Клінічна інформація у вигляді резюме повинна надаватися в такому порядку:
резюме біофармацевтичних досліджень та пов'язаних з ними аналітичних методів;
резюме досліджень з клінічної фармакології;
резюме з клінічної ефективності;
резюме з клінічної безпеки;
короткі огляди індивідуальних досліджень.
3. Вимоги до матеріалів реєстраційного досьє, наведених у Модулі 3: "Якість. Хімічна, фармацевтична та біологічна інформація про лікарські засоби, що містять хімічні та/або біологічні діючі речовини"
3.1. Формат та подання.
Загальна схема Модуля 3:
зміст;
основні дані;
діюча речовина.
Загальна інформація:
назва;
структура;
загальні властивості.
Процес виробництва діючої(их) речовини(н):
виробник(и);
опис виробничого процесу та контролю у процесі виробництва;
контроль матеріалів;
контроль критичних стадій і проміжної продукції;
валідація процесу та/або його оцінка;
розробка виробничого процесу.
Опис характеристик діючої(их) речовини(н):
доказ структури та інші характеристики;
домішки.
Контроль діючої(их) речовини(н):
специфікація;
аналітичні методики;
валідація аналітичних методик;
аналізи серій;
обґрунтування специфікації.
Стандартні зразки та матеріали.
Система упаковки/укупорки.
Стабільність:
резюме щодо стабільності та висновки;
протокол післяреєстраційного вивчення стабільності та зобов'язання щодо стабільності;
дані про стабільність.
Готовий лікарський засіб.
Опис і склад лікарського засобу.
Фармацевтична розробка:
компоненти лікарського засобу;
діюча(і) речовина(и);
допоміжні речовини;
лікарський засіб;
розробка складу;
надлишки;
фізико-хімічні та біологічні властивості;
розробка виробничого процесу;
система упаковки/укупорки;
мікробіологічні характеристики;
сумісність.
Виробництво:
виробник(и);
склад на серію;
опис виробничого процесу та контролю у процесі виробництва;
контроль критичних стадій і проміжної продукції;
валідація процесу та/або його оцінка.
Контроль допоміжних речовин:
специфікації;
аналітичні методики;
валідація аналітичних методик;
обґрунтування специфікацій;
допоміжні речовини людського або тваринного походження;
нові допоміжні речовини.
Контроль готового лікарського засобу:
специфікація(ї);
аналітичні методики;
валідація аналітичних методик;
аналізи серій;
характеристика домішок;
обґрунтування специфікації(й).
Стандартні зразки та матеріали.
Система упаковки/укупорки.
Стабільність:
резюме щодо стабільності та висновки;
протокол післяреєстраційного вивчення стабільності та зобов'язання щодо стабільності;
дані про стабільність.
Додатки:
приміщення та обладнання (тільки для біологічних лікарських засобів);
оцінка безпеки щодо сторонніх агентів;
допоміжні речовини.
Додаткова інформація:
схема валідації виробничого процесу лікарського засобу;
пристрій для введення лікарського засобу;
сертифікат(и) відповідності;
для лікарських засобів, які містять або в процесі виробництва яких використовують матеріали тваринного та/або людського походження, сертифікат відповідності Європейській фармакопеї щодо губчатої енцефалопатії;
посилання на джерела літератури.
3.2. Зміст: основні принципи та вимоги:
а) хімічні, фармацевтичні та біологічні дані, які необхідно надавати, включають для діючої(их) речовини(н) і готового лікарського засобу всю інформацію про розробку, виробничий процес, характеристики та властивості, процедуру та вимоги контролю за якістю, стабільність, а також опис складу та оформлення готового лікарського засобу;
б) необхідно надати дві основні складові інформації про діючу(і) речовину(и) та готовий лікарський засіб відповідно;
в) у цьому модулі додатково має бути надана докладна інформація про вихідні матеріали та сировину, які використовуються при виробництві діючої(их) речовини(н) і допоміжних речовин, що входять до складу готового лікарського засобу;
г) усі методики та методи випробувань, використані при виробництві та контролі діючої(х) речовини(н) та готового лікарського засобу, мають бути викладені чітко і детально, щоб можна було відтворити їх при проведенні контрольних випробувань, на вимогу вповноваженого органу. Усі методи випробувань повинні відповідати сучасному науковому рівню, а також бути валідованими. Слід надавати результати досліджень з валідації. Якщо використовуються методи випробувань, включені до ДФУ або Європейської фармакопеї, то цей виклад необхідно замінити відповідним посиланням на монографію(ї) та загальний(і) розділ(и);
ґ) для всіх речовин, препаратів і лікарських форм, вказаних у монографіях ДФУ або Європейської фармакопеї, необхідно робити посилання на ці фармакопеї. Стосовно речовин, які не вказано в цих фармакопеях, мають надаватися посилання на інші національні фармакопеї.
Однак, якщо матеріал, зазначений в ДФУ, або Європейській фармакопеї, або в інших національних фармакопеях, одержують способом, при якому можуть виникати домішки, що не контролюються за монографією фармакопеї, то необхідно вказати ці домішки та їх допустимі межі, а також надати методику їхнього визначення. У разі якщо специфікація, включена до монографії ДФУ, або Європейської фармакопеї, або іншої національної фармакопеї, є недостатньою для забезпечення якості речовини, може знадобитися докладніша специфікація. Центр може надати інформацію вповноваженим органам, відповідальним за відповідну фармакопею. Заявник повинен надати вповноваженим органам цієї фармакопеї докладні відомості про виявлені недоліки та про додаткові специфікації, що застосовуються.
Якщо методи аналізу включено до ДФУ або Європейської фармакопеї, то немає необхідності наводити їх повний виклад, достатньо в кожному розділі, в якому планувався виклад цього методу, робити відповідне посилання на монографію(ї) та загальний(і) розділ(и);
д) якщо вихідні матеріали та сировина, діючі або допоміжні речовини не описано ані в ДФУ, ані в Європейській фармакопеї, ані в інших національних фармакопеях, то може бути прийнятним посилання на монографію фармакопеї іншої країни. У таких випадках заявник повинен надати копію монографії разом з валідацією аналітичних методик, описаних у монографії, а також за необхідності переклад;
е) якщо діючу та/або допоміжну(і) речовину(и) і вихідний матеріал описано в монографії Європейської фармакопеї, заявник може надати сертифікат відповідності Європейській фармакопеї у відповідному пункті цього модуля. Вважається, що сертифікати відповідності монографії Європейської фармакопеї заміняють суттєві дані у відповідних розділах, зазначених у цьому модулі. Виробник речовини повинен підтвердити заявнику письмово, що виробничий процес не змінювався з часу видачі цього сертифіката відповідності;
є) для добре вивчених діючих речовин виробник діючої речовини або заявник може підготувати матеріали з:
докладного опису виробничого процесу,
контролю за якістю в процесі виробництва та валідації процесу,
у вигляді окремого документа, а виробник може подати їх у вигляді мастер-файла на діючу речовину (матеріали реєстраційного досьє (Drug Master File)).
Однак у такому випадку виробник діючої речовини має надати заявнику готового лікарського засобу всі дані, які можуть знадобитися йому. Виробник повинен надати заявнику письмове підтвердження, що він гарантує відповідність між серіями (партіями), а також, що він не буде вносити зміни у виробничий процес або специфікації, не поінформувавши про це заявника. Документи та докладну інформацію, що супроводжують заяву на внесення такої зміни, необхідно подавати в уповноважені органи; ці документи та дані також надаються заявнику в тих розділах, де вони стосуються відкритої частини мастер-файла на діючу речовину;
ж) необхідно описати особливі запобіжні заходи щодо передачі губчатої енцефалопатії тварин (сировина, отримана від жуйних тварин): на кожній стадії виробничого процесу заявник повинен продемонструвати відповідність використаних матеріалів, посилаючись, зокрема, на Керівництво з мінімізації ризику передачі збудників губчатої енцефалопатії тварин з лікарськими засобами. Підтвердити відповідність можна, посилаючись на вищевказаний документ, або надавши сертифікат відповідності конкретній монографії Європейської фармакопеї, або шляхом надання наукових даних для обґрунтування цієї відповідності;
з) слід надати інформацію про оцінку ризику потенційного зараження сторонніми агентами (незалежно від того, мають вони вірусне походження чи ні) згідно з вимогами, викладеними в спеціальних керівництвах, а також у загальних монографіях та загальних розділах ДФУ або Європейської фармакопеї;
и) необхідно описати будь-які спеціальні прилади та обладнання, що може застосовуватися на будь-якій стадії виробничого процесу та етапі контролю за лікарським засобом;
і) для пристроїв з введення лікарських засобів необхідно надати СЕ-сертифікат (підтвердження відповідності Директиві 93/42/ЕЕС "Медичні прилади. Медичне обладнання. Медичні пристрої") за наявності.
3.3. Особливу увагу приділяють таким підрозділам Модуля 3:
3.3.1. Діюча(і) речовина(и) (3.2.S.):
Загальна інформація щодо вихідних матеріалів та сировини (3.2.S.1):
а) надається інформація про назву діючої речовини, включаючи рекомендовану МНН, за наявності - фармакопейну назву, зазначену в ДФУ, Європейській фармакопеї, та хімічну назву.
Надається структурна формула, включаючи відносну та абсолютну стереохімію, молекулярна формула та відносна молекулярна маса. Для біотехнологічних лікарських засобів за потреби необхідно надати схематичну послідовність амінокислот і відносну молекулярну масу.
Для біологічних лікарських засобів необхідно надати перелік фізико-хімічних та інших важливих властивостей діючої речовини, включаючи її біологічну активність;
б) у контексті цього пункту вихідними матеріалами вважають всі матеріали, з яких виробляються або екстрагуються діючі речовини.
Для лікарських засобів біологічного походження за вихідні матеріали вважають будь-яку речовину біологічного походження, таку як мікроорганізми, органи та тканини рослинного або тваринного походження, клітини або рідини (включаючи кров або плазму) людського або тваринного походження, біотехнологічні клітинні компоненти (рекомбінантні або нерекомбінантні субстрати клітини, включаючи первинні клітини).
У контексті цього пункту лікарським засобом біологічного походження вважають усі лікарські засоби, діюча речовина яких є біологічною речовиною. Так, біологічна речовина - це речовина, що виробляється або екстрагується з біологічного джерела, для опису та визначення якості якої необхідно надавати комбінацію фізичних, хімічних та біологічних методів аналізу разом із описом процесу виробництва та контролю за ним. Біологічними лікарськими засобами є імунологічні лікарські засоби та лікарські засоби, що є похідними крові та плазми людини; лікарські засоби, що отримані за допомогою біотехнологічних методів (наприклад, технології рекомбінантної ДНК; контрольованої експресії генів, що кодують біологічно активні білки прокаріотів і еукаріотів, у тому числі трансформованих клітин тварин; методів отримання гібридом і моноклональних антитіл тощо), а також препарати прогресивної терапії.
Будь-які інші речовини, які використовують для виробництва або екстрагування діючої(их) речовини(н), але з яких цю діючу речовину безпосередньо не одержують, а саме: реагенти, живильні середовища, сироватка зародка ембріона, добавки та буфери, що застосовуються у препаративній хроматографії тощо, вважають вихідними матеріалами.
3.3.2. Процес виробництва діючої(их) речовини(н) (3.2.S.2):
а) заявник зобов'язаний надати опис виробничого процесу діючої речовини. Для адекватного опису процесу виробництва та контролю за ним потрібну інформацію необхідно викласти у відповідності до вимог, встановлених цим Порядком;
б) усі матеріали, необхідні для виробництва діючої(их) речовини(н), потрібно перераховувати із зазначенням стадії виробництва, на якій використовується кожний матеріал. Необхідно надати інформацію про якість і контроль цих матеріалів, а також інформацію, яка доводить, що всі матеріали відповідають вимогам щодо їхнього запланованого використання.
Необхідно перерахувати вихідні матеріали (сировину), а також навести показники їх якості та методи контролю.
Необхідно надати найменування/П.І.Б. та місцезнаходження виробничих потужностей та вказати обов'язки кожного виробника, включаючи контрактні виробництва, а також інформацію про кожну із запланованих виробничих дільниць або лабораторій;
в) для біологічних лікарських засобів встановлено такі додаткові вимоги:
необхідно надати опис та документальне підтвердження походження та історії вихідних матеріалів.
Стосовно особливих заходів щодо запобігання передачі губчатої енцефалопатії заявник повинен підтвердити, що діюча речовина відповідає, зокрема, Керівництву з мінімізації ризику передачі збудників губчатої енцефалопатії тварин з лікарськими засобами.
При використанні банків клітин надаються докази того, що характеристики клітин залишилися незмінними при тій кількості пасажів, які використовуються для виробництва, а також протягом наступного періоду.
Посівні матеріали, банки клітин, пули сироваток або плазми та інші матеріали біологічного походження, а також за можливості вихідні речовини, з яких вони отримані, випробовуються на наявність сторонніх агентів.
Якщо присутності потенційно патогенних сторонніх агентів уникнути неможливо, то вихідні речовини необхідно використовувати тільки в тому випадку, коли при подальшій обробці буде забезпечуватися видалення та/або інактивація даних сторонніх агентів, і це має бути доведено валідацією.
Там, де це можливо, виробництво вакцин повинно ґрунтуватись на системі посівних партій та відомих банків клітин. При виробництві бактеріальних та вірусних вакцин характеристики збудника інфекції повинні бути продемонстровані на посівному матеріалі. Крім того, по живих вакцинах стабільність характеристики атенуації повинна бути продемонстрована на посівному матеріалі; якщо докази будуть недостатніми, характеристики атенуації також повинні бути продемонстровані на стадії виробництва.
Для лікарських засобів, отриманих з крові або плазми людини, відповідно до положень, викладених у розділі Х цього Порядку, необхідно описати та документально підтвердити походження, критерії та методики відбору, транспортування та зберігання вихідних матеріалів.
Необхідно описати виробничі приміщення та обладнання;
г) у відповідному порядку необхідно надати інформацію про методи контролю та критерії прийнятності на кожній критичній стадії, інформацію про якість і контроль проміжних продуктів, а також про процес валідації та/або його аналіз;
ґ) якщо присутності потенційно патогенних сторонніх агентів уникнути неможливо, то вихідні речовини необхідно використовувати тільки в тих випадках, коли наступна обробка забезпечує їхнє видалення та/або інактивацію, що має доводитись у відповідному модулі, який стосується оцінки вірусної безпеки;
д) необхідно передбачити для діючої речовини опис і обговорення суттєвих змін, внесених у виробничий процес під час розробки, та/або заміни виробничої дільниці.
3.3.3. Опис характеристик діючої(их) речовини(н) (3.2.S.3):
Необхідно надати дані щодо структури та інших характеристик діючої(их) речовини(н).
Слід підтвердити структуру діючої(их) речовини(н), ґрунтуючись на сучасних фізико-хімічних та/або імунохімічних та/або біологічних методах, а також надати інформацію про домішки.
3.3.4. Контроль діючої(их) речовини(н) (3.2.S.4):
Необхідно надати докладну інформацію про специфікації, які використовуються для посерійного контролю діючої(их) речовини(н), обґрунтування вибору цих специфікацій, методів аналізу та їх валідації.
Необхідно надати результати контролю окремих серій, виготовлених на етапі розробки.
3.3.5. Стандартні зразки або матеріали (3.2.S.5):
Необхідно визначити та докладно описати стандартні матеріали та стандартні зразки. За можливості необхідно застосовувати хімічні стандартні зразки та біологічні стандартні матеріали, описані в ДФУ або Європейській фармакопеї.
3.3.6. Система упаковки/укупорки (3.2.S.6):
Необхідно надати опис контейнера та системи упаковки/укупорки і специфікації її компонентів. За можливості необхідно використовувати пакувальні засоби, які відповідають вимогам ДФУ або Європейської фармакопеї.
3.3.7. Стабільність (3.2.S.7):
а) необхідно надати короткі відомості про тип проведених досліджень, використані протоколи і отримані під час досліджень результати;
б) необхідно надати оформлені у відповідному форматі докладні результати дослідження стабільності, включаючи відомості про аналітичні методики, які використовуються для одержання даних, і валідацію цих методик;
в) необхідно надати протокол про дослідження стабільності в післяреєстраційний період та гарантії заявника щодо стабільності.
3.4. Готовий лікарський засіб (3.2.P.):
3.4.1. Опис і склад лікарського засобу (3.2.P.1):
Необхідно надати опис готового лікарського засобу і його склад. Інформація повинна охоплювати опис лікарської форми та складу з переліком усіх компонентів готового лікарського засобу, їх кількостей в перерахунку на одиницю дози, функції в лікарському засобі:
діюча(і) речовина(и);
допоміжна(і) речовина(и) незалежно від її (їх) походження або кількості, включаючи барвники, консерванти, модифікатори, стабілізатори, згущувачі, емульгатори, смакові та ароматичні речовини тощо;
складові компоненти лікарської форми, зовнішніх оболонок лікарських засобів, що потрапляють в організм пацієнта при застосуванні внутрішньо або будь-яким іншим шляхом введення (тверді капсули, м'які капсули, капсули ректальні, таблетки, вкриті оболонкою, таблетки, вкриті плівковою оболонкою тощо);
ці відомості необхідно доповнити будь-якими суттєвими даними, що стосуються типу контейнера та за потреби способу його укупорювання, разом з докладною інформацією про пристрої, за допомогою яких буде використовуватися або вводитися лікарський засіб і які поставлятимуться разом з лікарським засобом.
Вираз "прийнята термінологія", який використовується при описі компонентів лікарських засобів, незалежно від застосування інших положень, означає таке:
для речовин, які наводяться в ДФУ, або Європейській фармакопеї, або ж в інших національних фармакопеях, - основна назва, наведена у заголовку відповідної монографії, та посилання на конкретну фармакопею;
для інших речовин - МНН, рекомендована ВООЗ, або за відсутності такої точна наукова назва; для речовин, що не мають МНН або точної наукової назви;
дані про те, яким чином та із чого вони вироблені та які добавки у них вводилися, супроводжуючи за потреби цю інформацію відповідними деталями;
для барвників - відповідний код "Е", визначений Директивою Ради 78/25/ЄЕС від 12 грудня 1977 року "Про зближення правил країн ЄС щодо барвників, дозволених для застосування у лікарських засобах" та/або Директивою Європейського Парламенту та Ради 94/36/ЄС від 30 червня 1994 року "Про барвники, що застосовуються у харчових продуктах".
Для того, щоб надати "кількісний склад" діючої(их) речовини(н) у готових лікарських засобах, необхідно залежно від розглянутої лікарської форми вказати масу або кількість одиниць біологічної активності в розрахунку або на одиницю дози, або на одиницю маси, або на одиницю вмісту для кожної діючої речовини.
Якщо діючі речовини представлено у вигляді сполук або похідних, то необхідно надати їх кількісне вираження, указавши їхню загальну масу, а за потреби - масу активної частини молекули.
Для лікарських засобів, що містять діючу речовину, яку вперше заявлено у складі лікарського засобу, кількісну характеристику діючої речовини, що є сіллю або гідратом, необхідно завжди зазначати в перерахунку на масу активної частини молекули. Ця кількісна характеристика має бути однаковою у всіх матеріалах реєстраційного досьє незалежно від країни подання.
Для АФІ або діючої речовини, які не можна визначати хімічним шляхом, указують одиниці біологічної активності або, якщо такі є, міжнародні одиниці біологічної активності, установлені ВООЗ. Якщо міжнародні одиниці ВООЗ не встановлено, то одиниці біологічної активності потрібно виражати таким чином, аби надати точну інформацію про активність АФІ або діючої речовини, використовуючи, де необхідно, одиниці Європейської фармакопеї. За можливості має бути вказана біологічна активність на одиницю маси.
3.4.2. Фармацевтична розробка (3.2.P.2):
У цьому розділі надається інформація про дослідження з розробки, проведені з метою доведення того, що лікарська форма, склад, виробничий процес, система упаковки/укупорки контейнера, мікробіологічні властивості та інструкції для медичного застосування відповідають планованому застосуванню, зазначеному в матеріалах реєстраційного досьє заявника.
Дослідження, описані в цьому розділі, мають відрізнятися від посерійних контрольних випробувань, які проводяться відповідно до специфікацій. Необхідно визначити та описати критичні параметри складу та характеристики процесу, які можуть впливати на відтворюваність серій, дію та якість лікарського засобу. За потреби при наданні додаткових підтверджувальних даних необхідно посилатися на відповідні пункти Модуля 4 (звіти про доклінічні дослідження) та Модуля 5 (звіти про клінічні випробування) матеріалів реєстраційного досьє:
а) необхідно обґрунтувати сумісність діючої речовини з допоміжними речовинами, а також основні фізико-хімічні властивості діючої речовини, які можуть вплинути на дію готового лікарського засобу, або сумісність різних діючих речовин одна з одною у випадку лікарських засобів у вигляді комбінацій;
б) необхідно обґрунтувати вибір допоміжних речовин, особливо щодо їх відповідних функцій і концентрацій;
в) необхідно надати опис розробки готового лікарського засобу, беручи до уваги пропонований шлях введення та спосіб застосування;
г) наявність будь-яких надлишків у складі має бути обґрунтованою;
ґ) необхідно вказати та обґрунтувати будь-які фізико-хімічні і біологічні властивості та будь-які параметри, що стосуються дії готового лікарського засобу;
д) необхідно надати інформацію про вибір і оптимізацію виробничого процесу, а також про розбіжності між виробничим процесом, який використовували при виготовлені серій, задіяних у фазах клінічних випробувань, і планованим серійним процесом виробництва готового лікарського засобу;
е) необхідно обґрунтувати придатність контейнера та системи укупорки, яка використовується для зберігання, перевезення та застосування готового лікарського засобу. При цьому може знадобитися опис потенційної взаємодії між лікарським засобом і матеріалом контейнера;
є) як для нестерильних, так і для стерильних лікарських засобів необхідно надати та задокументувати мікробіологічні властивості лікарської форми відповідно до вимог ДФУ або Європейської фармакопеї;
ж) з метою підтвердження відповідної додаткової інформації, яка міститься у маркуванні щодо застосування розчинника(ів) чи дозатора, необхідно обґрунтувати сумісність готового лікарського засобу з розчинником(ами), призначеним(и) для розведення перед застосуванням, або дозатором.
3.4.3. Процес виробництва лікарського засобу (3.2.P.3):
а) опис способу виробництва, зазначеного в заяві про державну реєстрацію лікарського засобу (додаток 1 до цього Порядку), викладається таким чином, щоб надати адекватне коротке резюме характеру виконуваних операцій.
З цією метою він має включати, як мінімум:
опис різних стадій виробництва, включаючи контроль у процесі виробництва та відповідні критерії прийнятності для оцінки того, чи можуть процеси, що використовуються при виробництві, спричинити будь-які небажані зміни компонентів лікарської форми;
у випадку безперервного виробничого процесу - докладний опис запобіжних заходів, необхідних для забезпечення однорідності готового лікарського засобу;
експериментальні дослідження з валідації виробничого процесу при використанні нестандартних методів виробництва або у випадку, коли процес критичний для лікарського засобу;
для стерильних лікарських засобів - докладний опис існуючих процесів стерилізації та/або асептичних процесів;
детальну виробничу рецептуру (склад на серію).
Необхідно надати найменування/П.І.Б. та місцезнаходження виробничих потужностей та вказати обов’язки кожного виробника, включаючи контрактні виробництва, а також інформацію про кожну із запланованих виробничих дільниць або лабораторій;
б) необхідно навести опис аналітичних методик для контролю якості лікарського засобу, які можуть застосовуватися на проміжних стадіях технологічного процесу, з метою забезпечення стандартності виробничого процесу.
Ці методики є важливими з точки зору перевірки відповідності лікарського засобу виробничій рецептурі, особливо у тих випадках, коли заявник пропонує аналітичний метод контролю готового лікарського засобу, який не включає кількісного визначення усіх діючих речовин (або всіх допоміжних речовин, які повинні відповідати таким самим вимогам, що й діючі).
Це стосується й випадків, коли контроль за якістю готового лікарського засобу залежить від контрольних випробувань у процесі виробництва, особливо в тих випадках, коли метод виготовлення лікарського засобу суттєво впливає на його якість;
в) необхідно надати опис, документацію та результати досліджень з валідації для критичних стадій виробництва або критичних методів кількісного визначення, які використовуються у виробничому процесі.
3.4.4. Контроль допоміжних речовин (3.2.P.4):
а) слід надати перелік усіх вихідних матеріалів, що використовуються для виробництва допоміжних речовин, із зазначенням того, на якому етапі процесу застосовується кожний із них. Має надаватися інформація про якість і контроль цих вихідних матеріалів, а також інформація, яка свідчить про те, що матеріали відповідають стандартам з точки зору їх передбачуваного застосування.
Пропоновані методики визначення тотожності барвників повинні дати змогу встановити їх відповідність переліку барвників, наведеному у наказі Міністерства охорони здоров’я України від 19 червня 2007 року № 339 "Про затвердження Переліків назв допоміжних речовин та барвників, що входять до складу лікарських засобів" та Директиві Європейського Парламенту 78/25/ЄЕС від 12 грудня 1977 року "Про зближення правил країн ЄС щодо барвників, дозволених для застосування у лікарських засобах" та/або Директиві Європейського Парламенту та Ради 94/36/ЄС від 30 червня 1994 року "Про барвники, що застосовуються у харчових продуктах". Крім того, барвник має відповідати критеріям чистоти, наведеним у Директиві Європейського Парламенту та Ради 95/45/ЄС від 26 липня 1995 року "Про встановлення критеріїв чистоти до барвників, що застосовуються у харчових продуктах" зі змінами;
б) для кожної допоміжної речовини мають бути надані специфікації та їхнє обґрунтування. Необхідно описати та належним чином валідувати аналітичні методики, що використовуються для контролю їх якості;
в) особливу увагу необхідно приділити допоміжним речовинам людського або тваринного походження.
З метою дотримання особливих заходів щодо запобігання передачі збудників губчатої енцефалопатії тварин заявник також повинен підтвердити і для допоміжних речовин, що лікарський засіб виробляється відповідно до, зокрема, Керівництва з мінімізації ризику передачі збудників губчатої енцефалопатії тварин з лікарськими засобами.
Відповідність вимогам вищезгаданого керівництва можна підтвердити, надавши сертифікат відповідності конкретній монографії Європейської фармакопеї щодо збудників губчатої енцефалопатії або наукові дані, які обґрунтовують цю відповідність;
г) нові допоміжні речовини:
Для допоміжних речовин, що використовуються уперше в лікарському засобі або застосовуються новим шляхом введення, необхідно надавати повний опис виробництва, властивостей і контролю, з посиланням на підтверджені доклінічні та клінічні дані щодо безпеки. Ця інформація має бути оформлена так, як зазначено вище для діючої речовини.
Необхідно надати документ, що містить докладну хімічну, фармацевтичну та біологічну інформацію. Ця інформація має бути оформлена так, як зазначено в Модулі 3 стосовно діючої речовини.
Інформацію про нову допоміжну речовину може бути надано у вигляді окремого документа.
Якщо заявник і виробник нової допоміжної речовини не є однією й тією самою особою, такий окремий документ має надаватися виробником заявнику для подачі до Центру.
Додаткова інформація про результати дослідження токсичності нової допоміжної речовини повинна надаватися в Модулі 4 матеріалів реєстраційного досьє.
Результати клінічних досліджень для нової допоміжної речовини слід описувати в Модулі 5.
3.4.5. Контроль лікарського засобу (3.2.P.5):
До серії готового лікарського засобу, що підлягає контролю, належать усі одиниці лікарської форми, які виробляли з однієї кількості сировини та піддавали однаковій послідовності технологічних операцій та/або стерилізації, або в разі безперервного виробничого процесу усі одиниці готової продукції, які виробляли за певний проміжок часу.
Максимально припустиме відхилення вмісту діючої речовини в готовому лікарському засобі на дату його виробництва не повинно перевищувати ±5%, за винятком відповідним чином обґрунтованих випадків.
Необхідно надати докладну інформацію про специфікації (при випуску й протягом терміну придатності) з обґрунтуванням їхнього вибору, методів аналізу та валідації.
3.4.6. Стандартні зразки та матеріали (3.2.P.6):
Необхідно визначити та докладно описати стандартні матеріали та стандартні зразки, які використовуються під час контролю готового лікарського засобу, якщо про них не вказано в розділі, що стосується діючої речовини.
3.4.7. Система упаковки/укупорки (3.2.P.7):
Необхідно надати опис контейнера та укупорювальної системи, включаючи матеріали, з яких вироблено кожний компонент первинної упаковки, а також їх специфікації. Специфікації повинні включати опис і методи контролю. За потреби має надаватись інформація про нефармакопейні методи (включаючи валідацію).
Для нефункціональних зовнішніх пакувальних матеріалів надається тільки короткий опис. Для функціональних компонентів вторинної упаковки надається додаткова інформація.
Для пристроїв для введення лікарських засобів необхідно надати СЕ-сертифікат (підтвердження відповідності Директиві 93/42/ЕЕС "Медичні прилади. Медичне обладнання. Медичні пристрої") за наявності.
3.4.8. Стабільність (3.2.P.8):
а) необхідно надати короткі резюме про види проведених досліджень, використані протоколи і отримані під час досліджень результати;
б) необхідно надати оформлені у відповідному форматі докладні результати дослідження стабільності, включаючи відомості про аналітичні методики, які використовуються для одержання даних, і валідацію цих методик.
Для вакцин потрібно надати інформацію про кумулятивну стабільність за необхідності;
в) необхідно надати протокол з вивчення стабільності у післяреєстраційний період і гарантії заявника щодо стабільності.
4. Вимоги до матеріалів реєстраційного досьє, наведених у Модулі 4 "Звіти про доклінічне дослідження"
4.1. Загальний план Модуля 4:
зміст;
звіти про дослідження.
Фармакологія:
первинна фармакодинаміка;
вторинна фармакодинаміка;
фармакологія безпеки;
фармакодинамічні взаємодії.
Фармакокінетика:
аналітичні методики та звіти щодо їх валідації;
всмоктування;
розподіл;
метаболізм;
виведення;
фармакокінетичні взаємодії (доклінічні);
інші фармакокінетичні дослідження.
Токсикологія:
токсичність при одноразовому введенні;
токсичність при повторних введеннях;
генотоксичність;
канцерогенність;
репродуктивна токсичність та токсичний вплив на розвиток потомства;
місцева переносимість.
Додаткові дослідження токсичності.
Посилання на джерела літератури.
4.2. Звіти про дослідження.
Особливу увагу необхідно звернути на таке:
у матеріалах реєстраційного досьє щодо фармакологічних та токсикологічних випробувань повинні визначати:
а) потенційну токсичність лікарського засобу та будь-які небезпечні або небажані токсичні реакції, що можуть спостерігатися за запропонованих умов його застосування людиною; має бути наведена їх оцінка з урахуванням відповідних патологічних станів;
б) фармакологічні властивості лікарського засобу за якісними і кількісними показниками стосовно запропонованого клінічного застосування. Усі результати повинні бути достовірними і мати загальне застосування. При плануванні експериментальних досліджень і оцінці отриманих даних необхідно використовувати методи математичної та статистичної обробки результатів.
Крім того, у матеріалах реєстраційного досьє необхідно надати інформацію про терапевтичний і токсикологічний потенціал лікарського засобу.
У матеріалах реєстраційного досьє щодо програми дослідження необхідно враховувати, що:
усі дослідження, що вимагають повторного введення лікарського засобу, мають плануватися з огляду на ймовірну стимуляцію утворення антитіл і впливу антитіл на організм;
також необхідно розглянути питання доцільності проведення досліджень репродуктивної функції, ембріональної/фетальної і перинатальної токсичності і можливої мутагенної та канцерогенної дії. Якщо причиною токсичності є не діюча речовина, а інші речовини, то можна не проводити дослідження, за умови, коли існує достовірне підтвердження вилучення цих компонентів з лікарського засобу.
Якщо допоміжна речовина використовується у фармацевтичній практиці вперше, необхідно провести її токсикологічні та фармакокінетичні дослідження.
Якщо існує ймовірність значного розпаду лікарського засобу під час його зберігання, необхідно розглянути питання про проведення токсикологічного дослідження продуктів розпаду.
4.2.1. Фармакологія:
У матеріалах реєстраційного досьє щодо фармакологічних досліджень необхідно висвітлити два різних підходи:
по-перше, фармакодинамічна активність лікарського засобу, що пропонується до терапевтичного застосування, має бути відповідним чином дослідженою і описаною. По змозі повинні використовуватися визнані й валідовані методики дослідження як in vivo, так і in vitro. Опис нових експериментальних методик повинен бути достатньо докладним, щоб забезпечити їхнє відтворення. Результати потрібно надавати за кількісними показниками, наприклад, кривими доза-ефект та/або час-ефект тощо. Результати повинні зіставлятися з даними, що характеризують речовину або речовини з аналогічною терапевтичною дією. Відсутність порівняльних досліджень має бути обґрунтованою;
по-друге, дані про основні фармакологічні властивості діючої речовини, із зазначенням її побічної дії на основні функції фізіологічних систем організму. Якщо дози лікарського засобу, що викликають негативні побічні реакції, є близькими до доз, рекомендованих для медичного застосування, ці дослідження мають бути поглибленими.
Якщо експериментальні методи не є стандартними, вони мають бути достатньо детально описаними, аби мати можливість їх відтворення і підтвердження їх достовірності. Результати експерименту мають бути чітко викладеними і доведено їх статистичну достовірність. Будь-які кількісні зміни реакцій, що виникли у відповідь на повторне введення діючої речовини, мають бути дослідженими.
Матеріали реєстраційного досьє щодо вивчень фіксованих комбінацій діючих речовин стосовно їх фармакодинамічної взаємодії повинні ґрунтуватися або на фармакологічних передумовах, або на показаннях для їх застосування. У першому випадку фармакодинамічне дослідження повинне підтвердити взаємодії, що роблять таку комбінацію значимою для терапевтичного застосування. У другому випадку, коли наукове обґрунтування такої комбінації речовин базується на експериментальній терапії, дослідження має встановити можливість підтвердження на тваринах дії, що очікується від такої комбінації речовин, і, принаймні, значимість будь-яких виявлених побічних реакцій.
4.2.2. Фармакокінетика:
Матеріали реєстраційного досьє щодо фармакокінетичних досліджень включають аналіз всіх процесів, що відбуваються з діючою речовиною і її метаболітами в організмі, та охоплюють вивчення всмоктування, розподілу, біотрансформації та виведення цих речовин.
Дослідження кожного з цих етапів може виконуватися як за допомогою фізичних, хімічних або біологічних методів, так і шляхом вивчення фактичної фармакодинамічної активності самої діючої речовини.
Інформація про розподіл і виведення з організму є необхідною у всіх випадках, коли такі дані є обов'язковими для визначення доз для людини, та стосовно хіміотерапевтичних лікарських засобів (антибіотиків тощо) і речовин, використання яких залежить від їх нефармакодинамічних ефектів (наприклад, численні діагностичні засоби тощо).
Можна також провести дослідження in vitro, перевагою яких є використання тест-систем людського походження та порівняння з тест-системами тваринного походження (тобто зв'язування з білками, метаболізм, взаємодія між лікарськими засобами).
У матеріалах реєстраційного досьє необхідно обов’язково наводити інформацію щодо фармакокінетичних досліджень фармакологічно активних речовин. При використанні нових фіксованих комбінацій відомих діючих речовин, що вже були дослідженими, відповідно до положень цього Порядку інформація щодо фармакокінетичних досліджень може не наводитись, якщо таке рішення обґрунтовано результатами дослідження токсичності та експериментальних терапевтичних випробувань.
Дизайн фармакокінетичних досліджень має забезпечувати порівняння даних для тварин і людини та екстраполяцію на людину результатів, отриманих для тварин.
4.2.3. Токсикологія:
а) токсичність при одноразовому введенні
Матеріали реєстраційного досьє щодо дослідження токсичності при одноразовому введенні включають якісний і кількісний аналіз токсичних проявів, що можуть виникнути внаслідок одноразового введення діючої речовини або речовин, які містяться в лікарському засобі у таких пропорціях і фізико-хімічному стані, як і в готовому лікарському засобі;
б) токсичність при повторних (багаторазових) введеннях
Матеріали реєстраційного досьє щодо дослідження токсичності при повторному (багаторазовому) введенні мають бути спрямованим на виявлення будь-яких фізіологічних та/або паталогоанатомічних змін, що виникли внаслідок багаторазового введення діючої речовини або комбінації діючих речовин, та визначення того, як ці зміни залежать від дози.
У матеріалах реєстраційного досьє бажано наводити інформацію щодо двох досліджень - короткострокового, тривалістю 2-4 тижні та довгострокового. Тривалість останнього залежить від тривалості клінічного застосування лікарського засобу. Його метою є експериментальне визначення і опис потенційних побічних реакцій, що мають бути врахованими при проведенні клінічних випробувань;
в) генотоксичність
У матеріалах реєстраційного досьє наводиться інформація щодо мутагенного та кластогенного потенціалу, метою якої є виявлення порушень, які може спричинити діюча речовина в генетичному матеріалі окремого організму або в клітинах. Мутагенні речовини є небезпечними для здоров'я людини, оскільки дія мутагену спричиняє мутації в статевих клітинах і виникнення спадкових порушень, а також у соматичних клітинах, що може призводити до розвитку злоякісних новоутворень. Ці дослідження є обов'язковими для всіх нових діючих речовин;
г) канцерогенність
У матеріалах реєстраційного досьє наводиться інформація щодо досліджень канцерогенного потенціалу, які зазвичай проводяться, якщо:
лікарський засіб призначено для тривалого безперервного або періодичного (з перервами) застосування протягом усього життя хворого;
при проведенні токсикологічних досліджень токсичності при повторному (багаторазовому) введенні лікарського засобу виявлено зміни, що викликають занепокоєння з приводу їхнього канцерогенного потенціалу;
діюча речовина належить до хімічного класу або є близькою за структурою до відомих канцерогенів або коканцерогенів.
Немає необхідності проводити такі дослідження з безумовно генотоксичними сполуками, оскільки вважається, що вони є трансвидовими канцерогенами і становлять небезпеку для людини;
ґ) репродуктивна токсичність та токсичний вплив на розвиток потомства
У матеріалах реєстраційного досьє наводиться інформація щодо дослідження можливих порушень репродуктивної функції у чоловіків та жінок, а також негативного впливу на потомство, які здійснюються за допомогою відповідних випробувань. Вони включають дослідження впливу на репродуктивну функцію статевозрілих самців і самиць, дослідження токсичного та тератогенного впливу на потомство на всіх стадіях розвитку від зачаття до статевої зрілості, а також латентних ефектів, коли досліджуваний лікарський засіб застосовувався для лікування вагітних самиць.
Відсутність подібних досліджень у матеріалах реєстраційного досьє має бути відповідним чином обґрунтовано.
У матеріалах реєстраційного досьє наводиться інформація залежно від показань для застосування лікарського засобу щодо проведення додаткових досліджень (розвитку потомства) (за необхідності), наприклад, за наявності обґрунтування введення лікарського засобу статевонезрілим тваринам.
Матеріали реєстраційного досьє щодо доклінічних досліджень мають містити інформацію щодо дослідження ембріотоксичності, які проводяться, як правило, на двох видах ссавців, одним із яких не є гризуни. Дослідження пери- та постнатальної токсичності має проводитися принаймні на одному виді тварин. Якщо відомо, що метаболізм лікарського засобу для певного виду тварин є аналогічним метаболізму у людини, при проведенні досліджень доцільно використовувати саме цей вид. Бажано також, щоб один з видів тварин був тим самим, який використовувався при проведенні досліджень токсичності при повторному (багаторазовому) введенні;
д) місцева переносимість
Матеріали реєстраційного досьє щодо доклінічних досліджень мають містити інформацію щодо місцевої переносимості, метою якої є вивчення та визначення місцевої дії лікарського засобу (діючих і допоміжних речовин) на тканини організму в тих ділянках, що можуть контактувати з лікарським засобом, внаслідок його введення при клінічному застосуванні.
Стратегія дослідження має бути спрямованою на те, щоб відрізнити будь-який механічний вплив введення або дію, зумовлену фізико-хімічними властивостями лікарського засобу, від токсичного або фармакодинамічного ефекту.
У матеріалах реєстраційного досьє має бути доведено, що дослідження місцевої переносимості здійснювалися з використанням лікарського засобу, розробленого для застосування людиною, під час якого тваринам контрольної групи вводиться наповнювач/розчинник для введення досліджуваного лікарського засобу та/або допоміжні речовини. За необхідності слід надати інформацію щодо додаткового включення групи позитивного контролю або речовини порівняння.
Інформація щодо дизайну дослідження місцевої переносимості (вибір видів тварин, тривалість, частота, спосіб введення, дози) повинна містити завдання дослідження і рекомендовані умови клінічного застосування лікарського засобу. За необхідності наводять інформацію щодо проведених досліджень зворотності місцевих ушкоджень.
Інформацію щодо досліджень на тваринах можна замінити інформацією щодо випробувань з використанням валідованих методів in vitro, якщо результати досліджень дозволяють визначити співвідношення користь/ризик.
Для хімічних речовин, що застосовуються місцево (наприклад, дермальні, ректальні, вагінальні), має наводитись оцінка їх сенсибілізуючого потенціалу з використанням щонайменше однієї тест-системи (дослідження на морських свинках або місцевих лімфатичних вузлах).
5. Вимоги до матеріалів реєстраційного досьє, наведених у Модулі 5 "Звіти про клінічні випробування"
5.1. Модуль 5 має таку загальну схему:
зміст;
перелік усіх клінічних випробувань у вигляді таблиць;
звіти про клінічні випробування;
звіти про біофармацевтичні дослідження;
звіти, що стосуються дослідження фармакокінетики при використанні біоматеріалів людського походження;
звіти про фармакокінетичні дослідження у людини;
звіти про фармакодинамічні дослідження у людини;
звіти про дослідження ефективності та безпеки;
звіти про контрольовані клінічні дослідження щодо підтвердження заявлених показань для застосування;
звіти про неконтрольовані клінічні дослідження, звіти про аналізи даних за кількома дослідженнями і звіти про інші клінічні дослідження;
звіти про післяреєстраційний досвід застосування;
зразки індивідуальних реєстраційних форм та індивідуальні списки пацієнтів;
посилання на джерела літератури.
5.2. Перелік усіх клінічних випробувань у вигляді таблиць:
Особливу увагу необхідно звернути на наявність у матеріалах реєстраційного досьє інформації щодо такого:
а) клінічна інформація, яку необхідно надати, повинна дозволити сформувати достатньо обґрунтовані й достовірні з наукової точки зору висновки щодо ефективності та безпеки лікарського засобу. Отже, важливою вимогою є те, що оприлюдненню підлягають результати всіх клінічних випробувань як сприятливі, так і несприятливі;
б) клінічним випробуванням завжди мають передувати відповідні фармакологічні та токсикологічні дослідження, проведені на тваринах, інформація щодо яких наведена у Модулі 4 матеріалів реєстраційного досьє. Дослідник повинен ознайомитися з висновками, зробленими в результаті фармакологічних і токсикологічних досліджень, і тому заявник повинен надати йому принаймні брошуру дослідника, у яку повинна ввійти вся відповідна інформація, відома на дату початку клінічних випробувань, включаючи хімічні, фармакологічні та біологічні дані, результати токсикологічних, фармакокінетичних і фармакодинамічних досліджень на тваринах, а також результати попередніх клінічних випробувань, що надають адекватні дані для обґрунтування характеру, масштабу та тривалості планованого дослідження; повні звіти про фармакологічні та токсикологічні дослідження повинні надаватися на вимогу. Відносно матеріалів людського або тваринного походження повинні бути задіяні всі наявні засоби щодо забезпечення безпеки у зв'язку з можливим поширенням збудників інфекції до початку дослідження;
в) власники реєстраційного посвідчення повинні забезпечити, щоб основна документація клінічного дослідження (у тому числі індивідуальні реєстраційні форми) зберігалася у власників отриманих результатів, за винятком медичних карт стаціонарних/амбулаторних хворих (пацієнтів).
Медичні карти стаціонарних/амбулаторних хворих (пацієнтів) повинні зберігатися у відповідних умовах та протягом строку, передбаченого чинним законодавством.
Інформація щодо будь-якої зміни права власності стосовно наявних даних повинна бути відповідно оформленою;
г) опис кожного клінічного дослідження повинен містити достатню кількість інформації, щоб скласти об'єктивний висновок про:
протокол, що містить обґрунтування, цілі, статистичний метод і методологію дослідження з умовами його проведення та організації, і докладну інформацію про досліджуваний лікарський засіб;
сертифікат про проходження аудиту (якщо такий проводився);
