Про затвердження Порядку проведення експертизи реєстраційних матеріалів на лікарські засоби, що подаються на державну реєстрацію (перереєстрацію), а також експертизи матеріалів про внесення змін до реєстраційних матеріалів протягом дії реєстраційного посвідчення

3.10. Мутагенний потенціал (ІІІ.D.):

Метою вивчення мутагенної активності є виявлення змін, які досліджувана речовина може спричинити в генетичному матеріалі індивідів або в клітинах та які можуть призвести до постійної та спадкової відмінності нащадків від своїх пращурів. Проведення таких досліджень обов'язкове при вивченні будь-якої нової речовини.

Об'єм і характер результатів, а також критерії їх експертизи залежать від рівня сучасних наукових знань на момент подання заяви.

3.11. Канцерогенний потенціал (ІІІ.Е.):

Проведення випробувань з метою виявлення канцерогенної дії, як правило, потрібне:

а) для речовин, які подібні за хімічною будовою з відомими канцерогенами або канцерогенними сполуками;

б) для речовин, які при проведенні тривалих токсикологічних випробувань спричинили підозрілі зміни;

в) для речовин, у яких під час вивчення мутагенної активності або при проведенні короткострокових випробувань на канцерогенність були одержані підозрілі результати.

Проведення таких випробувань може знадобитися також для речовин, які входять до складу лікарського засобу, який передбачається регулярно приймати протягом тривалого періоду життя пацієнта.

Об'єм і характер результатів, а також критерії їх експертизи залежать від рівня сучасних наукових знань на момент подання заяви.

3.12. Фармакодинаміка (III.F.):

Фармакодинаміка вивчає зміни функцій фізіологічних систем, які спричиняє лікарський засіб, незалежно від того, чи є ці функції нормальними або модифікованими з метою експерименту.

Таке вивчення повинно включати два різних підходи.

По-перше, необхідно адекватно описати всі види дії лікарського засобу, на підставі яких рекомендується його терапевтичне застосування. Результати повинні бути надані в кількісному вираженні (наприклад, за допомогою кривих доза-ефект, час-ефект тощо) та за можливості зіставлені з даними, одержаними при вивченні речовини з відомою активністю. Якщо в заяві стверджується, що терапевтична ефективність досліджуваної речовини вище, то слід продемонструвати статистично достовірну різницю між ефектами.

По-друге, має бути надана загальна фармакологічна характеристика речовини та посилання на побічні реакції. Повинні бути досліджені основні функції фізіологічних систем. Чим ближчі дози, що спричиняють побічні явища, до доз, які спричиняють основний терапевтичний ефект, у зв'язку з яким речовину планується застосовувати, тим більшою повинна бути глибина такого дослідження.

Експериментальні методики (за винятком стандартних методик) повинні бути описані так докладно, аби їх можна було відтворити. Необхідно зрозуміло викласти експериментальні результати та довести їх статистичну достовірність.

Слід вивчити всі кількісні зміни реакцій організму, які виникають при повторному введенні діючої речовини, за винятком окремих випадків, які переконливо обґрунтовані.

Вивчення комбінацій діючих речовин повинно ґрунтуватися або на фармакологічних передумовах, або на характері терапевтичної дії лікарського засобу.

У першому випадку дослідження з вивчення фармакодинаміки демонструють ті взаємодії, які роблять таку комбінацію значущою для терапевтичного застосування.

У другому випадку, коли наукове обґрунтування такої комбінації речовин базується на експериментальній терапії, дослідження встановлюють, чи можливо довести в експериментах на тваринах терапевтичну ефективність такої комбінації речовин. Крім того, ще й значущість будь-якого відміченого побічного явища.

Нова діюча речовина комбінованого лікарського засобу має бути ретельно вивчена.

3.13. Фармакокінетика (ІІІ.G.):

Фармакокінетичні дослідження мають на увазі вивчення усіх процесів, які відбуваються з діючою речовиною в організмі, та охоплюють вивчення її всмоктування, розподіл, біотрансформацію та виведення.

Дослідження цих різних етапів може виконуватися як за допомогою фізичних, хімічних або біологічних методів, так і за допомогою вивчення фактичної фармакодинамічної активності діючої речовини.

Інформація щодо розподілу речовини та її елімінації (тобто щодо біотрансформації та виведення) потрібна в тих випадках, коли ці дані необхідні при визначенні дози лікарського засобу для людини. Вона повинна бути одержана і для хіміотерапевтичних речовин (антибіотиків тощо), і для речовин, застосування яких залежить від їх нефармакодинамічних ефектів (наприклад, різних діагностичних засобів тощо).

Дослідження фармакокінетики фармакологічно діючих речовин є обов'язковим.

Можна не проводити дослідження фармакокінетики нової комбінації відомих речовин, кожна з яких вже вивчена відповідно до положень цього Порядку, якщо таке рішення обґрунтоване результатами випробувань токсичності та експериментальними терапевтичними дослідженнями.

3.14. Місцева переносність (ІІІ.Н.):

Дослідження місцевої переносності проводиться з метою вивчення впливу лікарського засобу (як діючих, так і допоміжних речовин) на тканини організму в тих ділянках, які можуть контактувати з лікарським засобом унаслідок його введення при клінічному застосуванні. Дослідження плануються таким чином, щоб можна було відрізнити будь-який механічний вплив введення або фізико-хімічний вплив лікарського засобу від токсичного або фармакодинамічного ефекту.

4.1. Матеріали реєстраційного досьє подаються відповідно до зазначених нижче вимог:

Матеріали реєстраційного досьє щодо клінічних випробувань містять дані щодо науково-дослідницької роботи, метою якої є дослідження за участю людини як суб'єкта дослідження, призначеного для виявлення або підтвердження клінічних, фармакологічних та/або інших фармакодинамічних ефектів одного або декількох досліджуваних лікарських засобів, та/або виявлення побічних реакцій на один або декілька досліджуваних лікарських засобів, та/або для вивчення усмоктування, розподілу, метаболізму та виведення одного або кількох лікарських засобів з метою підтвердження його (їх) безпеки та/або ефективності.

Експертиза матеріалів реєстраційного досьє щодо клінічних випробувань базується на даних клінічних випробувань, у тому числі клінічних фармакологічних досліджень, спланованих з метою визначення ефективності та безпеки лікарського засобу за звичайних умов його застосування з урахуванням терапевтичних показань для застосування у людини. Терапевтична користь лікарського засобу повинна переважати потенційний ризик.

Документація щодо клінічних випробувань повинна дати змогу скласти достатньо обґрунтований та науково достовірний висновок щодо ефективності та безпеки лікарського засобу. До матеріалів реєстраційного досьє мають бути надані результати всіх клінічних випробувань як позитивного, так і негативного характеру.

4.2. Клінічний досвід (IV.В.):

Матеріали реєстраційного досьє щодо клінічних випробувань мають містити інформацію щодо планування та проведення усіх фаз клінічних випробувань, у тому числі досліджень з біодоступності та біоеквівалентності, а також звітність, які повинні відповідати нормам належної клінічної практики.

Усі клінічні випробування, інформація про які міститься у матеріалах реєстраційного досьє, повинні бути проведені відповідно до етичних принципів, установлених в останній редакції Гельсінської декларації.

4.3. Надання результатів (IV.С.):

4.3.1. Матеріали реєстраційного досьє мають містити докладні звіти про кожне клінічне випробування з детальними відомостями, достатніми для складання об'єктивної думки про нього:

протокол випробування, який містить обґрунтування, завдання, методи статистичної обробки та методологію випробування, умови проведення та контролю випробування, а також особливості досліджуваного лікарського засобу;

сертифікат(и) аудиту, інспекційної перевірки (якщо такі є);

список дослідників із зазначенням їх прізвищ, місць їх проживання, посад, кваліфікації та клінічних обов'язків, зазначенням країни, у якій проводилося випробування, а також зібраної інформації про кожного окремого пацієнта, у тому числі індивідуальних реєстраційних форм;

заключний звіт, підписаний дослідником, а при багатоцентрових випробуваннях - усіма дослідниками або дослідником-координатором (відповідальним дослідником).

4.3.2. Матеріали реєстраційного досьє щодо клінічних випробувань мають містити клінічні спостереження, резюмовані для кожного випробування із зазначенням:

а) кількості хворих, які отримали лікування, та їх статі;

б) критеріїв відбору до груп та вікового розподілу в групах досліджуваних пацієнтів та контрольних групах;

в) кількості пацієнтів, передчасно виключених з випробувань, із зазначенням причин, з яких їх участь у випробуванні було перервано;

г) при проведенні контрольованих випробувань за вищеперелічених умов - переліку осіб, які складали контрольну групу:

тих, що не отримували лікування;

отримували плацебо;

отримували інший лікарський засіб з відомим терапевтичним ефектом;

тих, що отримували інше, немедикаментозне лікування;

ґ) частоти побічних реакцій, що спостерігалися;

д) особливостей щодо пацієнтів, які можуть належати до груп ризику, наприклад людей похилого віку, дітей, жінок у період вагітності або менструації, пацієнтів, фізіологічний або патологічний стан яких потребує особливого підходу;

е) параметрів та критеріїв експертизи ефективності та результатів з урахуванням цих параметрів або критеріїв;

є) статистичної експертизи результатів, якщо цього вимагає дизайн випробування та наявність перемінних чинників.

4.3.3. У матеріалах реєстраційного досьє щодо клінічних випробувань дослідник у висновках за експериментальними даними повинен висловити свою думку про безпеку лікарського засобу в умовах його звичайного застосування; про його переносність, ефективність; указати корисну інформацію, яка стосується показань та протипоказань, дозування та середньої тривалості лікування; особливі заходи безпеки, яких необхідно дотримуватись при лікуванні; клінічні симптоми передозування. При наданні результатів багатоцентрових досліджень у матеріалах реєстраційного досьє мають міститись висновки відповідального дослідника від імені всіх центрів, які проводили дослідження, щодо безпеки та ефективності досліджуваного лікарського засобу.

4.3.4. Крім того, у матеріалах реєстраційного досьє щодо клінічних випробувань мають міститись спостереження дослідника щодо:

а) будь-яких ознак звикання, залежності або виникнення синдрому відміни лікарського засобу;

б) будь-яких лікарських взаємодій, які спостерігались при одночасному введенні лікарського засобу з іншими лікарськими засобами;

в) критеріїв, які слугували підставою для виключення окремих пацієнтів з випробування;

г) будь-яких випадків смерті, які були відмічені під час проведення випробування або в період наступного нагляду.

4.3.5. Докладні звіти про нову комбінацію лікарських діючих речовин повинні бути аналогічними документації, яка необхідна при вивченні нових лікарських засобів, також у них повинні бути обґрунтовані безпека та ефективність цієї комбінації.

4.3.6. Повну або часткову відсутність даних клінічних випробувань необхідно обґрунтувати. При одержанні непередбачених результатів під час випробувань слід провести додаткові токсикологічні та фармакологічні випробування та дати їм оцінку.

Якщо лікарський засіб призначено для тривалого застосування, необхідно надати докладні звіти щодо будь-яких змін фармакологічної дії після призначення повторних доз лікарського засобу, а також відносно встановленої тривалості курсу приймання лікарського засобу.

4.4. Клінічна фармакологія (IV.D.):

4.4.1. Фармакодинаміка:

У матеріалах реєстраційного досьє має бути наведений наявний взаємозв'язок фармакодинамічної дії та ефективності, у тому числі:

залежність "доза-ефект" та її зміни в часі;

обґрунтування доз та способу введення;

механізм дії (якщо це можливо).

Необхідно описати фармакодинамічну дію, яка не має відношення до ефективності.

Сам по собі доказ наявності фармакодинамічних ефектів лікарського засобу в людини не може бути достатньою підставою для того, щоб зробити висновки відносно якого-небудь конкретного ймовірного терапевтичного ефекту.

4.4.2. Фармакокінетика:

У матеріалах реєстраційного досьє має бути наведений опис таких фармакокінетичних характеристик:

усмоктування (швидкість та ступінь);

розподіл;

метаболізм;

виведення.

Описуються клінічно значущі особливості, у тому числі значення одержаних даних щодо кінетики лікарського засобу для визначення режиму його дозування, особливо щодо пацієнтів, які входять до групи ризику, а також відмінності фармакокінетики в людини від кінетики лікарського засобу, що спостерігалася в доклінічних випробуваннях на тваринах.

4.4.3. Лікарські взаємодії:

Якщо лікарський засіб при рекомендованому застосуванні буде вводитися водночас з іншими лікарськими засобами, до матеріалів реєстраційного досьє надаються докладні звіти про випробування, проведені з метою виявлення можливої зміни фармакологічної дії при їх сумісному введенні.

Якщо виявлені фармакодинамічні/фармакокінетичні взаємодії діючої речовини з іншими лікарськими засобами або іншими речовинами, наприклад, алкоголем, кофеїном, тютюном або нікотином, які можуть вживатися водночас, або якщо такі взаємодії вірогідні, то їх слід описати, особливо з точки зору клінічної значущості і у зв'язку із заявленими взаємодіями у тексті короткої характеристики лікарського засобу.

4.5. Біодоступність/біоеквівалентність (IV.E.):

Експертизу матеріалів реєстраційного досьє щодо біодоступності слід проводити в усіх необхідних випадках, наприклад, якщо терапевтична доза близька до токсичної або якщо в ході попередніх випробувань виявлено відхилення, які можуть бути обумовлені фармакокінетичними властивостями, наприклад, варіабельність усмоктування.

Крім того, вивчення біодоступності проводиться, якщо необхідно довести біоеквівалентність для лікарських засобів.

У разі застосування процедури біовейвер до матеріалів реєстраційного досьє необхідно надати звіт про проведення досліджень in vitro. Оцінка та проведення досліджень біоеквівалентності або обґрунтування щодо його непроведення мають бути надані відповідно до вимог розділів ХІХ та ХХ цього Порядку та керівних настанов.

4.6. Клінічна ефективність та безпека (IV.F.):

4.6.1. У матеріалах реєстраційного досьє щодо клінічних випробувань має міститись інформація щодо контрольованих клінічних випробувань та за можливості рандомізованих; будь-яка інша схема проведення клінічних випробувань повинна бути обґрунтована; щодо характеру лікування в контрольних групах, яке може варіювати від випадку до випадку та залежить також від етичних норм; тому в окремих випадках порівнюють ефективність нового лікарського засобу не з дією плацебо, а з терапевтичною ефективністю уже відомого лікарського засобу.

За будь-якої можливості й особливо у тих випадках, коли при проведенні випробувань дію лікарського засобу не можна об'єктивно виміряти, необхідно надати інформацію щодо вжитих заходів для уникнення систематичної помилки при проведенні випробувань, у тому числі використання методів сліпих досліджень та рандомізації.

4.6.2. У протоколі клінічних випробувань, що міститься у матеріалах реєстраційного досьє, мають бути наведені ретельно описані статистичні методи, які використовуватимуться, та кількість пацієнтів, критерії їх включення у випробування (у тому числі розрахунки статистичної потужності випробувань), рівень значущості та опис статистичної одиниці (одиниці відбору), а також заходи, ужиті для запобігання систематичній помилці, особливо методи рандомізації. Інформація про включення у клінічне випробування великої кількості досліджуваних осіб не є адекватною заміною контрольованого випробування, проведеного відповідно до вимог належної клінічної практики.

4.6.3. Якщо клінічні звіти з ефективності та безпеки лікарського засобу за умови додержання рекомендацій стосовно його застосування недостатньо обґрунтовані з наукової точки зору, вони не є підставою для надання висновку щодо ефективності та безпеки лікарського засобу.

4.6.4. Значущість даних щодо ефективності та безпеки лікарського засобу за умови додержання рекомендацій щодо його застосування суттєво зросте, якщо вони одержані декількома незалежними компетентними дослідниками.

4.6.5. Експертний звіт, що міститься у матеріалах реєстраційного досьє, має містити інформацію з оцінки безпеки, а також значущості методів її експертизи для різних випробувань.

4.6.6. Усі побічні явища, у тому числі патологічні відхилення показників лабораторних досліджень, повинні бути надані у матеріалах реєстраційного досьє окремо, особливо щодо:

загальної кількості випадків виникнення побічних реакцій;

характеру, тяжкості та первинної обумовленості побічного явища.

4.6.7. Експертиза відносної безпеки застосування лікарського засобу з урахуванням побічних реакцій повинна бути проведена щодо:

захворювання, при якому лікарський засіб призначається;

інших терапевтичних підходів;

конкретних характеристик у різних групах пацієнтів;

даних доклінічних досліджень з токсикології та фармакології.

4.6.8. У матеріалах реєстраційного досьє щодо клінічних випробувань мають бути надані рекомендації щодо умов, за яких лікарський засіб повинен застосовуватись для зниження частоти розвитку побічних реакцій.

4.7. Матеріали реєстраційного досьє, які супроводжують заяву у виняткових випадках (IV.G.):

Якщо заявник може довести, що для лікарського засобу неможливо надати повні дані про ефективність і безпечність за нормальних умов використання, оскільки:

показання, для яких застосовується лікарський засіб, зустрічаються вкрай рідко; у такий спосіб заявник не може із цих причин надати достатньо даних або

наявні наукові дані не дають змоги надати повну інформацію, або

збір такої інформації буде суперечити загальноприйнятим принципам медичної етики,

то реєстраційне посвідчення може видаватися з урахуванням певних зобов'язань.

Ці зобов'язання можуть включати таке:

заявник повинен здійснити певну програму досліджень у період часу, зазначений МОЗ, результати якої мають бути основою для повторної оцінки співвідношення користь/ризик;

лікарський засіб, що подається на реєстрацію, має бути рецептурним та в деяких випадках застосовуватися тільки під медичним наглядом, можливо в лікарні, а у випадку радіофармацевтичних препаратів - кваліфікованим спеціалістом;

інструкція для медичного застосування має звертати увагу лікаря на той факт, що наявний опис даного лікарського засобу є певною мірою неповним.

4.8. Післяреєстраційний досвід (IV.Н.):

Якщо лікарський засіб уже зареєстрований в інших країнах, то у матеріалах реєстраційного досьє надається інформація про побічні реакції (якщо можна, з указанням їх частоти) на цей лікарський засіб та лікарські засоби, які містять ту саму діючу речовину (речовини). Також надаються дані з досліджень безпеки даного лікарського засобу, які проводяться у світі.

Для лікарських засобів, діючу(і) речовину(и) яких добре вивчено в медичному застосуванні з підтвердженою ефективністю та прийнятним рівнем безпеки, застосовуються такі спеціальні вимоги до матеріалів реєстраційного досьє.

Заявник повинен подавати частину І матеріалів реєстраційного досьє за вимогами, наведеними у главі 1 розділу VIІ цього Порядку, та частину ІІ матеріалів реєстраційного досьє за вимогами, наведеними у главі 2 розділу VIІ цього Порядку.

Для матеріалів реєстраційного досьє частин ІІІ та ІV у докладній науковій бібліографії необхідно вказувати доклінічні та клінічні характеристики лікарського засобу.

Для підтвердження добре вивченого медичного застосування мають застосовуватися спеціальні вимоги:

а) фактори, які необхідно враховувати при визначенні добре вивченого медичного застосування компонентів лікарських засобів:

час, протягом якого використовується діюча речовина;

кількісні аспекти використання діючої речовини;

ступінь наукового інтересу у використанні діючої речовини (з посиланням на опубліковані наукові джерела);

послідовність наукових оцінок.

Таким чином, для визначення добре вивченого застосування різних діючих речовин може знадобитися оцінка за різні періоди часу. Однак у будь-якому разі період часу, необхідний для визначення добре вивченого медичного застосування діючої речовини, має бути не меншим за 10 років з дати першого систематичного та документованого використання цієї діючої речовини як лікарського засобу;

б) матеріали реєстраційного досьє, надані заявником, повинні включати всі аспекти оцінки безпеки та ефективності, містити або давати посилання на огляд відповідної літератури з урахуванням перед- та післяреєстраційних досліджень та опублікованої наукової літератури стосовно результатів епідеміологічних досліджень і особливо порівняльних епідеміологічних досліджень; всю документацію, як позитивну, так і негативну. Щодо аспектів про "добре вивчене медичне застосування" необхідно уточнити, що "бібліографічне посилання" на інші джерела доказів (післяреєстраційні дослідження, епідеміологічні дослідження тощо), а не тільки наявні дані, що стосуються методів контролю та випробувань, можуть бути вагомим доказом безпеки та ефективності лікарського засобу за умови, що в матеріалах реєстраційного досьє чітко пояснено та обґрунтовано використання цих джерел інформації;

в) необхідно обґрунтувати, чому може вважатися доведеним прийнятний рівень безпеки та/або ефективності, незважаючи на відсутність деяких досліджень;

г) у доклінічних та/або клінічних оглядах необхідно пояснити значимість будь-яких поданих даних, що стосуються вже зареєстрованого лікарського засобу, відмінного від того, який пропонується до перереєстрації. Необхідно надати обґрунтування з приводу того, чи можна заявлений лікарський засіб уважати подібним до вже зареєстрованого лікарського засобу, незважаючи на існуючі розбіжності;

ґ) післяреєстраційний досвід використання інших лікарських засобів, що містять ті самі компоненти, є особливо важливим, і заявники під час надання матеріалів реєстраційного досьє мають приділити цьому питанню належну увагу.

2.1. Матеріали реєстраційного досьє на генеричні лікарські засоби повинні містити дані, описані у частині І матеріалів реєстраційного досьє за вимогами, наведеними у главі 1 розділу VIІ цього Порядку, та частині ІІ матеріалів реєстраційного досьє за вимогами, наведеними у главі 2 розділу VIІ цього Порядку, за умови, що заявник має дозвіл власника реєстраційного посвідчення оригінального лікарського засобу щодо посилання на частини ІІІ та ІV матеріалів його реєстраційного досьє.

2.2. У випадку, якщо заявник не має дозволу власника реєстраційного посвідчення оригінального лікарського засобу щодо посилання на частини ІІІ та ІV матеріалів його реєстраційного досьє, він надає дані, описані у частині І матеріалів реєстраційного досьє за вимогами, наведеними у главі 1 розділу VIІ цього Порядку, та частині ІІ матеріалів реєстраційного досьє за вимогами, наведеними у главі 2 розділу VIІ цього Порядку, а також дані, що доводять біодоступність і біоеквівалентність з оригінальним лікарським засобом, за умови, що він не є подібним біологічним лікарським засобом.

Для цих лікарських засобів матеріали реєстраційного досьє щодо доклінічних/клінічних оглядів/резюме (у разі їх проведення) мають включати такі елементи:

обґрунтування того, що лікарський засіб є по суті аналогічним;

короткий опис домішок, наявних у серіях діючої(их) речовини(н), а також у готовому лікарському засобі, який реєструється (у відповідних випадках про продукти розпаду, що виникають при зберіганні), разом з оцінкою цих домішок;

оцінка досліджень біоеквівалентності або обґрунтування того, чому дослідження не проводилися відповідно до вимог розділів ХІХ та ХХ цього Порядку та керівних настанов;

остання опублікована література, що є актуальною для АФІ або діючої речовини та даного реєстраційного досьє. Для цього можна використовувати анотації статей наукових журналів;

кожне твердження в короткій характеристиці лікарського засобу, яке до цього не було відомо, або не витікає, виходячи з властивостей лікарського засобу та/або його терапевтичної групи, необхідно розглянути в доклінічних/клінічних оглядах/резюме та підтвердити опублікованою літературою та/або додатковими дослідженнями. При цьому інструкція для медичного застосування генеричного лікарського засобу має містити інформацію, ідентичну до тієї, яка наведена в інструкції для медичного застосування референтного лікарського засобу. Будь-які відмінності інструкції для медичного застосування генеричного лікарського засобу мають обґрунтовуватись результатами, отриманими при багатоцентрових клінічних дослідженнях;

якщо до складу генеричного лікарського засобу входять солі, ефіри або похідні зареєстрованої АФІ або діючої речовини, відмінні від тих, що входять до складу референтного лікарського засобу, заявник повинен надати додаткові дані з метою доведення еквівалентності характеристик безпеки та ефективності;

якщо діюча речовина генеричного лікарського засобу має таку саму терапевтичну дію, що й оригінальний зареєстрований лікарський засіб, але ця дія пов'язана з іншою сіллю/ефіром/комплексом/похідним, необхідно підтвердити, що при цьому не змінюється фармакокінетика, фармакодинаміка та/або токсичність тієї частини речовини, яка є відповідальною за дані властивості, і може змінити профіль безпеки/ефективності. Якщо таких доказів не існує, то дану речовину можна вважати новою діючою речовиною;

якщо лікарський засіб призначено для іншого терапевтичного використання, або його представлено в іншій лікарській формі, або він має застосовуватися іншими шляхами введення, або в інших дозах, або за іншої позології, необхідно надати результати відповідних токсикологічних і фармакологічних досліджень та/або клінічних випробувань.

Матеріали реєстраційного досьє повинні стосуватися нових лікарських засобів, вироблених з використанням принаймні двох відомих АФІ або діючих речовин, які раніше не застосовувалися у такій комбінації з терапевтичною метою.

Для таких лікарських засобів необхідно надати матеріали повного реєстраційного досьє (частина І матеріалів реєстраційного досьє за вимогами, наведеними у главі 1 розділу VIІ цього Порядку, частина ІІ матеріалів реєстраційного досьє за вимогами, наведеними у главі 2 розділу VIІ цього Порядку, частина ІІІ матеріалів реєстраційного досьє за вимогами, наведеними у главі 3 розділу VIІ цього Порядку, частина ІV матеріалів реєстраційного досьє за вимогами, наведеними у главі 4 розділу VIІ цього Порядку).

За можливості треба надати інформацію щодо дільниць виробництва, допоміжних речовин та оцінки безпеки.

У такому випадку заявник має подавати частину І матеріалів реєстраційного досьє за вимогами, наведеними у главі 1 розділу VIІ цього Порядку, частину ІІ матеріалів реєстраційного досьє за вимогами, наведеними у главі 2 розділу VIІ цього Порядку.

Матеріали реєстраційного досьє частин ІІІ та ІV мають містити звіти про обмежені доклінічні дослідження та/або клінічні випробування, що проводилися заявником (залежно від певної ситуації щодо відмінностей запропонованого лікарського засобу та референтного препарату (пункт 6.5 розділу VI цього Порядку)), та докладні бібліографічні дані щодо решти необхідної інформації для підтвердження безпеки та/або ефективності запропонованого лікарського засобу. Необхідно надати обґрунтування з приводу того, чи можна запропонований лікарський засіб уважати подібним до вже зареєстрованого лікарського засобу, незважаючи на наявні розбіжності.

Для готових лікарських засобів, які виготовлені за такими стадіями виробничого процесу, як кінцеве пакування та/або маркування, застосовуються особливі правила при поданні матеріалів реєстраційного досьє.

Заявник повинен подавати частину І матеріалів реєстраційного досьє за вимогами, наведеними у главі 1 розділу VIІ цього Порядку.

Для частин ІІ, ІІІ та ІV фармацевтичні, доклінічні та клінічні характеристики лікарського засобу необхідно вказувати у повному обсязі на підставі матеріалів реєстраційного досьє виробника продукції in bulk.

Відповідні розділи частини ІІ також мають містити додаткові дані та документацію заявника (власника реєстраційного посвідчення на такий лікарський засіб) щодо стадій виробничого процесу, які ним виконуються.

Крім того, у відповідних розділах матеріалів реєстраційного досьє необхідно чітко вказувати найменування та місцезнаходження виробничих потужностей виробника продукції in bulk (який відповідає за контроль якості) та виробничих потужностей виробника, який відповідає за випуск серії. Інформація щодо виробників має бути наведена у тексті маркування.

Необхідно надати підтвердження реєстрації заявленого лікарського засобу у споживчій упаковці в країні виробника продукції in bulk.

Даний розділ стосується особливих вимог до оформлення частин ІІ та ІІІ матеріалів реєстраційного досьє на гомеопатичні лікарські засоби.

Спеціальні вимоги до частини ІІ матеріалів реєстраційного досьє для гомеопатичних лікарських засобів:

а) термінологія

Латинська назва гомеопатичної сировини, описаної в матеріалах реєстраційного досьє, повинна відповідати латинській назві, зазначеній в Європейській фармакопеї, або в разі відсутності - Німецькій гомеопатичній фармакопеї (GHP), Гомеопатичній фармакопеї США (HPUS), Британській гомеопатичній фармакопеї (BHP), Гомеопатичній фармакопеї Швабе. У відповідних випадках необхідно надати традиційно використовувану назву;

б) контроль вихідних матеріалів

Опис та дані щодо вихідних матеріалів, тобто щодо всіх використаних матеріалів, уключаючи сировину та проміжні матеріали, до кінцевого розведення у готовому лікарському засобі повинні бути підкріплені додатковими даними про гомеопатичну сировину.

Загальні вимоги до якості стосуються всіх вихідних матеріалів і сировини, а також проміжних етапів виробничого процесу до кінцевого розведення у готовому лікарському засобі. Якщо можна, потрібно провести дослідження за наявності токсичних компонентів, а також тоді, коли якість неможливо контролювати при кінцевому розведенні через високий ступінь розведення. Необхідно надати повний опис кожної стадії виробничого процесу, починаючи від вихідних матеріалів до кінцевого розведення у готовому лікарському засобі.

Якщо застосовуються декілька розведень, ці стадії розведення необхідно проводити відповідно до методів виробництва гомеопатичних засобів, які викладено у відповідній монографії Європейської фармакопеї, або за її відсутності в іншій національній фармакопеї;

в) методи контролю готового лікарського засобу

До готових гомеопатичних лікарських засобів застосовуються загальні вимоги до якості. Будь-які винятки вимагають ретельного обґрунтування заявником.

Необхідно ідентифікувати та проаналізувати всі компоненти, які мають потенційну токсичність. Якщо неможливо ідентифікувати та проаналізувати всі компоненти, які можуть виявитися токсичними, наприклад, через їх високий ступінь розведення в готовому лікарському засобі, потрібно обґрунтувати якість лікарського засобу за допомогою повної валідації виробничого процесу та процесу розведення;

г) випробування на стабільність

Необхідно підтвердити стабільність готового лікарського засобу. Дані щодо стабільності гомеопатичного лікарського засобу, як правило, дійсні як для розчинів, так і для порошків, з яких був вироблений даний лікарський засіб. Якщо ідентифікація або аналіз діючої речовини неможливі через високий ступінь розведення, можуть розглядатися дані щодо стабільності лікарського засобу.

Спеціальні вимоги до частини ІІІ матеріалів реєстраційного досьє для гомеопатичних лікарських засобів: необхідно обґрунтувати відсутність будь-якої інформації, наприклад, має надаватися обґрунтування, яким чином може доводитися прийнятний рівень безпеки, незважаючи на те, що відсутні деякі дослідження.

До заяви на перереєстрацію рослинних лікарських засобів додаються матеріали повного реєстраційного досьє, до якого повинні бути включені такі специфічні дані.

Положення частини ІІ, включаючи відповідність монографії Європейської фармакопеї, стосуються готових рослинних лікарських засобів. При цьому береться до уваги рівень наукових знань на момент подання заяви.

Стосовно рослинних лікарських засобів розглядаються такі специфічні аспекти:

а) рослинні субстанції та рослинні препарати

Щодо номенклатури рослинної субстанції необхідно вказати ботанічні характеристики рослини (рід, вид, різновид та автора), хемотип (у відповідних випадках) частин рослини, інші назви (синоніми, зазначені в інших фармакопеях) та лабораторний код.

Щодо номенклатури рослинного препарату необхідно вказати ботанічні характеристики рослини (рід, вид, різновид та автора), хемотип (у відповідних випадках) частин рослини, визначення препарату, співвідношення рослинної субстанції до рослинного препарату, розчинник(и), інші назви (синоніми, зазначені в інших фармакопеях) та лабораторний код.

При підготовці документів щодо структури рослинної субстанції та рослинного препарату (у відповідних випадках) необхідно надати інформацію про фізичну форму, опис компонентів з відомою терапевтичною дією або маркерів (молекулярну формулу, відносну молекулярну масу, структурну формулу, уключаючи відносну та абсолютну стереохімію), а також інформацію про інші компоненти.

При підготовці документів щодо виробництва рослинної субстанції у відповідних випадках необхідно надати інформацію про кожного постачальника сировини, включаючи підрядників, а також інформацію про кожну передбачену виробничу дільницю або устаткування, задіяне при виробництві/заготовці та контролі рослинної субстанції.

При підготовці документів щодо виробництва рослинного препарату у відповідних випадках необхідно вказати інформацію про кожного постачальника сировини, уключаючи підрядників, а також інформацію про кожну передбачену виробничу дільницю або устаткування, задіяне при виробництві та контролі рослинного засобу.

Щодо опису виробничого процесу рослинної субстанції необхідно надати інформацію, у якій буде відповідним чином описано виробництво субстанції та заготівлю рослинної сировини, уключаючи географічне місце вирощування та культивування лікарської рослини, умови її збору, висушування та зберігання.

Щодо опису виробничого процесу та процедури контролю рослинного препарату необхідно надати інформацію, у якій буде відповідним чином описане виробництво засобу, включаючи опис обробки сировини, розчинників і реагентів, стадії очищення та стандартизації.

Щодо розробки виробничого процесу необхідно надати (у відповідних випадках) короткий опис розробки рослинної субстанції та рослинного препарату з урахуванням передбачуваного шляху застосування та показань. У відповідних випадках має надаватися обговорення результатів порівняння фітохімічної будови рослинної субстанції та рослинного препарату, що використовувались на підтримку бібліографічних даних, та рослинної субстанції і рослинного препарату, що є діючою речовиною готового рослинного лікарського засобу, на який подано заяву про державну перереєстрацію.

При описі структури та інших характеристик рослинної субстанції за необхідності має надаватися інформація про ботанічні, макро- та мікроскопічні, фітохімічні характеристики та біологічну активність.

При описі структури та інших характеристик рослинного препарату за необхідності має надаватися інформація про фітохімічні і фізико-хімічні характеристики та біологічну активність.

За необхідності мають надаватися специфікації для рослинної субстанції та рослинного препарату.

У відповідних випадках потрібно надати опис аналітичних методів, що використовувалися при випробуванні рослинної субстанції та рослинного препарату.

При описі валідації аналітичних методик у відповідних випадках потрібно надати інформацію про валідацію методик, включаючи експериментальні дані для методів аналізу, які використовуються при випробуваннях рослинної субстанції та рослинного препарату.

При описі аналізу серій у відповідних випадках потрібно надати опис та результати аналізу серій рослинних субстанцій та рослинних препаратів у такому вигляді, як монографії фармакопей.

У відповідних випадках потрібно надати обґрунтування специфікацій рослинних субстанцій і рослинних препаратів.

У відповідних випадках потрібно надати інформацію про стандартні зразки або стандартні препарати, що використовуються при випробуваннях рослинної субстанції та рослинного препарату;

б) готові рослинні лікарські засоби

Короткий опис розробки складу лікарського засобу повинен уключати інформацію про розробку готового рослинного лікарського засобу з увагою на передбачуваний спосіб застосування та показання. У відповідних випадках потрібно надати відомості про результати порівняння фітохімічної будови лікарського засобу, який використовується на підтримку бібліографічних даних, та лікарського засобу, на який подано заяву.

1.1. Зміст:

Необхідно надати повний зміст модулів 1 - 5 реєстраційного досьє, яке подається разом із заявою про державну реєстрацію лікарського засобу.

1.2. Форма заяви:

У заяві мають бути зазначені назва лікарського засобу, який подається на державну реєстрацію, назва діючої(их) речовини(н), лікарська форма, шлях введення, сила дії (дозування) та форма випуску готового лікарського засобу, включаючи упаковку.

Зазначаються найменування/П.І.Б. та місцезнаходження/місце проживання заявника разом з найменуванням/П.І.Б. виробників та місцезнаходженням виробничих потужностей, задіяних на різних стадіях виробництва (включаючи виробника готового лікарського засобу та виробника(ів) діючої(их) речовини(н)), а також за потреби інформацію щодо імпортера.

Заявник має визначити тип заяви та вказати, які зразки (якщо вони додаються) надано.

До адміністративних даних додають:

копію ліцензії на виробництво (якщо згідно із законодавством країни виробника ліцензія на виробництво існує лише в електронному вигляді (наприклад, США), має бути надана роздруківка із посиланням на відповідний офіційний сайт, засвідчена підписом/печаткою заявника) або іншого дозвільного документа на виробництво заявленої лікарської форми у країні виробника (є необхідними як для повного, так і неповного виробництва, а також для різних процесів фасування, пакування і маркування);

засвідчену копію документа, що підтверджує відповідність виробництва лікарського засобу вимогам GMP, виданого Держлікслужбою відповідно до вимог наказу Міністерства охорони здоров’я України від 27 грудня 2012 року № 1130 "Про затвердження Порядку проведення підтвердження відповідності умов виробництва лікарських засобів вимогам належної виробничої практики", зареєстрованого у Міністерстві юстиції України 21 січня 2013 року за № 133/22665, або гарантійний лист від заявника щодо надання такого документа протягом строку проведення спеціалізованої експертизи (крім АФІ, діючих речовин);

перелік країн, де даний лікарський засіб зареєстрований/перереєстрований;

копію короткої характеристики лікарського засобу/інструкції для медичного застосування, розробленої та затвердженої відповідно до нормативних вимог країни заявника/виробника, відповідно до встановлених вимог;

перелік країн, у яких було подано заяви на реєстрацію.

У заяві заявник надає докладну інформацію про лікарський засіб, про пропонованого власника реєстраційного посвідчення та виробника(ів), інформацію про статус препарату обмеженого застосування (препарату-сироти), наукові консультації та програми розробок у педіатрії та іншу інформацію, передбачену додатком 1.

1.3. Коротка характеристика лікарського засобу, маркування та інструкція для медичного застосування:

1.3.1. Копія короткої характеристики лікарського засобу/інструкції для медичного застосування, затвердженої відповідно до нормативних вимог країни заявника/виробника або інших країн, регуляторні органи яких керуються високими стандартами якості, що відповідають стандартам, рекомендованим ВООЗ.

1.3.2. Маркування:

Заявник має надати пропонований текст маркування для первинної та вторинної упаковок, складений згідно з вимогами розділу ХVIІІ цього Порядку.

1.3.3. Інструкція для медичного застосування:

Заявник має надати пропонований текст інструкції для медичного застосування (на паперовому та електронному носіях), складений згідно з вимогами розділу ХVI цього Порядку.

1.3.4. Коротка характеристика лікарського засобу:

Заявник пропонує проект короткої характеристики лікарського засобу, складений згідно з вимогами розділу ХVIІ цього Порядку.

1.4. Інформація про незалежних експертів:

Експерти мають надавати резюме із зауваженнями, зробленими при розгляді документів та матеріалів реєстраційного досьє, зокрема до Модулів 3, 4 і 5 (хімічна, фармацевтична та біологічна документація, доклінічна документація та клінічна документація відповідно). Резюме незалежного експерта має висвітлювати критичні моменти, пов'язані з якістю лікарського засобу, доклінічними дослідженнями та клінічними випробуваннями, і містити всі дані, необхідні для оцінювання.

Цих вимог необхідно дотримуватися при складанні загального резюме з якості, доклінічних досліджень та клінічних випробувань, які включено до Модуля 2 реєстраційного досьє на лікарський засіб. У Модулі 1 має бути надана інформація, підписана незалежними експертами, про їх освіту, спеціалізацію та професійний досвід. В експертів має бути відповідна кваліфікація.

1.5. Спеціальні вимоги до різних типів заяв:

Спеціальні вимоги до різних типів заяв наведено в розділі Х цього Порядку.

Додаток до Модуля 1. Оцінка небезпеки для довкілля.

Заява про державну реєстрацію лікарських засобів за необхідності має містити резюме оцінки ризику, у якому оцінюють можливі ризики для довкілля через використання та/або утилізацію лікарського засобу, а також наводять пропозиції щодо відповідної інформації в маркуванні. Необхідно розглянути ризик для довкілля, пов'язаний з вивільненням лікарських засобів, що містять генетично модифіковані організми (далі - ГМО), відповідно до вимог Закону України "Про державну систему біобезпеки при створенні, випробуванні, транспортуванні та використанні генетично модифікованих організмів".

Інформація щодо ризику для довкілля надається у вигляді додатка до Модуля 1.

Інформація включає:

вступ;

копію письмового дозволу, виданого уповноваженим органом країни виробника, на навмисне вивільнення ГМО у навколишнє середовище при використанні з дослідницькою метою;

дані, включаючи методи виявлення та ідентифікації, а також унікальний код ГМО і будь-яку додаткову інформацію про ГМО або лікарський засіб, які мають значення при оцінці ризику для довкілля;

звіт про оцінку ризику для довкілля (далі - ОРД), підготовлений на підставі наявної інформації;

на основі вищевикладеної інформації та ОРД - висновок стосовно відповідної стратегії управління ризиками щодо ОРД і досліджуваного лікарського засобу, план моніторингу в післяреєстраційний період та визначення будь-якої спеціальної інформації, яка повинна надаватися в короткій характеристиці лікарського засобу, маркуванні та інструкції для медичного застосування;

відповідні заходи щодо інформування населення.

Наведена інформація має бути засвідчена підписом автора із зазначенням дати, даних щодо освіти, стажування та професійного досвіду. Необхідно вказати професійні стосунки між автором і заявником.

У цьому модулі наводять резюме хімічної, фармацевтичної та біологічної документації, доклінічних та клінічних даних, наданих у Модулях 3, 4 і 5 реєстраційного досьє на лікарський засіб, а також у резюме незалежних експертів.

Необхідно визначити та проаналізувати важливі питання. Слід передбачити узагальнені фактичні дані, включаючи матеріали у вигляді таблиць. У цих звітах передбачають перехресні посилання на таблиці або на інформацію, що міститься в основній документації, наданій в Модулі 3 (Якість. Хімічна, фармацевтична та біологічна інформація про лікарські засоби, що містять хімічні та/або біологічні діючі речовини), Модулі 4 (Звіти про доклінічні дослідження) і Модулі 5 (Звіти про клінічні випробування).

Огляди і резюме повинні відповідати основним принципам і вимогам, викладеним нижче:

2.1. Загальний зміст:

У Модулі 2 надають зміст наукової документації, наведеної у Модулях 2-5.

2.2. Вступ:

Має бути надана інформація про фармакологічну групу, механізм дії та запропоноване клінічне застосування лікарського засобу.

2.3. Загальне резюме з якості:

У загальному резюме з якості слід надавати огляд інформації, пов'язаної з хімічними, фармацевтичними та біологічними даними.

Необхідно звернути особливу увагу на основні критичні параметри та питання, пов'язані з аспектами якості, а також надати обґрунтування у тих випадках, коли не дотримано відповідних вимог та настанов. Цей документ повинен охоплювати питання і описувати відповідні дані, які докладно висвітлено в Модулі 3.

2.4. Огляд доклінічних даних:

Необхідно наводити узагальнену та критичну оцінку доклінічних досліджень лікарського засобу на тваринах/in vitro, а також обговорення та обґрунтування стратегії випробування і за необхідності відхилення від відповідних вимог.

Необхідно включити оцінку домішок і продуктів розпаду лікарського засобу разом з їх потенційними фармакологічними та токсикологічними ефектами, за винятком лікарських засобів біологічного походження. Слід розглянути будь-які розходження у хіральності, хімічній формі та чистоті сполук, які використовувались у доклінічних дослідженнях і у лікарському засобі, що буде вироблятися.

Для лікарських засобів біологічного походження необхідно оцінити порівнянність матеріалу, використаного у доклінічних дослідженнях, клінічних випробуваннях і лікарському засобі, який буде реєструватися.

Будь-яка нова допоміжна речовина має бути предметом окремої оцінки з безпеки.

Необхідно визначити властивості лікарського засобу, доведені у доклінічних дослідженнях, а також представити значення результатів з безпеки лікарського засобу для планованого клінічного застосування за участю людини.

2.5. Огляд клінічних даних:

Огляд клінічних даних має містити критичний аналіз клінічних даних, які включено у резюме та Модуль 5. Необхідно надати спосіб клінічної розробки лікарського засобу, включаючи дизайн випробування, рішення, прийняті стосовно дослідження, а також проведення досліджень.

Необхідно надати короткий огляд даних клінічних досліджень, включаючи важливі обмежувальні фактори, а також оцінку ризику/користі, яка базується на висновках клінічних досліджень, обґрунтувати запропоновану дозу та показання для застосування, виходячи з отриманих клінічних даних щодо ефективності та безпеки, а також оцінити, як за допомогою короткої характеристики лікарського засобу та інших підходів можна оптимізувати користь та обмежити ризики.

Необхідно пояснити всі питання щодо ефективності та безпеки, які виникають у процесі розробки.

2.6. Резюме доклінічних даних:

Резюме доклінічних даних потрібно надавати на основі фактичних результатів фармакологічних, фармакокінетичних і токсикологічних досліджень, проведених на тваринах/in vitro, у текстовому форматі та у вигляді таблиць у такому порядку:

вступ;

резюме фармакологічних даних у текстовому форматі;

резюме фармакологічних даних у вигляді таблиць;

резюме фармакокінетичних даних у текстовому форматі;

резюме фармакокінетичних даних у вигляді таблиць;

резюме токсикологічних даних у текстовому форматі;

резюме токсикологічних даних у вигляді таблиць.

2.7. Резюме клінічних даних:

Необхідно надати докладне із наведенням фактичних даних резюме клінічної інформації з вивчення лікарського засобу, включеної в Модуль 5. Резюме має включати результати всіх біофармацевтичних досліджень, досліджень з клінічної фармакології, а також досліджень з клінічної ефективності та безпеки. Необхідно надати короткий огляд індивідуальних досліджень.

Клінічна інформація у вигляді резюме повинна надаватися в такому порядку:

резюме біофармацевтичних досліджень та пов'язаних з ними аналітичних методів;

резюме досліджень з клінічної фармакології;

резюме з клінічної ефективності;