоколу та звіту дослідження, отриманих первинних даних та визначених параметрів, досліджуваних препаратів, біоаналітичного та валідаційного звітів з первинними даними, даними статистичної оцінки отриманих результатів.

Назва лікарського засобу (українською мовою).

Назва лікарського засобу англійською мовою (за бажанням виробника).

Склад:

діюча(і) речовина(и): (МНН або в разі її відсутності скорочена хімічна назва);

склад на 1 одиницю лікарської форми;

допоміжні речовини.

Лікарська форма.

Основні фізико-хімічні властивості.

Фармакотерапевтична група. Код АТХ.

Фармакологічні властивості/імунологічні і біологічні властивості.

Фармакодинаміка.

Фармакокінетика.

Клінічні характеристики.

Показання.

Протипоказання.

Особливі заходи безпеки (за наявності).

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Особливості застосування.

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.

Спосіб застосування та дози.

Діти.

Передозування.

Побічні реакції.

Термін придатності.

Умови зберігання.

Несумісність (за наявності).

Упаковка.

Категорія відпуску.

Виробник/заявник.

Місцезнаходження виробника та адреса місця провадження його діяльності/місцезнаходження заявника та/або представника заявника.

Дата останнього перегляду.

1. Інструкція для медичного застосування, що супроводжує лікарський засіб, повинна бути складена відповідно до короткої характеристики лікарського засобу, затвердженої в країні виробника/заявника, або згідно з офіційною інформацією для застосування лікарського засобу, затвердженою відповідно до нормативних вимог країни заявника/виробника або країни, регуляторний орган якої керується високими стандартами якості, що відповідають стандартам, рекомендованим ВООЗ, та/або згідно з результатами клінічних випробувань.

2. Інструкція для медичного застосування супроводжує лікарський засіб, якщо інформація, що має міститися в інструкції, не наведена безпосередньо на вторинній або первинній упаковці лікарського засобу.

3. Текст інструкції для медичного застосування лікарського засобу повинен бути викладений чітко, українською мовою. За бажанням виробника/заявника поряд із текстом українською мовою додатково текст інструкції може бути викладений регіональною мовою або мовою меншин за умови, що в текстах різними мовами буде наведено ідентичну інформацію.

4. Стосовно певних лікарських засобів може бути відмінена вимога щодо необхідності вказувати в інструкції для медичного застосування деякі дані про застосування лікарського засобу за умови, що лікарський засіб не призначений для самостійного застосування пацієнтом.

5. Розмір шрифту повинен бути великим, наскільки це можливо, та читабельним. Мінімальні вимоги включають: шрифт розміром 8 пунктів Дідо з міжрядковим інтервалом не менше 1 мм.

6. У верхньому правому куті Інструкції для медичного застосування, яка вкладається у вторинну упаковку лікарського засобу, має бути зазначено номер та дату наказу МОЗ про державну реєстрацію або перереєстрацію лікарського засобу, яким даний лікарський засіб дозволено для медичного застосування в Україні, а також номер реєстраційного посвідчення.

7. Інструкція для медичного застосування повинна містити таку інформацію:

7.1. Назва лікарського засобу.

7.2. Повний якісний склад (стосовно діючих та допоміжних речовин) і кількісний склад (стосовно діючих речовин) з використанням загальноприйнятих назв для кожної форми випуску лікарського засобу (дозування та упаковка).

7.3. Лікарська форма.

Основні фізико-хімічні властивості.

7.4. Фармакотерапевтична група. Код АТХ.

7.5. Фармакологічні властивості та, якщо така інформація є корисною для лікування, фармакокінетичні характеристики або імунологічні і біологічні властивості.

Розділ "Фармакологічні властивості" для лікарських засобів, що відпускаються без рецепта, повинен бути викладений зрозумілою для пацієнта мовою та за бажанням заявника інформація може бути скорочена.

Розділ "Імунологічні і біологічні властивості" є розділом інструкції для медичного застосування певних категорій медичних імунобіологічних препаратів (вакцин, анатоксинів тощо).

7.6. Клінічні характеристики.

Терапевтичні показання.

7.7. Протипоказання.

7.8. Особливі заходи безпеки (у разі необхідності), яких потрібно дотримуватися особам, які працюють з лікарськими засобами та вводять їх пацієнтам, а також усі заходи безпеки, яких необхідно дотримуватися пацієнту.

7.9. Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

7.10. Особливості застосування:

7.10.1. Зазначити та надати інформацію про всі допоміжні речовини, знання про наявність яких є важливими для безпечного та ефективного застосування лікарського засобу (згідно з додатком 24 до Порядку).

7.10.2. Застосування у період вагітності або годування груддю.

7.10.3. Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.

7.11. Дози і спосіб введення для дорослих.

7.11.1. Діти.

7.12. Передозування (симптоми, невідкладні заходи лікування та антидоти).

7.13. Побічні реакції (частота та вираженість за умови наявності).

7.14. Термін придатності (у разі необхідності вказується термін зберігання після підготовки лікарського засобу для безпосереднього застосування, наприклад після розчинення або після першого відкриття первинної упаковки).

7.15. Умови зберігання.

7.16. Несумісність (основні види), за наявності інформації.

7.17. Тип і місткість первинної упаковки.

7.18. Особливі заходи безпеки при поводженні з невикористаними лікарськими засобами та відходами лікарських засобів у разі необхідності.

7.19. Категорія відпуску лікарського засобу, встановлена під час державної реєстрації/перереєстрації/внесення змін до матеріалів реєстраційного досьє з урахуванням вимог наказу МОЗ від 17 травня 2001 року № 185 "Про затвердження критеріїв визначення категорій відпуску лікарських засобів", зареєстрованого у Міністерстві юстиції України 31 травня 2001 року за № 464/5655.

7.20. Найменування і місцезнаходження виробника та адреса місця провадження його діяльності (зазначаються виробник, відповідальний за випуск серій лікарського засобу, а за бажанням зазначаються інші виробники, задіяні у виробництві) і за необхідності найменування та місцезнаходження заявника або представника заявника.

7.21. Дата останнього перегляду інструкції для медичного застосування (зазначається дата наказу МОЗ про реєстрацію/перереєстрацію/внесення змін до інструкції для медичного застосування лікарського засобу під час дії реєстраційного посвідчення).

7.22. Для радіофармацевтичних лікарських засобів - повний докладний опис внутрішньої радіаційної дозиметрії, а також додаткові докладні інструкції щодо приготування для негайного застосування та контролю якості таких лікарських засобів, а у разі необхідності- максимальний термін зберігання, протягом якого будь-який проміжний лікарський засіб, такий як елюат, або готовий для застосування фармацевтичний лікарський засіб, буде відповідати власним специфікаціям.

Крім того, інструкція для медичного застосування радіофармацевтичного лікарського засобу повинна містити опис усіх заходів безпеки, яких необхідно дотримуватися медичним працівникам та пацієнтам під час приготування та застосування лікарського засобу, а також спеціальні заходи безпеки з утилізації упаковки та її невикористаного вмісту.

8. В інструкції для медичного застосування можуть бути розміщені символи або піктограми, які пояснюють інформацію, надану в ній, а також інша інформація, яка відповідає короткій характеристиці лікарського засобу і є корисною для санітарної просвіти, за винятком інформації рекламного характеру, яка сприяє просуванню лікарського засобу на ринку.

9. Інструкція для медичного застосування традиційного лікарського засобу рослинного походження повинна містити вказівки на те, що:

лікарський засіб є звичайним лікарським засобом рослинного походження для застосування відповідно до показань, підтверджених тривалим застосуванням;

користувач повинен проконсультуватися з лікарем, якщо симптоми захворювання не зникли під час застосування лікарського засобу або

спостерігаються побічні реакції, не зазначені в інструкції для медичного застосування лікарського засобу.

10. Інструкція для медичного застосування гомеопатичних лікарських засобів, які відповідають вимогам додатка 7 до Порядку, повинна містити: