Про внесення змін до наказу Міністерства охорони здоровя України від 16 лютого 2009 року № 95

Рівень біологічної безпеки (biosafety level - BSL, [117])

Умови ізоляції, необхідні для безпечної роботи з організмами різних класів небезпеки, починаючи від BSL1 (найнижчий ступінь ризику, який навряд чи може привести до захворювання людини) до BSL4 (вищий ступінь ризику, який призводить до тяжких захворювань, що можуть поширюватися, для яких не існує ефективних засобів профілактики та лікування).

Робочий банк клітин (working cell bank - WCB, [117])

Однорідний пул мікроорганізмів або клітин, отриманий з головного банку клітин та рівномірно розподілений у певну кількість контейнерів; він зберігається таким чином, щоб забезпечити стабільність, та використовується у виробництві. Робоча посівна культура вірусів (working virus seed - WVS) - див. визначення вище, але стосовно вірусів; робочий трансгенний банк (working transgenic bank) - див. визначення вище, але стосовно трансгенних рослин або тварин.

Розділення повітря (air separation)

Розділення атмосферного повітря на складові гази із використанням фракційної дистиляції при кріогенних температурах.

Рослинні препарати (herbal preparations, [34, 35, 36])

Препарати, одержані шляхом такої обробки рослинних субстанцій (рослинної сировини), як екстрагування, дистиляція, віджимання, фракціонування, очищення, концентрування або ферментація. До них відносяться подрібнені рослинні субстанції або рослинні субстанції у вигляді порошку, настойки, екстракти, ефірні олії, видавлені соки і оброблені ексудати.

Рослинні субстанції; рослинна сировина (herbal substances, [34, 35, 36])

Усі в основному цілі, фрагментовані або різані рослини, частини рослин, водорості, гриби, лишайники в необробленому стані, як правило, висушеному вигляді, але іноді свіжі. Певні ексудати, які не були піддані спеціальній обробці, також розглядають як рослинні субстанції. Рослинні субстанції точно визначені вказівкою частини рослини, що використовується, і її ботанічної назви відповідно до бінарної системи (рід, вид, різновид та автор).

Серія (batch; lot)

Визначена кількість вихідної сировини, пакувальних матеріалів або продукції, що піддається обробці в одному або в ряді послідовних технологічних процесів таким чином, що можна розраховувати на однорідність продукції.

Примітка. Для завершення деяких етапів виробництва іноді необхідно розділити серії на певну кількість підсерій, які пізніше об'єднують для одержання остаточної однорідної серії. У разі безперервного виробництва серії відповідає певна частина виробленої продукції, що характеризується однорідністю.

Прийнятне також таке визначення серії щодо контролю готової продукції: "При контролі готової продукції вважається, що до серії готового лікарського засобу відносяться всі одиниці даної лікарської форми, які виготовлені з однієї вихідної кількості матеріалу і пройшли ту саму серію виробничих операцій або операцію зі стерилізації, або при безупинному технологічному процесі всі одиниці, виготовлені за визначений проміжок часу*".

__________

* Це визначення наведене у Додатку 1 до Директиви 2001/83/EC із поправками, внесеними Директивою 2003/63/EC.

Сировина (raw materials, [125])

Будь-які інші речовини, використовувані для виготовлення або екстракції діючої(их) речовини (речовин), але з яких цю діючу речовину безпосередньо не отримують, наприклад, реактиви, поживні середовища, ембріональна теляча сироватка, добавки та буфери, необхідні для хроматографії тощо.

Система (system)

Регульована модель взаємозалежних дій і технічних засобів, об'єднаних для створення організованого цілого.

Система (system)

Комплекс обладнання, що має загальне призначення.

Система гарантування стерильності (sterility assurance system)

Загальна сукупність заходів, що вживаються для забезпечення стерильності продукції. Для лікарських засобів, що піддають кінцевій стерилізації, такими заходами є:

a) відповідна розробка лікарського засобу,

b) знання мікробіологічних характеристик вихідної сировини та технологічних допоміжних матеріалів (наприклад, газів і мастил), а також, за можливості, їх контроль,

c) контроль контамінації в процесі виробництва, щоб запобігти проникненню мікроорганізмів у препарат і їх розмноженню. Це звичайно досягається за допомогою очищення та санітарної обробки поверхонь, що контактують із продукцією, запобігання контамінації з повітря за допомогою проведення робіт у чистих кімнатах, контролю за обмеженням часу ведення процесу та у відповідних випадках стадій фільтрації,

d) попередження плутанини між потоками стерильної та нестерильної продукції,

e) збереження цілісності лікарського засобу,

f) процес стерилізації,

g) система якості загалом, що включає систему забезпечення стерильності, наприклад, контроль змін, навчання, письмові методики, контроль при випуску, планове профілактичне технічне обслуговування, аналіз невідповідностей, попередження помилок, що допускаються людиною, валідація, калібрування і т.ін.

Системний оператор (system owner)

Особа, відповідальна за працездатність та технічне обслуговування комп'ютеризованої системи та за захист даних, що знаходяться в цій системі.

Скаффолд (scaffold, [117])

Підложка (каркас), носій або матриця, які можуть забезпечувати структуру або сприяти міграції, зв'язуванню або транспорту клітин та/або біологічно активних молекул.

Скидання тиску (vent)

Видалення остаточного газу з контейнера/системи до тиску 1,013 Бар шляхом відкривання контейнера/системи для досягнення рівноваги з атмосферним тиском.

Сліпе випробування (blinding)

Процедура клінічних випробувань, при якій сторони (одна або декілька) не інформовані про лікувальне(і) призначення. При простому сліпому випробуванні не інформовані суб'єкти випробування(нь); при подвійному сліпому випробуванні не інформовані про лікувальні призначення суб'єкти, дослідники та спостерігач, а в деяких випадках і особи, що аналізують дані клінічних випробувань. Щодо досліджуваного лікарського засобу сліпе випробування означає навмисне приховування тотожності препарату відповідно до інструкцій спонсора. Розкодування означає викриття тотожності закодованих препаратів.

Соматичні клітини (somatic cells, [117])

Клітини, з яких складається тіло людини або тварини за виключенням репродуктивних клітин (зародкової лінії). Ці клітини можуть бути аутологічними (від пацієнта), алогенними (від іншої людини) або ксеногенними (від тварин) соматичними живими клітинами, які були оброблені або змінені ex vivo для введення людям з метою отримання терапевтичного, діагностичного або профілактичного ефекту.

Специфікація (specification)

Див. розділ 4 частини 1.

Спонсор (sponsor)

Фізична особа, компанія, установа або організація, що несе відповідальність за початок клінічного випробування, його організацію, контроль та/або фінансування.

Стерильність (sterility)

Стерильність - це відсутність живих організмів. Умови випробування на стерильність наведені в Європейській фармакопеї, Державній фармакопеї України або іншій відповідній фармакопеїN.

Стиснений газ (compressed gas)

Газ, що упакований під тиском з метою транспортування; є повністю газоподібним при температурах вище -50° C.

Ступінь гарантування стерильності; ступінь надійності стерилізації (sterility assurance level - SAL, [28])

Вірогідність того, що серія препарату є стерильною (SAL виражається як 10-n).

Технологічний процес; виготовлення (production)

Всі операції, пов'язані з виготовленням лікарського засобу, які починаються з одержання сировини, продовжуються обробкою та пакуванням і завершуються одержанням готової продукції.

Трансгенний (transgenic, [117])

Організм, який містить чужорідний ген у своїй нормальній генетичній структурі для експресії біологічних фармацевтичних матеріалів.

Третя сторона (third party)

Сторони, які не знаходяться під прямим управлінням власника ліцензії на виробництво та/або імпорт.

Уповноважена особа (qualified person - QP)

Див. розділ 2 частини 1 цієї настанови та додаток 16 до неї.

Управління ризиками для якості (quality risk management, [118])

Систематичний процес для загального оцінювання, контролювання, інформування та огляду ризиків для якості лікарського засобу протягом життєвого циклу препарату.

Установа із взяття/випробування крові (blood establishment)

Будь-яка структура або орган, що несе відповідальність за будь-який аспект щодо взяття та випробування донорської крові або компонентів крові незалежно від їх подальшого призначення, а також за обробку, зберігання та дистрибуцію у разі їх призначення для трансфузії. Хоча цей термін не поширюється на банки крові у лікарнях, слід усвідомлювати, що він поширюється на центри, де здійснюють плазмаферез.

Фармацевтична система якості (pharmaceutical quality system - PQS, [119])

Система управління, що спрямовує та контролює діяльність фармацевтичної компанії щодо якості.

Фасування поживних середовищ (media fill, [28])

Метод оцінки процесу, що проводиться в асептичних умовах, із використанням поживного середовища для зростання мікроорганізмів (Фасування поживних середовищ є синонімом понять: фасування моделюючого препарату (simulated products fills), випробування з бульйоном (broth trials), фасування бульйону (broth fills) і т.ін.).

Фракціонування, підприємство з фракціонування (fractionation, fractionation plant)

Фракціонування - це виробничий процес на підприємстві (підприємстві з фракціонування), під час якого розділяють/очищують компоненти плазми за допомогою різних фізичних та хімічних методів, наприклад, таких як осаджування, хроматографія.

Фідерні (поживні) клітини (feeder cells, [117])

Клітини, використовувані для сумісного культивування зі стовбуровими клітинами, щоб підтримувати їх плюрипотентність. Для культури ембріональних стовбурових клітин людини типові фідерні шари включають мишачі ембріональні фібробласти (mouse embryonic fibroblast - MEFs) або ембріональні фібробласти людини, оброблені таким чином, щоб були не здатні ділитися.

Цистерна (tanker)

Термоізольовані контейнери, встановлені на транспортні засоби для транспортування зрідженого або кріогенного газу.

Чиста зона (clean area)

Зона, в якій контролюється навколишнє середовище на наявність часток і мікроорганізмів, що контамінують, побудована й експлуатована таким чином, щоб зменшити проникнення, утворення і збереження контамінантів усередині зони.

Чиста/ізольована зона (clean/contained area)

Зона, побудована й експлуатована таким чином, що одночасно може бути використана як чиста зона та ізольована зона.

Ex vivo [117]

Процедури проводять на тканинах або клітинах поза живим організмом і повертають до живого організму.

In vivo [117]

Процедури, що проводять в живих організмах.

2. Нижче подано терміни, вжиті в частині 2 цієї настанови, та відповідні визначення:

Активний фармацевтичний інгредієнт (АФІ); лікарська речовина; діюча речовинаN (active pharmaceutical ingredient (API); drug substance; active substanceN)

Будь-яка речовина (чи суміш речовин), що призначена для використання у виробництві лікарського препарату і при використанні у виробництві лікарського засобу стає його активним інгредієнтом. Такі речовини мають фармакологічну чи іншу безпосередню дію; їх застосовують для лікування, діагностики чи профілактики захворювання, для зміни стану, структур або фізіологічних функцій організму, для догляду, обробки та полегшення симптомів.

Валідація (validation)

Документально оформлені дії, що дають високий ступінь впевненості у тому, що конкретний процес, метод або система будуть постійно призводити до результатів, які відповідають заздалегідь встановленим критеріям прийнятності.

Виробник за контрактом (contract manufacturer)

Виробник, який виконує певний вид виробничої діяльності за дорученням первинного виробника.

Виробництво (manufacture)

Усі операції (або хоча б одна з операцій)N щодо отримання матеріалів, виготовлення, пакування, перепакування, маркування, перемаркування, контролю якості, видачі дозволу на випуск, зберігання та розподілу (дистрибуції) АФІ, а також щодо контролю, який їх стосується.

Вихідна сировина для виробництва АФІ (API starting material)

Сировина, проміжна продукція або АФІ, що використовуються для виробництва АФІ і входять у структуру АФІ як важливий структурний фрагмент. Вихідна сировина може бути товаром - речовиною, закупленою в одного чи декількох постачальників за контрактом або торговою угодою, або може вироблятися самим підприємством. Вихідна сировина, як правило, має встановлені хімічні властивості та структуру.

Вихід очікуваний (yield, expected)

Кількість речовини чи процент від теоретичного виходу, очікувані на будь-якій відповідній стадії технологічного процесу, засновані на даних, отриманих раніше в лабораторії, при дослідному або промисловому виробництві.

Вихід теоретичний (yield, theoretical)

Кількість, яка визначена на підставі кількості речовини, що використовується, і могла би бути вироблена на будь-якій відповідній стадії технологічного процесу за умови відсутності будь-яких втрат або відхилень в умовах реального технологічного процесу.

Відділ (відділи) якості (quality unit(s))

Організаційна одиниця, що є незалежною від виробництва і виконує обов'язки як із забезпечення якості, так і з контролю якості. Це можуть бути або окремі служби забезпечення якості та контролю якості, або одна особа чи група осіб залежно від масштабу та структури організації.

Відхилення (deviation)

Відступ від затвердженої інструкції чи встановленого стандарту.

Дата закінчення терміну придатності (expiry date; expiration date)

Дата, що зазначена на упаковці/етикетці АФІ й позначає період часу, протягом якого при зберіганні в певних умовах характеристики АФІ повинні залишатися в межах, встановлених у специфікаціях, і після закінчення якого АФІ не можна використовувати.

Дата повторного випробування (retest date)

Дата проведення повторного дослідження матеріалу для того, щоб пересвідчитися в тому, що він все ще придатний для використання.

Діюча речовинаN (active substanceN)

Див. визначення терміна "активний фармацевтичний інгредієнт".

Домішка (impurity)

Будь-який компонент, що входить у проміжну продукцію чи АФІ, наявність якого небажана.

Допоміжні речовини та матеріали (process aids)

Речовини та матеріали, за винятком розчинників, які є допоміжними при виробництві проміжної продукції чи АФІ та самі по собі не беруть участі в хімічній або біологічній реакції (наприклад, фільтруючі матеріали, активоване вугілля і т.ін.).

Забезпечення якості (QA) (quality assurance - QA)

Сукупність усіх організаційних заходів, спрямованих на забезпечення того, щоб усі АФІ мали якість, необхідну для їх передбачуваного застосування, а всі системи якості підтримувалися в робочому стані.

Калібрування (calibration)

Демонстрація того, що конкретний прилад або пристрій дає результати у встановлених межах порівняно з результатами, які одержують при використанні стандартного зразка або порівнянного зі стандартом зразка в усьому відповідному діапазоні вимірювань.

Карантин (quarantine)

Статус матеріалів, ізольованих фізично чи іншими ефективними способами, до прийняття рішення про їх подальше схвалення або відхилення (відбракування).

Кваліфікація (qualification)

Дії, що засвідчують і документують той факт, що обладнання чи допоміжні системи змонтовані належним чином, правильно функціонують і дійсно призводять до очікуваних результатів. Кваліфікація є частиною валідації, але окремі етапи кваліфікації самі по собі не є елементами валідації процесу.

Комп'ютеризована система (computerized system)

Процес або операція, об'єднані в одне ціле з комп'ютерною системою.

Комп'ютерна система (computer system)

Група компонентів апаратного забезпечення та відповідного програмного забезпечення, спланована і змонтована таким чином, щоб виконувати певну функцію чи набір функцій.

Контамінація; забрудненняN (contamination)

Небажане внесення домішок хімічної чи мікробіологічної природи або чужорідних речовин у (на) вихідну сировину, проміжну продукцію чи АФІ під час технологічного процесу, відбору проб, пакування або перепакування, зберігання і транспортування.

Контроль в процесі виробництва; контроль процесу (in-process control; process control)

Перевірки, виконувані в ході технологічного процесу з метою моніторингу та при необхідності регулювання процесу та/або для підтвердження того, що проміжна продукція або АФІ відповідають специфікаціям.

Контроль процесу (process control)

Див. визначення терміну "контроль в процесі виробництва".

Контроль якості (QC) (quality control - QC)

Перевірка або випробування на відповідність специфікаціям.

Критерії прийнятності (acceptance criteria)

Числові межі, інтервали чи інші відповідні критерії прийнятності результатів випробувань.

Критичний(а) (critical)

Виробнича стадія, умова технологічного процесу, вимога випробувань або будь-який інший істотний параметр або предмет, які слід підтримувати в межах заздалегідь встановлених критеріїв для забезпечення відповідності АФІ своїй специфікації.

Лікарська речовина (drug substance)

Див. визначення терміна "активний фармацевтичний інгредієнт".

Лікарський препарат (drug product; medicinal product)

Лікарська форма в остаточному первинному пакуванні, призначена для продажу.

Матеріал (material)

Загальне поняття, що означає сировину (вихідна сировина, реактиви, розчинники), допоміжні речовини та матеріали, проміжну продукцію, АФІ та матеріали для пакування і маркування.

Маточна рідина (mother liquor)

Залишкова рідина, яка залишається після процесів кристалізації чи виділення. Маточна рідина може містити речовини, що не прореагували, проміжну продукцію, деякі кількості АФІ і/або домішок. Вона може бути використана для подальшої обробки.

Методика (procedure)

Документований опис операцій, що підлягають виконанню, запобіжних заходів і заходів, що прямо чи опосередковано стосуються виготовлення проміжної продукції чи АФІ.

Мікробне навантаження (bioburden)

Рівень і вид (наприклад, неприйнятні або допустимі) мікроорганізмів, які можуть бути присутні в сировині, вихідній сировині для виробництва АФІ, проміжній продукції або активних фармацевтичних інгредієнтах. Мікробне навантаження не слід вважати контамінацією, якщо не перевищені допустимі рівні вмісту або не виявлені мікроорганізми, що визначаються як недопустимі.

Номер партії (lot number)

Див. визначення терміна "номер серії".

Номер серії; номер партії (batch number; lot number)

Унікальна комбінація цифр, букв і/або символів, які ідентифікують серію (або партію) і на підставі яких можна визначити історію її виробництва та розподілу (дистрибуції).

Пакувальний матеріал (packaging material)

Будь-який матеріал, призначений для захисту проміжної продукції чи АФІ під час зберігання і транспортування.

Партія; серія (lot; batch)

Див. визначення терміна "серія".

Переробка (reworking)

Проведення однієї чи декількох стадій, що відрізняються від встановленого виробничого процесу, з метою обробки такої проміжної продукції або АФІ, що не відповідає стандартам або специфікаціям, для отримання проміжної продукції або АФІ прийнятної якості (наприклад, перекристалізація за допомогою іншого розчинника).

Перехресна контамінація (cross-contamination)

Контамінація (забрудненняN) матеріалу або продукції іншим матеріалом або іншою продукцією.

Підписано; підпис (signed; signature)

Підпис особи, яка виконувала певну дію або здійснювала перевірку. Цей підпис може мати вигляд ініціалів, повного рукописного варіанта імені та прізвища, рукописного підпису, особистої печатки або автентичного та захищеного електронного підпису.

Підпис; підписано (signature; signed)

Див. визначення терміна "підписано".

Повторна обробка (reprocessing)

Повернення в процес проміжної продукції чи АФІ, включаючи продукцію, що не відповідає стандартам або специфікаціям, і повторне проведення стадії кристалізації або інших відповідних хімічних чи фізичних стадій обробки (наприклад, дистиляція, фільтрація, хроматографія, здрібнювання), що є частиною затвердженого виробничого процесу. Продовження ведення стадії технологічного процесу після того, як контроль у процесі виробництва показав, що стадія не завершена, вважається частиною звичайного процесу, а не повторною обробкою.

Проміжна продукція (intermediate)

Речовина, яку отримують у ході стадій технологічного процесу виробництва АФІ, і яка зазнає подальших молекулярних перетворень або очищається раніше, ніж вона стане АФІ. Проміжна продукція в ході технологічного процесу може зазнавати чи не зазнавати виділення.

Протокол валідації (validation protocol)

Документально оформлений план, що вказує, як слід проводити валідацію, і визначає критерії прийнятності. Наприклад, у протоколі валідації виробничого процесу мають бути зазначені технологічне обладнання, критичні параметри процесу та його робочі режими, характеристики продукції, відбір проб, дані випробувань, які необхідно зібрати, кількість валідаційних циклів і прийнятні результати випробувань.

Профіль домішок (impurity profile)

Опис ідентифікованих і неідентифікованих домішок, присутніх в АФІ.

Розчинник (solvent)

Неорганічна або органічна рідина, що використовується як середовище для приготування розчинів або суспензій у виробництві проміжної продукції чи АФІ.

Серія; партія (batch; lot)

Конкретна кількість речовини, отриманої внаслідок технологічного процесу або серії процесів таким чином, що можна розраховувати на її однорідність у встановлених межах. У разі безперервного виробництва серія може відповідати певній частині продукції. Розмір серії може визначатися або фіксованою кількістю, або кількістю, виробленою за визначений проміжок часу.

Сировина (raw material)

Загальне поняття, що використовується для позначення вихідної сировини, реактивів і розчинників, призначених для виготовлення проміжної продукції чи АФІ.

Специфікація (specification)

Перелік випробувань, посилань на аналітичні методики та критеріїв прийнятності, що являють собою числові межі, інтервали чи інші критерії для відповідних випробувань. Специфікація встановлює набір критеріїв, яким має відповідати матеріал, щоб вважатися прийнятним для його передбачуваного застосування. "Відповідність специфікації" означає, що матеріал, який пройшов випробування згідно з переліченими аналітичними методиками, буде відповідати наведеним критеріям прийнятності.

Стандартний зразок, первинний (reference standard, primary)

Субстанція, що є справжньою речовиною, що було доведено за допомогою розширених аналітичних випробувань; вона повинна мати високий ступінь чистоти. Цей стандарт може бути: 1) отриманий з офіційно визнаного джерела, або 2) виготовлений за допомогою незалежного синтезу, або 3) отриманий з існуючої речовини з високим ступенем чистоти, що використовується у виробництві, або 4) виготовлений за допомогою подальшого очищення існуючої речовини, що використовується у виробництві.

Стандартний зразок, вторинний (reference standard, secondary)

Речовина з встановленими якістю та чистотою, що доведено за допомогою порівняння з первинним стандартним зразком, і яка використовується як стандартний зразок для рутинних лабораторних аналізів.

Технологічний процес; виготовлення (production)

Усі операції щодо виготовлення АФІ, включаючи отримання матеріалів, обробку та пакування АФІ.

Принцип

Власник ліцензії на виробництво зобов'язаний виробляти лікарські засоби так, щоб забезпечити їх відповідність своєму призначенню, вимогам реєстраційного досьє або досьє досліджуваного лікарського засобу для клінічних випробувань (відповідно до ситуації) та виключити ризик для пацієнтів, пов'язаний із недостатньою безпекою, якістю чи ефективністю лікарських засобів. Забезпечення якості - головне завдання керівництва і потребує участі й відповідальності персоналу різних підрозділів підприємства-виробника або компанії на всіх її рівнях, а також постачальників і дистриб'юторів. Для цього має бути всебічно розроблена і правильно функціонуюча фармацевтична система якості, що включає належну виробничу практику та управління ризиками для якості. Ця система має бути повністю документована, а її ефективність - проконтрольована. Всі частини фармацевтичної системи якості мають бути належним чином забезпечені компетентним персоналом, достатньою кількістю відповідних приміщень, обладнання і технічних засобів. Власник ліцензії на виробництво й Уповноважена(і) особа(и) додатково несуть юридичну відповідальність.

Основні ідеї управління якістю, належної виробничої практики та управління ризиками для якості взаємопов'язані. Вони описані в цій настанові, щоб підкреслити їхній зв'язок та суттєве значення для виготовлення і контролю лікарських засобів.

Фармацевтична система якості-1

__________

-1 В ЄС вимогу щодо встановлення та впровадження виробниками ефективної фармацевтичної системи забезпечення якості містить стаття 6 Директиви 2003/94/EC. Термін "фармацевтична система якості" використано в розділі 1 для забезпечення відповідності термінології Настанови ICH Q10 та гармонізованої з нею Настанови СТ-Н МОЗУ 42-4.3:2011N. З урахуванням мети розділу 1 ці терміни слід вважати взаємозамінними.

1.1 Управління якістю - всеохоплююче поняття, що включає всі питання, які окремо або в цілому впливають на якість продукції. Це сукупність організаційних заходів, що вживаються з метою гарантії відповідності якості лікарських засобів їхньому призначенню. Управління якістю, таким чином, включає належну виробничу практику.

1.2 GMP застосовується на стадіях життєвого циклу від виробництва досліджуваних лікарських засобів, переносу технології, через промислове виробництво до припинення виробництва. Однак фармацевтична система якості може поширюватися і на таку стадію життєвого циклу, як фармацевтична розробка, як описано в Настанові СТ-Н МОЗУ 42-4.3:2011, що гармонізована з Настановою ICH Q10N; хоча цей документ є рекомендаційним, його застосування сприятиме інноваціям і постійному поліпшенню, а також зміцненню зв'язку між фармацевтичною розробкою і виробничою діяльністю. Настанова СТ-Н МОЗУ 42-4.3:2011N входить до частини 3 цієї настанови і може використовуватися, щоб доповнити зміст цього розділу.

1.3 При розробці нової фармацевтичної системи якості або при модифікації існуючої системи необхідно враховувати об'єм і складність діяльності підприємства. В структуру системи мають бути включені відповідні принципи управління ризиками, включаючи використання відповідних інструментів. Хоча деякі аспекти системи можуть застосовуватися до діяльності всього підприємства, а інші - тільки до певних дільниць, ефективність впровадження системи, як правило, має бути продемонстрована на рівні дільниці.

1.4 Фармацевтична система якості, призначена для виробництва лікарських засобів, має гарантувати, що:

i) реалізація продукції досягається за допомогою розробки, планування, впровадження, підтримування і безперервного удосконалення системи, яка дає можливість постійно поставляти продукцію з відповідними показниками якості;

ii) знаннями про продукцію і процес управляють впродовж всіх стадій життєвого циклу;

iii) лікарські засоби розроблені й досліджені з урахуванням вимог належної виробничої практики;

iv) операції з виготовлення і контролю якості ясно специфіковані й відповідають належній виробничій практиці;

v) чітко визначені відповідальність і обов'язки керівництва;

vi) здійснені заходи щодо виробництва, постачання і використання належної вихідної сировини і пакувальних матеріалів, а також для вибору і контролю постачальників і для того, щоб перевірити, що кожна поставка одержана із затвердженого ланцюга поставок;

vii) є процедури, що забезпечують управління зовнішньою (аутсорсинговою) діяльністю;

viii) встановлено контрольований стан, що підтримується за допомогою розробки і використання систем ефективного контролю і моніторингу відносно параметрів процесу і якості продукції;

ix) результати контролю продукції і процесів враховують при випуску серії, при розслідуванні відхилень і для вживання запобіжних дій, щоб уникнути потенційних відхилень, які могли б відбутися в майбутньому;

x) проведений весь необхідний контроль проміжної продукції, будь-який інший виробничий контроль і валідація;

xi) готова продукція правильно виготовлена і перевірена відповідно до встановлених методик;

xii) чиниться сприяння постійному поліпшенню за допомогою впровадження удосконалень якості, відповідних поточному рівню знань про процес і продукцію;

xiii) здійснюють заходи для перспективної оцінки запланованих змін і їх затвердження перед впровадженням, якщо необхідно, враховуючи повідомлення компетентного уповноваженого органу і дозвіл з його боку;

xiv) після впровадження будь-якої зміни проводиться її оцінка для підтвердження того, що цілі в сфері якості були досягнуті і що зміна не призвела до ненавмисного негативного впливу на якість продукції;

xv) під час розслідування відхилень, передбачуваного браку продукції і інших проблем застосовується відповідний рівень аналізу основних причин. Вони можуть бути визначені з використанням принципів управління ризиками для якості. У випадках, коли істинна основна причина проблеми не може бути визначена, слід приділяти увагу ідентифікації найбільш вірогідної(их) причини (причин) та її(їх) дослідженню. Якщо очікують або встановлено, що причиною є помилка людини, це має бути обґрунтовано з особливою ретельністю, щоб гарантувати, що не було пропущено помилки процесу, процедур або системних помилок (за їх наявності). У відповідь на дослідження мають бути визначені і здійснені відповідні коригувальні та/або запобіжні дії (CAPAs). Ефективність таких дій слід контролювати і оцінювати відповідно до принципів управління ризиками для якості;

xvi) лікарські засоби не будуть продані й поставлені до того, як уповноважена особа не засвідчить, що кожна серія продукції була виготовлена і проконтрольована відповідно до вимог реєстраційного досьє та будь-яких інших розпоряджень щодо виготовлення, контролю і випуску лікарських засобів;

xvii) здійснені достатні заходи, які гарантують, наскільки це можливо, що якість лікарських засобів підтримується протягом усього терміну придатності при їхньому зберіганні, розподілу й наступному обігу;

xviii) є процедура проведення самоінспекції та/або аудиту якості, за якою регулярно оцінюють ефективність і придатність фармацевтичної системи якості.

1.5 Вище керівництво несе основну відповідальність за наявність ефективної фармацевтичної системи якості і необхідних ресурсів для неї, а також за те, що обов'язки, відповідальність і повноваження визначені, доведені до відома і впроваджені на рівні всієї організації. Дуже важливим є лідерство вищого керівництва та його активна участь у фармацевтичній системі якості. Таке лідерство має гарантувати підтримку фармацевтичної системи якості й зацікавленість персоналу на всіх рівнях і на всіх дільницях організації.

1.6. Щоб визначити можливості для постійного поліпшення продукції, процесів і самої системи, слід проводити періодичний огляд функціонування фармацевтичної системи якості із залученням вищого керівництва.

1.7. Фармацевтичну систему якості має бути визначено і задокументовано. Має бути настанова з якості або еквівалентний документ, що містить опис системи управління якістю, включаючи відповідальність керівництва.

Належна виробнича практика лікарських засобів

1.8 Належна виробнича практика є частиною управління якістю, яка гарантує, що продукцію постійно виробляють і контролюють за стандартами якості, які відповідають її призначенню, а також відповідно до вимог реєстраційного досьє, досьє досліджуваного лікарського засобу для клінічних випробувань або специфікації на цю продукцію. Належна виробнича практика пов'язана як із виготовленням (технологічним процесом), так і з контролем якості. Основні вимоги GMP:

i) усі виробничі процеси мають бути чітко визначені; їх слід систематично переглядати з урахуванням набутого досвіду; необхідно, щоб була продемонстрована можливість постійно виробляти лікарські засоби необхідної якості згідно зі специфікаціями;

ii) критичні стадії виробничого процесу й істотні зміни процесу повинні пройти валідацію;

iii) мають бути в наявності всі засоби для GMP, включаючи:

• навчений персонал, що має необхідну кваліфікацію;

• відповідні приміщення та площі;

• необхідне обладнання і правильне його обслуговування;

• належні матеріали, контейнери (первинні пакування) й етикетки;

• затверджені методики та інструкції згідно з фармацевтичною системою якості;

• відповідне зберігання і транспортування;

iv) інструкції та методики мають бути викладені у формі розпоряджень чітко й однозначно та конкретно застосовні до наявних засобів;

v) процедури необхідно виконувати правильно, а оператори повинні бути навчені правильному виконанню;

vi) під час виробництва слід складати протоколи рукописним способом і/або з використанням приладу, що записує, які документально підтверджують, що справді проведені всі стадії, які вимагають встановлені методики й інструкції, а також те, що кількість і якість продукції відповідають запланованим нормам;

vii) будь-які значні відхилення мають бути повністю запротокольовані та досліджені з метою визначення основної причини та здійснення відповідних коригувальних та запобіжних дій;

viii) протоколи виробництва, включаючи дистрибуцію, що дозволяють простежити вичерпну історію серії, зберігаються у зрозумілій і доступній формі;

ix) при дистрибуції продукції зведений до мінімуму ризик зниження її якості та враховані вимоги належної практики дистрибуції;

x) має бути в наявності система відкликання будь-якої серії продукції з продажу або постачання;

xi) слід розглядати рекламації на продукцію, виявляти випадки дефектів якості та приймати відповідні заходи як щодо дефектної продукції, так і для запобігання подібним випадкам.

Контроль якості

1.9 Контроль якості - це та частина належної виробничої практики, яка пов'язана із відбором проб, специфікаціями і проведенням випробувань, а також із процедурами організації, документування і видачі дозволу на випуск, які гарантують, що дійсно проведені всі необхідні й відповідні випробування і що матеріали не будуть дозволені для використання, а продукція не буде допущена до реалізації або постачання доти, доки їхня якість не буде визнана задовільною. До контролю якості висувають такі основні вимоги:

i) наявність належних засобів, навчений персонал і затверджені методики для відбору проб, контролю й випробування вихідної сировини, пакувальних матеріалів, проміжної, нерозфасованої та готової продукції, а також, при необхідності, для моніторингу навколишнього середовища з метою виконання належної виробничої практики;

ii) відбір проб вихідної сировини, пакувальних матеріалів, проміжної, нерозфасованої та готової продукції здійснюється затвердженим персоналом і затвердженими методами;