Про затвердження уніфікованих клінічних протоколів медичної допомоги дітям із захворюваннями органів травлення

Відповідно до цієї шкали результати гістоморфологічного дослідження біоптатів печінки оцінюються наступним чином:

Оцінка активності гепатиту:

• A 0 = відсутня гістологічна активність

• A 1 = мінімальна активність

• A 2 = помірна активність

• A 3 = значна активність

Оцінка стадії фіброзу печінки:

• F 0 = фіброз відсутній

• F 1 = портальний фіброз без септ (мінімальний)

• F 2 = портальний фіброз із рідкими септами (помірний)

• F 3 = численні септи без цирозу (значний)

• F 4 = цироз (із градацією його активності)

Протипоказники для проведення пункційної біопсії печінки:

• ПТІ < 70%

• Кількість тромбоцитів < 80 тис. клітин в мм-3

• Геморагічний синдром

• Схильність до кровотеч в анамнезі

• Обструктивний підпечінковий або значний внутрішньо печінковий холестаз

• Правобічний плеврит

• Гнійний холангіт

• Асцит

• Судинні ураження печінки

• Порушення гемодинаміки

Альтернативними методами оцінки ступеню фіброзу при неможливості проведення пункційної біопсії є неінвазивні методи: фіброскан (ґрунтується на методах еластометрії); фібротест та ін. (визначення сироваткових маркерів фіброзу печінки). Ці методи не мають протипоказань, але не є 100% вірогідними та поступаються пункційній біопсії печінки і, при певних умовах, можуть давати хибні результати. Водночас неінвазивні методи можна рекомендувати при відсутності доступу до дослідження методом пункційної біопсії печінки або за наявності протипоказань для її проведення.

Відсутність можливості проведення пункційної біопсії печінки або оцінки ступеню фіброзу альтернативними методами не має обмежувати доступ хворих до лікування у випадку наявності відповідних показань, не має розглядатися як протипоказання до початку лікування або основна причина для його затримки.

Г.7 Обстеження та моніторинг дітей із ХГB

Первинне обстеження пацієнтів із ВГB-інфекцією проводиться з метою оцінки клінічного стану пацієнта та вирішення питання щодо призначення лікування ВГB-інфекції та передбачає наступний обсяг досліджень.

-1 Наказ МОЗ України від 19.08.05 № 415 (Зареєстровано Міністерством юстиції за № 1404/11684 від 22.11.2005) Про удосконалення добровільного консультування і тестування на ВІЛ-інфекцію

-2 EASL Clinical Practice Guidelines: Management of chronic hepatitis B// Journal of Hepatology 50 (2009) 227 - 242.

Д. ЛІКУВАННЯ

Д.1 Лікування хронічного вірусного гепатиту B

При наявності показань до інтерферонотерапії ХГB перед початком лікування (див. табл. 4 "Первинне обстеження пацієнтів із ХГB" вище) потрібно рекомендувати додаткове лабораторне обстеження для виявлення можливих протипоказань: загальні аналізи крові та сечі, рівень альфа-фетопротеїну, антинуклеарні антитіла-ANA,), тиреотропний гормон (ТТГ) та антитиреоїдні антитіла (АТТГ та АТПО), Т3 - Т4 вільні, коагулограма або протромбіновий індекс, за показаннями - кріоглобуліни сироватки крові.

Кінцеві завдання лікування: (EASL (2009))

1. Для HBeAg и HBeAg - пацієнтів ідеальною кінцевою метою є стійке зникнення HBsAg з або без сероконверсії на анти-HBs. Це асоціюється з повною ремісією та хорошим прогнозом.

2. Для HBeAg+пацієнтів стійка HBe-сероконверсія є задовільним кінцевим завданням терапії та покращує прогноз.

3. Для HBeAg+ пацієнтів, які не досягли HBe-сероконверсії та для HBeAg - хворих, відсутність ДНК ВГB при лікуванні нуклеозидними аналогами та/або стійка відсутність ДНК ВГB після терапії інтерфероном є наступним найбільш бажаним кінцевим завданням лікування.

Для оцінювання відповіді на терапію використовують наступні параметри: нормалізація рівня АЛТ у сироватці, зниження рівня ДНК ВГB у сироватці, зникнення HBeAg на фоні появи анти-HBe чи при їх відсутності, покращення гістологічної картини в печінці. Визначення варіантів відповіді на противірусне лікування наведено в табл. 5.

Лікування ХГB потребують пацієнти із високим ризиком прогресування хвороби або хворі із сформованим ЦП для попередження його декомпенсації.

Основними критеріями для призначення противірусної терапії є: кількість ДНК ВГB, рівень АЛТ та гістологічні зміни в печінці (активність та виразність фіброзу).

Лікування ХГB показане наступним групам пацієнтів:

- HBeAg позитивні хворі з кількістю ДНК ВГB в плазмі > 20000 МО/мл та підвищення АЛТ - 1 - 2 верхньої межі норми;

- HBeAg негативні хворі з кількістю ДНК ВГB у плазмі крові більше 2,000 МО/мл та підвищенням активності АЛТ (1 - 2 верхньої межі норми);

(HBeAg позитивні та HBeAg негативні з вищезазначеними критеріями підлягають динамічному спостереженню протягом 3 - 6 міс., протягом яких можлива спонтанна сероконверсія. При сумнівних показниках розглянути питання про проведення пункційної біопсії печінки. Стадія F2 та активність A2 по МЕТАВІР є показниками для проведення противірусної терапїі).

- Хворі на ЦП, спричинений ВГB-інфекцією, незалежно від рівня віремії та АЛТ.

Діти, які знаходяться в імунотолерантній фазі (HBeAg +, високе вірусне навантаження, нормальний рівень АЛТ), не потребують лікування; їм необхідно проводити вищенаведений моніторинг (див. табл. 4), при необхідності пункційну біопсію печінки.

Д.2 Схеми та препарати противірусної терапії ХГB у дітей

Опираючись на принципи доказової медицини, є два варіанти лікування - рекомендоване та альтернативне. Перевагу слід надаватися рекомендованим схемам, тоді як альтернативні застосовуються у випадку неможливості використання рекомендованих схем лікування.

Сьогодні для лікування ХГB у дітей у світі застосовують два класи препаратів: препарати інтерферону a (лінійні рекомбінантні інтерферони a 2b та a 2a (відповідно до інструкцій, затверджених МОЗ України)) та інгібітори ДНК-полімерази ВГB, аналоги нуклеозидів/нуклеотидів (ламівудин, адефовіра діпівоксіл, ентекавір). У зв'язку з відсутністю доказової бази щодо ефективності та безпечності використання пегільованих інтерферонів у дітей із ХГB, застосування цих препаратів дітьми не рекомендовано.

Ефективність препаратів ІФН для лікування ХГB зумовлена їх здатністю пригнічувати реплікацію вірусу в інфікованих клітинах і здійснювати імуномодулюючий вплив. Препарати даного класу є протипоказаними для пацієнтів із декомпенсацією захворювань печінки, наявністю серйозної психічної патології, тромбоцитопенії (<70,000), аутоімунних розладів.

Предикторами ефективності лікування ІФН у дітей є: горизонтальний шлях передачі, HBeAg +, низьке вірусне навантаження, підвищений рівень АЛТ > 2 норм, генотип ВГА - A, B, активність процесу в печінці - A2, відсутність імуносупресії.

ІФН-a рекомендується для застосування дітям із 12 місячного віку підшкірно в дозі 6 млн. ОД/м-2 тричі на тиждень, рекомендована тривалість лікування при HBeAg + гепатиті - 24 тижні, при HBeAg- гепатиті - 48 тижнів.

Побічні реакції при застосуванні препаратів ІФН та їх корекція у дітей

Основні побічні реакції та ускладнення при застосуванні препаратів ІФН включають:

- Псевдогрипозний синдром (переважно в перші тижні лікування);

- Лейко- і тромбоцитопенію;

- Алопецію;

- Психічні розлади;

- Порушення функції щитоподібної залози (тіреопатії);

- Зниження маси тіла;

- Затримку росту.

У випадках розвитку гематологічних ускладнень на фоні застосування препаратів Пег-ІФН (нейтропенія - менше 1,000 клітин/мкл; тромбоцитопенія - менше 50,000 клітин/мкл) слід посилити моніторинг безпечності лікування та, за необхідності, здійснити корекцію дози препарату або його відміну.

Корекція інших побічних реакцій при ІФН-терапії:

• Псевдогрипозний синдром (підвищення температури, ломота у тілі, головний біль, міалгії, розбитість) бажано коригувати без застосування нестероїдних препаратів, особливо у випадку зниженого рівня тромбоцитів. Рекомендується збільшити кількість випитої рідини. Можливе 1 - 2 разове застосування парацетамолу та ібупрофену.

• Нудоту зменшують шляхом призначення домперідону.

• Депресія - ускладнення у дітей, що зустрічається не часто. При появі її симптомів необхідна консультація психіатра. Порушення функції щитоподібної залози: не потрібно відміняти лікування препаратами ІФН. При встановленні таких порушень рекомендована консультація лікаря-ендокринолога.

Аналоги нуклеотидів.

Для лікування ХГB у дітей в світі застосовуються три препарати, які перешкоджають розмноженню ВГB шляхом конкурентного включення до вірусної ДНК - ламівудин, адефовіра діпівоксил, ентекавір. В Україні зареєстрований та доступний дляпрактичного використання з метою лікування ХГB лише один - ламівудин.

Предикторами ефективності лікування ламівудином є: підвищений рівень АЛТ > 2 норм, активність процесу в печінці - A2.

Ламівудин для лікування ХГB у дітей рекомендується з 2-річного віку в дозі 3 мг/кг, максимальна доза - 100 мг/добу. Тривалість лікування у дітей з HBeAg + гепатитом визначається сероконверсією та в подальшому закріплюючою терапією протягом 6 місяців, і як правило, триває 1- 2 роки. При HBeAg - гепатиті кінцева точка ДНК ВГB у сироватці не визначена, бажано до кліренсу HBsAg.

Ефективність ламівудину зростає із збільшенням тривалості лікування. Водночас із тривалістю лікування зростає і частота розвитку резистентності ВГB до ламівудину, що виявлялася у 15 - 30% випадків після 12 міс. лікування і у 50% пацієнтів після 3 років застосування препарату. Препарат добре переноситься. У хворих із нирковою недостатністю необхідно корегувати дозу залежно від показника кліренсу креатиніну.

Комбіноване лікування хворих на ХГB із застосуванням ламівудину та препаратів ІФНa не має переваг перед монотерапією цими препаратами, але має більше побічних явищ й та є суттєво дорожчим.

При неможливості досягти первинної відповіді, що проявляється зниженням рівня ДНК ВГB до < 2log після 6 місяців лікування нуклеозидними аналогами (ламівудин), але не менше, необхідно розглянути питання про зміну лікування (III).

Враховуючи той факт, що арсенал противірусних препаратів для лікування ХГB у дітей є надзвичайно малим для профілактики формування резистентності до аналогу нуклеозиду (ламівудину), необхідно уникати необґрунтованого лікування, особливо при відсутності чітких показів для його проведення, забезпечивши при цьому належне спостереження за хворим, щоб своєчасно розпочати лікування у випадку загострення гепатиту. При відсутності протипоказань лікування бажано розпочинати з препаратів ІФН a.

Д.3 Моніторинг хворих, що знаходяться на противірусному лікуванні

Під час лікування слід забезпечувати ретельний моніторинг ефективності противірусної терапії, а також її безпечності, оскільки інтерферонотерапія може зумовлювати виникнення побічних реакцій із необхідністю модифікації або відміни схеми лікування, а іноді - проведення "терапії супроводу".

При лікуванні ІФН a необхідно проводити:

- загальний аналіз крові кожні 10 днів протягом 12 тижнів, потім - 2 рази на місяць до закінчення лікування;

- печінкові проби (АЛТ, АСТ, білірубін, тимолова проба та ін. за необхідності) кожні 4 тижні;

- гормони щитовидної залози (ТТГ, АТПО) кожні 12 тижнів;

- рівень ДНК ВГB кожні 12 тижнів;

- виявлення сероконверсії HBeAg / анти -HbeAg через 12 тижнів при HbeAg+-гепатиті.

Після закінчення інтерферонотерапії протягом 6 міс. необхідно кожні 12 тижнів проводити загальний аналіз крові, печінкові проби, визначати рівень ТТГ, ДНК ВГB, HBeAg / анти -HbeAg.

При лікуванні ламівудином необхідно проводити:

- дослідження печінкових проб кожні 12 тижнів;

- рівень ДНК ВГB кожні 12 тижнів;

- при HBeAg+- гепатиті виявлення HBeAg / анти -HbeAg кожні 24 тижні лікування;

- При HBeAg- гепатиті та рівні ДНК ВГB, що не виявляється, методом ПЦР кожні 6 - 12 міс. тестувати HBsAg.

Після припинення лікування ламівудином протягом 1 року може розвинутися вірусологічний рецидив та загострення гепатиту і при сероконверсії HBeAg. Тому таким хворим необхідно забезпечити контрольне біохімічне та вірусологічне дослідження крові (АЛТ, ДНК ВГB) кожні 1 - 3 міс протягом перших 6 міс., а потім - з інтервалом 3 - 6 міс.

Якщо на фоні загострення гепатиту після закінчення терапії не розвилась резистентність до ламівудину, то лікування цим препаратом можна відновити. При вірусологічному прориві на фоні терапії ламівудином необхідно провести дослідження на наявність мутації вірусу. При виявленні YMDD-мутантних штамів, особливо при нормальних показниках АЛТ слабко виразному запаленні та мінімальному фіброзі, лікування можна припинити. В іншому випадку при відсутності протипоказань розглянути питання про призначення ІФН a.

У разі неможливості проведення або неефективності противірусної терапії як альтернативне лікування у дітей із ХГB з метою стримування фібротичних процесів у печінці можна розглядати препарати з гепатопротекторним, антифібротичним, антиоксидантним та антиапоптотичним ефектом: урсодезоксихолева кислота, препарати, що містять силімарин, донатори оксиду азоту, антраль, фосфатиділхолін. Тривалість та схеми прийому цих препаратів визначаються індивідуально (II-3, III).

Е. ІНДИКАТОРИ ЯКОСТІ НАДАННЯ МЕДИЧНОЇ ДОПОМОГИ