При використанні зразків з однаковою силою дії та з однаковою системою контейнер/закупорювальний засіб у складі трьох або більше різних об'ємів наповнення виробник може включити у програму вивчення стабільності тільки зразки в упаковках найменшого та найбільшого розміру (брекетинг). Дизайн протоколу із застосуванням брекетингу припускає, що дані, отримані для крайніх точок (екстремумів), поширюються на проміжні розміри упаковки. У певних випадках може бути потрібним представлення даних, що демонструють повну відповідність усіх зразків даним, зібраним у крайніх точках.
5. ПРОФІЛЬ ДАНИХ, ЩО ПІДТВЕРДЖУЮТЬ СТАБІЛЬНІСТЬ
У цілому не існує єдиного аналізу або параметру, що підтверджує профіль характеристик стабільності біотехнологічного/біологічного продукту. Отже, кожний виробник має розробити свою програму дослідження стабільності, що гарантує виявлення усіх змін в ідентифікації, чистоті або ступені активності продукту.
На момент подачі реєстраційного досьє у виробників повинні бути у наявності валідовані методи, на підставі яких отримано надані для розгляду результати вивчення стабільності. Необхідність включення тих чи інших тестів буде залежати від конкретного продукту. Нижче наведено найбільш типові параметри, характеристики яких мають бути задокументовані для належної демонстрації стабільності продукту, проте вони не є повними.
5.1. Протокол
У реєстраційному досьє має бути представлений докладний протокол вивчення стабільності як активної речовини, так і лікарського препарату для підтвердження запропонованих умов зберігання та термінів придатності. Протокол повинен містити всю необхідну інформацію, що підтверджує стабільність продукту в межах запропонованого терміну придатності, включаючи, наприклад, специфікації та дані щодо періодичності випробувань. Необхідно застосовувати статистичні методи обробки даних, які описані у керівництві ICH Topic Q1A(R2) та гармонізованій з ним настанові СТ-Н МОЗУ 42-3.3-2004 -N.
5.2. Ступінь активності
Коли заплановане застосування продукту напряму пов'язане з певною біологічною активністю, яку можна визначити та виміряти, визначення ступеня активності має бути частиною досліджень стабільності. Ступінь активності є специфічною здатністю продукту досягати очікуваного від нього ефекту, вона базується на вимірюванні деяких властивостей продукту та визначається прийнятним кількісним методом. Як правило, значення ступеня активності біотехнологічних/біологічних продуктів, отримані у різних лабораторіях, можна співставляти тільки за умов використання відповідного стандартного матеріалу. З цією метою у кількісному аналізі використовують стандартний матеріал, відкалібрований безпосередньо або опосередковано відносно відповідного національного або міжнародного стандартного матеріалу.
Вивчення ступеня активності слід проводити з відповідною періодичністю, встановленою у протоколі дослідження стабільності, отримані результати слід виражати в одиницях біологічної активності відносно національних або міжнародних стандартів. За умови їх відсутності можливе представлення результатів, виражених у власних одиницях, охарактеризованих відносно стандартного матеріалу.
У деяких біотехнологічних/біологічних продуктів ступінь активності залежить від кон'югації активної речовини з носієм або зв'язку з ад'ювантом. Вивільнення активної речовини з використаного у кон'югаті носія або ад'юванту слід дослідити у реальному часі/при реальній температурі (враховуючи умови, що спостерігаються при транспортуванні). Оцінку стабільності таких засобів може бути важко здійснити, оскільки у деяких випадках тестування in vitro біологічної активності та фізико-хімічних властивостей не завжди можливе, отримані результати найчастіше неточні. Для подолання недоліків in vitro тестування потрібно розглянути відповідні підходи (наприклад тестування продукту перед кон'югацією/зв'язуванням, оцінка вивільнення активної речовини, використання in vivo аналізу) або застосування відповідних сурогатних тестів.
5.3. Чистота та молекулярна характеристика
Під час дослідження стабільності біотехнологічних/біологічних продуктів поняття "чистота" є достатньо умовним. Через ефекти глікозилювання, дезамідування або інші гетерогенності визначити абсолютну чистоту таких продуктів надзвичайно важко. Тому чистоту біотехнологічного/біологічного продукту слід, як правило, визначати за допомогою більш ніж одного методу з урахуванням того, що отримані результати значною мірою будуть залежати від застосованого методу аналізу. З метою оцінки стабільності тести на чистоту повинні бути направлені на визначення продуктів розпаду.
Ступінь чистоти, а також індивідуальну та загальну кількість продуктів розпаду біотехнологічного/біологічного продукту слід, за можливості, завжди реєструвати та документувати. Межі прийнятного вмісту продуктів розпаду визначають на підставі аналітичних профілів серій активної речовини та лікарського препарату, що використовувалися у ході доклінічних та клінічних досліджень.
Необхідно застосовувати прийнятні фізико-хімічні, біохімічні та імунохімічні методи аналізу, що дають можливість детально охарактеризувати активні речовини та/або лікарські препарати (наприклад їх молекулярний розмір, заряд, гідрофобність) та точно виявити зміни, пов'язані з розпадом, зумовлені дезамідуванням, окисленням, сульфоокисленням, агрегацією або фрагментацією в процесі зберігання. Прикладами таких методів можуть бути електрофорез (в SDS-поліакриламідному гелі, імуноелектрофорез, імуноблотинг, ізоелектрофокусування), ВЕРХ (наприклад зворотно-фазна, гель-фільтраційна, іонообмінна, афінна хроматографія) та пептидне картування.
Коли під час проведення довгострокового, прискореного та/або стресового дослідження стабільності виявляються значні якісні або кількісні зміни, що свідчать про утворення продуктів розпаду, слід надати оцінку пов'язаних з цим потенційних ризиків, а також визначити необхідність характеристики та кількісного визначення продуктів розпаду у ході програми довгострокового дослідження стабільності. Прийнятні межі повинні бути запропоновані та обґрунтовані з урахуванням рівнів вмісту, що спостерігалися у матеріалі для доклінічних та клінічних досліджень.
Для речовин, які не можна охарактеризувати, або продуктів, для яких чистоту не можна визначити за допомогою рутинних аналітичних методів, заявник повинен запропонувати та обґрунтувати альтернативні методи аналізу.
5.4. Інші характеристики продукту
Хоча нижчезазначені характеристики не є специфічними для біотехнологічних/біологічних продуктів, проте щодо лікарського препарату в його кінцевому пакуванні вони підлягають контролю та мають бути включені до підсумкових даних з досліджень стабільності:
- зовнішній вигляд продукту (колір та ступінь каламутності для розчинів/суспензій; колір, текстура та час розчинення для порошків), видимі частки у розчинах або після розведення порошків або ліофілізатів, pH та вміст вологи у порошках та ліофілізованих продуктах.
Випробування на стерильність або альтернативні методи (наприклад визначення цілісності системи контейнер/закупорювальний засіб) необхідно проводити принаймні на початку та наприкінці запропонованого терміну придатності.
Добавки (наприклад стабілізатори, консерванти) або допоміжні речовини можуть розпадатися протягом терміну придатності лікарського препарату. Якщо у ході попереднього дослідження стабільності отримано дані, що реактогенність або розпад таких матеріалів негативно впливають на якість лікарського препарату, такі продукти слід контролювати у ході програми дослідження стабільності.
Система контейнер/закупорювальний засіб суттєво впливає на якість продукту та піддягає ретельному моніторингу (див. нижче).
6. УМОВИ ЗБЕРІГАННЯ
6.1. Температура
Оскільки для більшості готових біотехнологічних/біологічних продуктів потрібно чітко встановлювати температуру зберігання, умови для вивчення стабільності в режимі реального часу / реальної температури можуть обмежуватися запропонованою температурою зберігання.
6.2. Вологість
Біотехнологічні/біологічні продукти, як правило, знаходяться в обігу у контейнерах, що захищають їх від вологи. Відповідно, якщо можна продемонструвати, що запропоновані контейнери (та умови зберігання) забезпечують достатній захист від високої або низької вологості, тести на стабільність при різних проміжних значеннях відносної вологості зазвичай можна не враховувати. Якщо контейнери, що захищають від вологи, не застосовуються, необхідно надати відповідні дані щодо стабільності.
6.3. Прискорені та стресові випробування
Як відмічалось раніше, встановлення дати закінчення терміну придатності має ґрунтуватися на даних, отриманих у реальному часі / при реальній температурі. Однак настійно рекомендується проводити дослідження стабільності активної речовини та лікарського препарату у ході прискорених та стресових досліджень. Прискорені дослідження можуть бути корисні для отримання допоміжних даних для встановлення дати закінчення терміну придатності, інформації про стабільність для подальшої розробки продукту (наприклад попередньої оцінки запропонованих змін у технологічному процесі, таких як спосіб отримання, масштабування виробництва), проведення валідації аналітичних методик для програми вивчення стабільності, встановлення профілю розпаду активної речовини або лікарського препарату.
Стресові дослідження дають змогу визначити, чи відбуваються значні зміни у продукті, якщо він випадково потрапив під вплив екстремальних умов зберігання (наприклад, при транспортуванні), обґрунтувати, які тести можуть бути високоспецифічними для доведення стабільності продукту. Такі дослідження можуть допомогти виявити характер розпаду продукту, тож моніторинг цих досліджень слід проводити в запропонованих умовах зберігання. Умови прискореного та стресового дослідження стабільності можуть бути неприйнятними для біотехнологічних/біологічних продуктів, тому заявник повинен встановлювати їх в індивідуальному порядку.
6.4. Світло
Щодо необхідності надання даних з фотостабільності заявнику слід в індивідуальному порядку проконсультуватися з уповноваженим регуляторним органом.
6.5. Система контейнер/закупорювальний засіб
Зміни у якості продукту можливі внаслідок взаємодій між ним та системою контейнер/закупорювальний засіб. У випадках, коли у рідких продуктах такі взаємодії не можуть бути виключені (крім запаяних ампул), у дослідження стабільності необхідно включати зразки, що зберігаються як у переверненому або горизонтальному положенні (тобто у контакті з закупорювальним засобом), так і у вертикальному положенні, для оцінки впливу закупорювального засобу на якість продукту. Дані слід надавати для всіх видів системи контейнер/закупорювальний засіб, які призначені для продажу.
Для багатодозових контейнерів додатково до стандартних даних, що надаються для однодозового контейнера, заявник повинен продемонструвати, що закупорювальний засіб багатодозових контейнерів при повторному відкритті та закритті забезпечує збереження ступеня активності, чистоти та якості продукту протягом максимального періоду застосування відповідно до інструкції для медичного застосування та відомостей, вказаних на контейнерах, пачках. Відповідне маркування потрібно наносити згідно з національними/регіональними вимогами.
6.6. Стабільність ліофілізованих продуктів після розведення
Стабільність ліофілізованих продуктів після розведення слід встановлювати для відповідних умов зберігання та максимального терміну придатності, що зазначаються на контейнерах, пачках та/або в інструкціях для медичного застосування. Відповідне маркування має наноситися згідно з національними/регіональними вимогами.
7. ПЕРІОДИЧНІСТЬ ТЕСТУВАННЯ
Терміни придатності біотехнологічних/біологічних продуктів можуть варіювати від днів до декількох років. Через це важко дати єдині рекомендації щодо тривалості дослідження з вивчення стабільності та періодичності цих випробувань, які будуть прийнятні для всіх типів біотехнологічних/біологічних продуктів. Однак, тільки за незначною кількістю винятків, термін придатності для існуючих та потенційних біотехнологічних/біологічних продуктів буде знаходитися у діапазоні від 0,5 до 5 років, та нижченаведені рекомендації подано з огляду на ці дані. При цьому враховується той факт, що розпад біотехнологічних/біологічних продуктів може не визначатися одними й тими ж факторами у різні періоди довгострокового зберігання.
При запропонованому терміні придатності до одного року включно дослідження стабільності у реальному часі слід проводити щомісячно протягом перших 3 місяців та з інтервалом у 3 місяці в подальшому.
При запропонованому терміні придатності більше одного року дослідження стабільності слід проводити кожні 3 місяці протягом першого року, кожні 6 місяців протягом другого року та у подальшому щорічно.
Вказані вище інтервали випробувань прийнятні для передреєстраційного етапу, скорочене тестування може бути більш прийнятним для післяреєстраційного етапу, коли дані, які підтверджують стабільність, вже накопичені. У разі наявності даних, які підтверджують стабільність біотехнологічних/біологічних продуктів, заявник може надати протокол, у якому упущено специфічні інтервали тестування (наприклад тестування через 9 місяців) для післяреєстраційних довгострокових випробувань.
8. СПЕЦИФІКАЦІЇ
Хоча біотехнологічні/біологічні продукти можуть зазнавати значних втрат активності, фізико-хімічних змін або розпаду в процесі зберігання, міжнародні та національні регуляторні документи надають мало рекомендацій щодо чітких специфікацій при випуску та на момент закінчення терміну придатності. Для окремих типів або груп біотехнологічних/біологічних продуктів не розроблені рекомендації щодо максимально прийнятних втрат активності, меж фізико-хімічних змін або розпаду протягом запропонованого терміну придатності. Це слід розглядати в кожному індивідуальному випадку. Кожен продукт повинен відповідати специфікації в межах встановлених критеріїв безпеки, чистоти та ефективності протягом запропонованого терміну придатності. Ці специфікації та межі слід встановлювати на підставі всієї наявної інформації із застосуванням відповідних статистичних методів. Застосування різних специфікацій для випуску та закінчення терміну придатності необхідно підтверджувати достатніми даними, які свідчать, що не відбувається ніякого негативного впливу на клінічні характеристики продукту, як зазначено у керівництві ICH Topic Q1A(R2) та гармонізованій з ним настанові СТ-Н МОЗУ 42-3.3-2004 -N.
9. МАРКУВАННЯ
Для більшості біотехнологічних/біологічних активних речовин та лікарських препаратів рекомендується чітко визначити температурні показники зберігання. Слід сформулювати особливі рекомендації для умов зберігання активних речовин та лікарських препаратів, які не можна заморожувати. Ці умови та, за необхідності, рекомендації щодо захисту від світла та/або вологи потрібно зазначити на контейнерах, пачках та/або в інструкціях для застосування. Відповідне маркування необхідно наносити згідно з національними/регіональними вимогами.
НАЦІОНАЛЬНИЙ ДОДАТОК
(довідковий)
БІБЛІОГРАФІЯ
1. Наказ МОЗ України від 26.08.2005 р. № 426 "Про затвердження Порядку проведення експертизи реєстраційних матеріалів на лікарські засоби, що подаються на державну реєстрацію (перереєстрацію), а також експертизи матеріалів про внесення змін до реєстраційних матеріалів протягом дії реєстраційного посвідчення" у редакції наказу МОЗ України від 04.01.2013 р. № 3, зареєстрованого у Міністерстві юстиції України 15 березня 2013 р. за № 425/22957.
2. The Rules Governing Medicinal Products in the European Union. Notice to Applicants - V. 2B. - Common Technical Document. - May 2008. - European Commission. Enterprise and Industry Directorate-General (Правила, що регулюють лікарські препарати в Європейському Союзі. - Том 2В. - Європейська комісія. Головний директорат з підприємництва та промисловості)
3. CPMP/ICH/138/95 (ICH Topic Q5C) "Quality of Biotechnological Products: Stability Testing of Biotechnological/Biological Products" (Якість біотехнологічних продуктів: випробування стабільності біотехнологічних/біологічних продуктів).
4. CPMP/ICH/2736/99 (ICH Topic Q1A (R2)) "Note for Guidance on Stability Testing: Stability Testing of New Drug Substances and Products, 2003" (Керівні вказівки щодо випробувань стабільності нових лікарських речовин та препаратів, 2003).
5. ДСТУ 1.5-2003. - Національна стандартизація. Правила побудови, викладання, оформлення та вимоги до змісту нормативних документів / І. Аширова, О. Брянська, Є. Козир, Я. Юзьків. - Київ, Держспоживстандарт України, 2003.
6. Настанова СТ-Н МОЗУ 42-1.0:2005. - Фармацевтична продукція. Система стандартизації. Основні положення / М. Ляпунов, В. Георгієвський, Т. Бухтіарова та ін. - Київ, МОЗ України, 2005.
7. ДСТУ 1.7-2001. - Національна стандартизація. Правила і методи прийняття та застосування міжнародних і регіональних стандартів / О. Одноколов, В. Тетера, Я. Юзьків. - Київ, Держспоживстандарт України, 2003.
8. EMEA/P/24143/2004 "Procedure for European Union guidelines and related documents within the pharmaceutical legislative framework, 2005" (Процедура щодо керівництв та супутніх документів Європейського Союзу в рамках фармацевтичного законодавства, 2005).
Ключові слова: випробування стабільності, біологічні/біотехнологічні продукти, активна речовина, лікарський препарат, термін зберігання, умови зберігання.
Додаток
НАСТАНОВА
Лікарські засоби
Специфікації: методи випробувань та критерії прийнятності для біотехнологічних/біологічних продуктів (ICH Q6B)
СТ-Н МОЗУ 42-8.3:2013
НАЦІОНАЛЬНИЙ ВСТУП
Специфікації (методи випробувань та критерії прийнятності) необхідні при розробці та дослідженнях стабільності лікарських засобів, їх реєстрації [1, 2] та виробництві [3, 4], контролі якості на різних етапах життєвого циклу, імпорті та експорті лікарських засобів тощо. Специфікації - це необхідні стандарти якості, запропоновані та обґрунтовані виробником та затверджені регуляторним органом. Для лікарських препаратів біотехнологічного/біологічного походження специфікації складаються за загальними принципами та повинні містити певні елементи якості, що застосовуються для цієї категорії препаратів [5].
Порядком проведення експертизи реєстраційних матеріалів на лікарські засоби [1] у структурі реєстраційного досьє передбачено надання даних про контроль якості лікарського засобу, у т. ч. методи контролю якості, специфікації, обґрунтування специфікації тощо [1]. Оскільки державна реєстрація усіх лікарських засобів в Україні регулюється одним документом [1], для лікарських препаратів біотехнологічного/біологічного походження у складі реєстраційного досьє має бути надана уся інформація щодо специфікацій, що відповідає тієї інформації, яку необхідно надавати у реєстраційному досьє у форматі CTD [2].
Фармакопеї встановлюють спеціальні загальні вимоги та/або конкретні мінімальні технічні вимоги (або вимоги на вибір) відносно:
- якості певних груп лікарських засобів та лікарських форм;
- методів аналізу, фармако-технологічних та біологічних випробувань, реактивів, упаковки, маркування, умов зберігання;
- якості, методик аналізу та умов зберігання діючих речовин, лікарської рослинної сировини та готових препаратів.
Однак фармакопеї не встановлюють методології розробки специфікації на різних етапах обігу лікарських засобів, зокрема для біотехнологічних/біологічних продуктів.
В Європейському Союзі (ЄС) введено спеціальне керівництво CPMP/ICH/365/96 (ICH Topic Q6B) "Note for Guidance on Specifications: Test Procedures and Acceptance Criteria for Biotechnological/Biological Products" [5], у якому зазначені технічні підходи до встановлення та обґрунтування специфікацій для біотехнологічних/біологічних активних речовин та готових препаратів. Від рівня досліджень на усіх етапах життєвого циклу біотехнологічного/біологічного продукту можуть залежати якість та безпека лікарського препарату.
З огляду на вищевикладене, актуальною проблемою є введення в Україні настанови, яка містить рекомендації щодо встановлення та обґрунтування специфікацій для біотехнологічних/біологічних активних речовин та лікарських препаратів, а також складання реєстраційних досьє та їх експертизи під час реєстрації. Такі рекомендації мають бути гармонізовані з положеннями відповідного керівництва ЄС.
Ця настанова розроблена на підставі керівництва з якості, прийнятого в ЄС:
CPMP/ICH/365/96 (ICH Topic Q6B) "Note for Guidance on Specifications: Test Procedures and Acceptance Criteria for Biotechnological/Biological Products September 1999" (Керівні вказівки із специфікацій: контрольні випробування та критерії прийнятності для біотехнологічних/біологічних продуктів, вересень 1999) [5].
Організація, відповідальна за цю настанову, - Міністерство охорони здоров'я України.
Настанова містить положення, що відповідають чинному законодавству.
До цієї настанови було внесено окремі зміни, зумовлені правовими вимогами та прийнятими в Україні гармонізованими нормативними документами. Деякі редакційні зміни було долучено безпосередньо у пункти, яких вони стосуються; ці зміни позначено іншим шрифтом та літерою -N.
До настанови внесено такі редакційні зміни та додаткову інформацію:
- назву цієї настанови наведено відповідно до вимог ДСТУ 1.5-2003 "Національна стандартизація. Правила побудови, викладання, оформлення та вимоги до змісту нормативних документів" [8], а позначення - відповідно до вимог стандарту СТ МОЗУ 42-1.0:2005 "Фармацевтична продукція. Система стандартизації. Основні положення" [9].
- додатково введено такі структурні елементи настанови, як "Передмова", "Національний вступ", "Сфера застосування", "Нормативні посилання", "Терміни та визначення понять", "Познаки та скорочення", а також національний додаток "Бібліографія", які оформлені відповідно до вимог ДСТУ 1.5-2003 "Національна стандартизація. Правила побудови, викладання, оформлення та вимоги до змісту нормативних документів" [8] та ДСТУ 1.7-2001 "Національна стандартизація. Правила і методи прийняття та застосування міжнародних і регіональних стандартів" [10]. "Зміст" цієї настанови подано з урахуванням додаткових структурних елементів;
- основні положення викладено у розділі "Рекомендації щодо специфікацій, методів аналізу та критеріїв прийнятності для біотехнологічних/біологічних препаратів" та у двох додатках; при цьому кожний структурний елемент та його номер у даній настанові відповідають таким у керівництві CPMP/ICH/365/96 [5], за винятком номерів "Glossary" та "Appendices";
- розділ "Терміни і визначення понять" складено на підставі розділу 5 керівництва CPMP/ICH/365/96 [5] "Glossary". Цей розділ не позначено номером та викладено слідом за розділом "Нормативні посилання". Усі терміни у розділі "Терміни та визначення понять" наведено в алфавітному порядку, вони супроводжуються посиланням на нормативні документи, бібліографічний опис яких наведено у національному додатку "Бібліографія";
- у розділі "Нормативні посилання" додатково наведений бібліографічний опис нормативних документів, що згадуються у даній настанові;
- у національному додатку "Бібліографія" додатково наведено бібліографічний опис нормативних документів, посилання на які наведені у даній настанові;
- у розділі "Терміни та визначення понять" додатково наведено визначення термінів, що застосовуються у даній настанові: "специфікація на готовий препарат (при випуску)", "специфікація на готовий препарат (протягом терміну придатності)" та "система контейнер/закупорювальний засіб", - з посиланням на відповідні нормативні документи, у яких вони наведені. Для терміна "специфікація" подано додаткове визначення з посиланням на відповідне керівництво;
- у розділі "Познаки та скорочення" додатково наведено позначення скорочень, що використовуються у даній настанові;
- у цій настанові слова "заявка" ("application") та "заявка на торгову ліцензію" ("marketing application") замінено на "реєстраційне досьє";
- по всьому тексту внесено редакційні зміни у посилання на структурні елементи цієї настанови, наприклад замість "(section 2.1.4)" вказано "(див. розділ 2.1.4 цієї настанови)", замість "Appendix 6.1." вказано "(див. Додаток 1)";
- у п. 1.1 додатково уточнено, що ця настанова стосується лікарських препаратів для людини -N;
- замість слова "Фармакопеї" вказано "Європейська фармакопея або інша відповідна фармакопея, або Державна фармакопея України -N". Під словами "інша відповідна фармакопея" мається на увазі фармакопея держави ЄС або фармакопея іншої країни, гармонізована з Європейською фармакопеєю або Фармакопеєю США;
- замість посилань на два керівництва з валідації аналітичних методик CPMP/ICH/381/95 (ICH Topic Q2A) "Note for Guidance on Validation of Analytical Metods: Definitions and Terminology" та CPMP/ICH/281/95 (ICH Topic Q2B) "Note for Guidance on Validation of Analytical Procedures: Methodology" подано посилання на керівництво CPMP/ICH/381/95 (ICH Topic Q2 (Rl)) "Note for Guidance on Validation of Analytical Procedures: Text and Methodology", яке включило в себе вказані два керівництва;
- додатково до посилань на керівництва ЄС зроблено посилання на відповідні гармонізовані документи, затверджені в Україні;
- додаток 1 та додаток 2 складено на підставі пунктів 6.1 та 6.2 розділу 6 "Appendices", ці додатки викладено після основного тексту настанови відповідно до порядку їх нумерації;
- замість назви пункту 6.1 керівництва CPMP/ICH/365/96 [5] "Додаток для фізико-хімічних характеристик" вказано назву додатка 1 "Фізико-хімічні характеристики";
- замість назви пункту 6.2 керівництва CPMP/ICH/365/96 [5] "Додаток для домішок" вказано назву додатка 2 "Домішки".
Настанова має технічне відхилення:
- оскільки дана настанова встановлює положення щодо лікарських препаратів для застосування людині, з настанови виключені усі посилання на відповідні директиви та керівництва ЄС щодо ветеринарних препаратів.
Ця настанова застосовна як методичні вказівки для розробки специфікацій на біотехнологічні/біологічні активні речовини та відповідні лікарські препарати, а також може бути прийнятною для лікарських препаратів, що заявлені як подібні до оригінального (біосиміляри).
Правовий статус цієї настанови відповідає правовому статусу відповідного керівництва у ЄС та інших регіонах ICH, з яким гармонізовано розроблену настанову. Цю настанову слід розглядати як технічний документ для надання консультацій заявникам та власникам реєстраційних посвідчень, компетентним уповноваженим органам та/або іншим зацікавленим особам щодо найкращого та найбільш прийнятного способу дотримання положень, встановлених фармацевтичним законодавством України. Це наукове керівництво пов'язане зі специфічними науковими питаннями щодо розробки специфікацій (методик випробувань та критеріїв прийнятності) на біотехнологічні/біологічні продукти для людини. Положення цієї настанови відображують гармонізований (у рамках ЄС та ICH) підхід; вони базуються на останніх наукових досягненнях у цій галузі знань.
У рамках чинного фармацевтичного законодавства ця настанова не має сили нормативно-правового акта, її положення є рекомендаціями. Цю настанову слід розглядати як гармонізовану позицію європейського фармацевтичного сектора; дотримання її положень зацікавленими сторонами (такими як заявники, власники реєстраційних посвідчень, розробники та виробники лікарських препаратів, експертні та регуляторні органи) полегшить оцінку реєстраційних досьє, а також підвищить якість та безпеку біотехнологічних/біологічних продуктів, у тому числі біосимілярів, в Україні. Однак можуть бути застосовані альтернативні підходи за умови їх відповідного наукового обґрунтування.
Такий підхід до правового статусу більшості наукових керівництва викладений у документі Європейського агентства з лікарських засобів (EMA) Doc. Ref. EMEA/P/24143/2004 "Procedure for European Union guidelines and related documents within the pharmaceutical legislative framework, 2005" (Процедура щодо керівництв та супутніх документів Європейського Союзу в рамках фармацевтичного законодавства, 2005) [11]. Вказаний підхід відповідає позиції ВТО відносно застосування стандартів.
СФЕРА ЗАСТОСУВАННЯ
Ця настанова визначає положення (рекомендації) щодо специфікацій (методик випробувань та критеріїв прийнятності) на лікарські препарати біотехнологічного/біологічного походження для людини та активні речовини, що використовуються у складі цих препаратів. Ця настанова не поширюється на лікарські засоби для ветеринарії.
Ця настанова застосовна до лікарських препаратів та активних речовин біотехнологічного/біологічного походження, що розробляються, реєструються та виробляються в Україні для продажу на внутрішньому ринку та з метою експорту або імпортуються в Україну.
Ця настанова поширюється на планування та проведення досліджень із встановлення специфікацій на лікарські препарати та активні речовини біотехнологічного/біологічного походження на етапах фармацевтичної розробки, виробництва, складання реєстраційних досьє та реєстрації, а також аудиту або інспектування виробництва.
Ця настанова рекомендується для суб'єктів господарювання (далі - організацій), які займаються розробкою, поданням заявок на реєстрацію та/або виробництвом активних речовин та лікарських препаратів біотехнологічного/біологічного походження на території України, незалежно від відомчого підпорядкування та форми власності, для відповідних заявників та підприємств-виробників, продукція яких реєструється та імпортується в Україну, для науково-експертних організацій та регуляторних органів, а також експертів, аудиторів та інспекторів, що проводять експертизу при реєстрації (перереєстрації) активних речовин та лікарських препаратів біотехнологічного/біологічного походження, аудит та інспектування виробництва.
НОРМАТИВНІ ПОСИЛАННЯ
У цій настанові є посилання на такі нормативні документи:
Державна Фармакопея України. Перше видання. 2001 р.
Державна Фармакопея України. Перше видання. Доповнення 1. 2004 р.
Державна Фармакопея України. Перше видання. Доповнення 2. 2008 р.
Державна Фармакопея України. Перше видання. Доповнення 3. 2009 р.
Державна Фармакопея України. Перше видання. Доповнення 4. 2011 р.
Настанова СТ-Н МОЗУ 42-3.2:2004. - Лікарські засоби. Специфікації: контрольні випробування та критерії прийнятності.
The Rules Governing Medicinal Products in the European Union. Notice to Applicants - V. 2B. - Common Technical Document. - May 2008. - European Commission. Enterprise and Industry Directorate-General (Правила, що регулюють лікарські препарати в Європейському Союзі. - Том 2В. - Європейська комісія. Головний директорат з підприємництва та промисловості).
Directive 2001/83/EC of the European Parliament and of the Council, of 6 November 2001 on the Community code relating to medicinal products for human use//Official Journal of the European Communities. - L 311, 28.11.2001. - P. 67-128 (Директива 2001/83/ЄС Європейського Парламенту та Ради від 6 листопада 2001 року про кодекс Співтовариства відносно лікарських препаратів, призначених для споживання людьми// Official Journal of the European Communities. - L311, 28.11.2001. - P. 67-128).
Commission Directive 2003/63/EC of 25 June 2003 amending Directive 2001/83/EC of the European Parliament and of the Council on the Community code relating to medicinal products for human use. Annex I: Analytical, Pharmacotoxilogical and Clinical Standards and Protocols in Respect of the Testing of Medicinal Products. - Official Journal of the European Union. - № L 159 of 27.6.2003 (Директива Комісії 2003/63/ЄС від 25 червня 2003 року, що доповнює Директиву 2001/83/ЄС Європейського Парламенту та Ради від 6 листопада 2001 року про кодекс Співтовариства відносно лікарських препаратів, призначених для споживання людьми. Додаток I: Аналітичні, фармако-токсикологічні та клінічні стандарти і протоколи щодо досліджень лікарських засобів. - Official Journal of the European Union. - № L 159 of 27.6.2003).
CPMP/ICH/365/96 (ICH Topic Q6B) "Note for Guidance on Specifications: Test Procedures and Acceptance Criteria for Biotechnological/Biological Products, September 1999" (Керівні вказівки із специфікацій: контрольні випробування та критерії прийнятності для біотехнологічних/біологічних продуктів, вересень 1999).
CPMP/ICH/367/96 (ICH Topic Q6A) "Note for Guidance Specifications: Test Procedures and Acceptance Criteria for New Drug Substances and New Drug Products: Chemical Substances, 2000" (Керівні вказівки із специфікацій: контрольні випробування та критерії прийнятності для нових лікарських речовин та нових лікарських препаратів: хімічні речовини, 2000).
CPMP/QWP/122/02 Rev I corr. "Guideline on stability testing: stability testing of existing active substances and related finished products, London, 17 December 2003" (Керівництво з випробувань стабільності: дослідження стабільності існуючих діючих речовин та відповідних готових препаратів, Лондон, 17 грудня 2003).
ICH Q5A(R1) "Quality of Biotechnological/Biological Products: Viral Safety Evaluation of Biotechnology Derived Products Derived from Cell Lines of Human or Animal Origin" (Якість біотехнологічних/біологічних продуктів: оцінка вірусної безпеки біотехнологічних продуктів, отриманих з клітинних ліній людського та тваринного походження).
ICH Q5D "Quality of Biotechnological/Biological Products: Derivation and Characterisation of Cell Substrates Used for Production of Biotechnological/Biological Products" (Якість біотехнологічних/біологічних продуктів: отримання та характеристики клітинних субстратів, що використовуються у виробництві біотехнологічних/біологічних продуктів).
ICH Q5C "Quality of Biotechnological Products: Stability Testing of Biotechnological/Biological Products" (Якість біотехнологічних продуктів: випробування стабільності біотехнологічних/біологічних продуктів).
CPMP/ICH/381/95 (ICH Topic Q2(R1)) "Note for Guidance on Validation of Analytical Procedures: Text and Methodology" (Керівні вказівки з валідації аналітичних методик: зміст та методологія).
ЕМЕА/CHMP/167068/2004 (ICH Topic Q8) "Note for Guidance on Pharmaceutical Development, May 2006" (Керівні вказівки з фармацевтичної розробки, травень 2006).
European Pharmacopoeia. 7 th Edition. European Directorate for the Quality of Medicines (EDQM). - Council of Europe, 67075 Strasbourg Cedex, France 2010.
ТЕРМІНИ ТА ВИЗНАЧЕННЯ ПОНЯТЬ
Нижче наведено терміни, вжиті у цій настанові, та визначення позначених ними понять. Терміни англійською мовою, що відповідають стандартизованим у цьому розділі термінам, наведено на підставі [5, 6, 7] (див. національний додаток "Бібліографія"). Визначення цих термінів можуть відрізнятися в інших нормативних документах, або терміни можуть мати інші значення -N.
Активна речовина (балк-матеріал) (drug substance (bulk material), [5])
Матеріал, який згодом разом з допоміжними речовинами складатиме лікарський продукт. До складу балк-матеріалу можуть входити цільовий продукт, продукт-зв'язані речовини, продукт- або процес-зв'язані домішки. Він також може містити наповнювачі, включаючи інші компоненти, такі як буфери.
Біологічна активність (biological activity, [5])
Специфічна здатність продукту спричиняти певний біологічний ефект. Ступінь активності є кількісною мірою біологічної активності.
Внутрішні первинні стандартні матеріали (in-house primary reference material, [5])
Належним чином охарактеризовані матеріали, які підготовлені виробником з репрезентативних серій з метою проведення біологічного аналізу та фізико-хімічного випробування наступних серій і відносно яких калібруються внутрішні робочі стандартні матеріали.
Внутрішні робочі стандартні матеріали (in-house working reference material, [5])
Матеріали, підготовлені виробником за аналогією з первинним стандартним матеріалом, які створені виключно для оцінки і контролю наступних серій за індивідуальним параметром, що розглядається. Вони завжди калібруються відносно внутрішніх первинних стандартних матеріалів.
Домішка (impurity, [5])
Будь-який компонент, присутній в активній речовині або лікарському препараті, який є небажаним продуктом. Він може бути процес- або продукт-зв'язаним.
Допоміжна речовина (excipient, [5])
Інгредієнт, що додається для створення лікарської форми та який у тій кількості, у якій він використовується, не володіє фармакологічними властивостями.
Контамінанти; забруднювачі- N (contaminants, [5])
Будь-які випадково введені матеріали (наприклад хімічні, біохімічні або мікробіологічні види), що не призначені для включення у процес виробництва активної речовини або лікарського продукту.
Критерії прийнятності (acceptance criteria, [5])
Кількісні межі або інші відповідні показники для прийнятності результатів аналітичних випробувань, яким повинні відповідати активна речовина або лікарський продукт, або матеріали на інших стадіях виробництва.
Лікарський продукт; дозована форма; кінцевий продукт; лікарський препарат- N (drug product; dosage form; finished product, [5])
Фармацевтичний продукт, що містить активну речовину, як правило, у поєднанні з допоміжними речовинами.
Межі дії (action limit, [5])
Внутрішні (власні) значення, що застосовуються для оцінки постійності процесу на менш критичних стадіях.
Продукти розпаду (degradation products, [5])
Молекулярні варіанти, що утворюються у результаті змін у цільовому продукті або продукт-зв'язаних речовинах під час виробництва та/або у процесі зберігання (наприклад внаслідок дезамідування, окислення, агрегації, протеолізу) під дією зовнішніх факторів, наприклад світла, температури, pH, вологи або внаслідок взаємодії з допоміжними речовинами та/або безпосередньо з системою контейнер/закупорювальний засіб. Продукти розпаду можуть бути як продукт-зв'язаними речовинами, так і продукт-зв'язаними домішками.
Продукт-зв'язані домішки (product-related impurities, [5])
Молекулярні варіанти цільового продукту (наприклад прекурсори, певні продукти розпаду, що утворилися під час виробництва та/або зберігання), які не мають властивостей, подібних до властивостей цільового продукту щодо активності, безпеки та ефективності.
Продукт-зв'язані речовини (product-related substances, [5])
Активні молекулярні варіанти (альтернативний сплайсинг -N) цільового продукту, що утворилися під час виробництва та/або зберігання та не виявляють небажаного впливу на його безпеку та ефективність. Ці варіанти мають властивості, подібні до властивостей цільового продукту, і не розглядаються як домішки.
Процес-зв'язані домішки (process-related impurities, [5])
Домішки, які утворюються під час виробничого процесу. Вони можуть походити із клітинних субстратів (наприклад білків клітин хазяїна, ДНК клітин хазяїна), клітинних культур (наприклад індукторів, антибіотиків або компонентів живильного середовища) або утворюватися на подальших стадіях виробництва (наприклад при обробці реагентами чи вимиванні з колонки).
Система контейнер/закупорювальний засіб (container closure system, [6])
Сукупність компонентів упаковки, яка вміщує лікарську форму та забезпечує її захист. До неї входять компоненти первинної упаковки, а також компоненти вторинної упаковки, якщо остання призначена для забезпечення додаткового захисту лікарського препарату.
Специфікація (specification)
Перелік випробувань, посилань на аналітичні методи та відповідних критеріїв прийнятності, які являють собою числові межі, діапазони або інші критерії для описуваних випробувань. У специфікації встановлюють набір показників, яким повинні відповідати активна речовина, готовий лікарський препарат або проміжні матеріали для того, щоб вважатися прийнятними для їх передбачуваного застосування. "Відповідність специфікаціям" означає, що активна речовина та готовий лікарський препарат при проведенні випробувань згідно із зазначеними аналітичними методиками будуть відповідати визначеним критеріям прийнятності. Специфікація - це необхідні стандарти якості, запропоновані та обґрунтовані виробником та затверджені регуляторним органом [5].
Якісні та/або кількісні характеристики із зазначенням методів випробувань та припустимих меж, яким має відповідати даний препарат [7].
Специфікація на готовий препарат (при випуску) (specification of the finished product (at release), [1])
Монографія, яка визначає якісні та кількісні характеристики із зазначенням методик випробувань та припустимих меж, яким має відповідати лікарський препарат на момент його виробництва (при випуску).
Специфікація на готовий препарат (протягом терміну придатності) (specification of the finished product (up to the end of shelf life), [1])
Монографія, яка визначає якісні та кількісні характеристики із зазначенням методик випробувань та припустимих меж, яким має відповідати лікарський препарат (що знаходиться на ринку) протягом встановленого терміну придатності.
Стандартні зразки (reference standards, [5])
Міжнародні або національні стандарти.
Ступінь активності (potency, [5])
Міра визначення біологічної активності з використанням прийнятного кількісного біоаналізу (також має назву кількісний біологічний аналіз), що базується на тих властивостях продукту, які пов'язані з відповідними біологічними властивостями.
Цільовий продукт (desired product, [5])
(1) Протеїн, який має очікувану структуру, або (2) протеїн, який очікуваний як результат ДНК-послідовності та передбачуваної посттрансляційної модифікації (включаючи глікоформи), а також запланованих подальших стадій виробництва для синтезу активної біологічної молекули.
ПОЗНАКИ ТА СКОРОЧЕННЯ
РЕКОМЕНДАЦІЇ ЩОДО СПЕЦИФІКАЦІЙ, МЕТОДІВ АНАЛІЗУ ТА КРИТЕРІЇВ ПРИЙНЯТНОСТІ ДЛЯ БІОТЕХНОЛОГІЧНИХ/БІОЛОГІЧНИХ ПРОДУКТІВ
1. ВСТУП
1.1. Ціль настанови
У даній настанові наведено загальні принципи із встановлення та обґрунтування, наскільки це можливо, критеріїв прийнятності та вибору методів випробувань для включення у специфікацію біотехнологічних та біологічних активних речовин та лікарських препаратів для людини -N, що входить до реєстраційного досьє.
1.2. Обґрунтування
Специфікація - це перелік випробувань, посилань на аналітичні методи та відповідних критеріїв прийнятності, які являють собою числові межі, діапазони або інші критерії для описуваних випробувань. У специфікації встановлюють набір показників, яким мають відповідати активна речовина, готовий лікарський препарат або проміжні матеріали для того, щоб вони вважалися придатними для їх передбачуваного застосування. "Відповідність специфікаціям" означає, що активна речовина та готовий лікарський препарат при проведенні випробувань згідно із зазначеними аналітичними методиками будуть відповідати визначеним критеріям прийнятності. Специфікація - це необхідні стандарти якості, запропоновані та обґрунтовані виробником та затверджені регуляторним органом.
Специфікації - це один з елементів загальної стратегії контролю активної речовини та лікарського препарату, розробленої з метою гарантії якості та постійності характеристик продукту. Інші елементи цієї стратегії включають доскональне визначення усіх характеристик продукту у ході його фармацевтичної розробки, на чому базуються специфікації, а також строге дотримання правил GMP, валідований виробничий процес, контроль вихідних матеріалів, контроль у процесі виробництва, випробування стабільності тощо. Вибір набору показників та методів випробувань для специфікації здійснюється більшою мірою для підтвердження якості активної субстанції та лікарського препарату, ніж для їх повної характеристики. Особливу увагу слід приділяти тим молекулярним та біологічним характеристикам, відносно яких встановлено, що вони є найбільш важливими для забезпечення ефективності та безпеки продукту.
1.3. Сфера застосування
Положення, прийняті та описані в даній настанові, стосуються тільки протеїнів і поліпептидів, їх похідних і продуктів, компонентами яких вони є (наприклад кон'югатів). Такі протеїни та поліпептиди виготовляються з рекомбінантних або нерекомбінантних систем клітинної експресії і можуть бути високоочищеними і охарактеризованими за допомогою відповідного набору аналітичних процедур.
Положення цієї настанови можуть також застосовуватися до інших типів біологічних продуктів, таких як протеїни і поліпептиди, виділені з тканин та рідин організму. Для визначення можливості їх застосування виробники можуть проконсультуватися з відповідними регуляторними органами.
Ця настанова не поширюється на антибіотики, синтетичні пептиди і поліпептиди, гепарини, вітаміни, клітинні метаболіти, ДНК-продукти, алергенні екстракти, традиційні/стандартні вакцини, клітини, цільну кров та клітинні компоненти крові. Вимоги до специфікацій та критеріїв прийнятності для хімічних речовин та препаратів викладені у керівництві ICH Q6A та гармонізованій з ним настанові СТ-Н МОЗУ 42-3.2:2004 -N.
У цій настанові не викладено специфічних методів випробувань або специфічних критеріїв прийнятності. Ця настанова не стосується активних речовин та лікарських препаратів, які знаходяться на етапі доклінічних досліджень та/або клінічних випробувань.
2. ПРИНЦИПИ, ЯКІ ЗАСТОСОВУЮТЬСЯ ПРИ РОЗРОБЦІ СПЕЦИФІКАЦІЙ
2.1. Характеристика
Характеристика біотехнологічних/біологічних продуктів, яка включає визначення їх фізико-хімічних властивостей, біологічної активності, імунохімічних властивостей, чистоти та домішок за допомогою відповідних методів, є необхідною умовою для встановлення та затвердження повних і відповідних специфікацій. Критерії прийнятності мають бути встановлені та обґрунтовані на підставі результатів випробувань серій, які використовувалися при токсикологічних та клінічних випробуваннях; а також серій, які використовувалися для доведення однорідності при виробництві, та серій, які включені у програму випробування стабільності, і відповідних даних з фармацевтичної розробки.
Детальне визначення характеристик зазвичай виконується на етапах розробки та, у разі необхідності, під час значних змін у виробничому процесі. На час подачі заяви на реєстрацію заявлений лікарський препарат має бути порівняним з відповідним стандартним препаратом, якщо такий існує. Коли це можливо і доцільно, він має бути порівняним з природним аналогом. Також на час подачі заяви виробник повинен розробити належним чином охарактеризовані власні стандартні матеріали, які використовуватимуться для біологічного і фізико-хімічного випробування виробничих серій. Нові аналітичні технології та зміни до існуючих технологій слід постійно розробляти та використовувати у разі необхідності.
2.1.1. Фізико-хімічні властивості
Планування фізико-хімічних характеристик в основному включає визначення складу, фізичних властивостей та первинної структури цільового продукту. У деяких випадках інформацію про структури вищого порядку цільового продукту (з точності якої в основному зроблено висновок про біологічну активність) можна отримати за допомогою відповідних фізико-хімічних методів.
Властива протеїнам ступінь структурної гетерогенності спричинена біосинтетичними процесами, що використовують живі організми для їх синтезу; таким чином, цільовий продукт може являти собою суміш передбачених посттрансляційно модифікованих форм (наприклад глікоформ). Ці форми можуть бути активними, а їх присутність може не мати ніякого шкідливого впливу на безпеку та ефективність продукту (див. розділ 2.1.4 цієї настанови). Виробник повинен визначити характер гетерогенності цільового продукту і продемонструвати її постійність на серіях, що використовувалися під час доклінічних та клінічних випробовувань. Якщо стійкий характер гетерогенності цільового продукту продемонстрований, то оцінка активності, безпеки та ефективності (включаючи імуногенність) окремих форм може бути не потрібна.
Гетерогенність може розвинутися під час виробництва та/або зберігання активної речовини або готового лікарського препарату. Оскільки гетерогенність цих продуктів визначає їх якість, то для забезпечення постійності від серії до серії ступінь і профіль такої гетерогенності повинні бути належним чином охарактеризовані. Коли ці варіанти продукту мають властивості, подібні до властивостей цільового продукту щодо активності, безпеки та ефективності, вони розглядаються як продукт-зв'язані речовини. Коли технологічні зміни та продукти розпаду є результатом неоднорідності моделей, які відрізняються від моделей, що встановлені у матеріалі, використовуваному у ході доклінічних досліджень та клінічних випробувань, значення таких змін необхідно належно оцінити.
Аналітичні методи для визначення фізико-хімічних властивостей наведено у додатку 1. Нові аналітичні технології та зміни до існуючих технологій слід постійно розробляти та використовувати у разі необхідності.
Для серійного випуску (див. розділ 4 цієї настанови) необхідно обрати та обґрунтувати відповідний набір аналітичних методів.
2.1.2. Біологічна активність
Визначення біологічних властивостей є необхідним кроком при встановленні повного профілю характеристик. Важливою властивістю є біологічна активність, що описує специфічну здатність або властивість продукту досягати певного біологічного ефекту.
Виробник повинен надати валідований біологічний метод аналізу для оцінки біологічної активності продукту. Прикладом методів, що використовуються для оцінки біологічної активності, можуть бути:
- біологічні аналізи на тваринах, які визначають відповідь організму на препарат;
- біологічні аналізи на клітинних культурах, які вимірюють біохімічну або фізіологічну відповідь на клітинному рівні;
- біохімічні аналізи, які вимірюють біологічну активність, таку як швидкість ферментативної реакції або біологічні реакції, спричинені імунологічними взаємодіями.