Про затвердження клінічного протоколу антиретровірусної терапії ВІЛ-інфекції у дорослих та підлітків

• непереносимість препаратів. Необхідно переконатися, що невдача лікування не пов'язана з наявністю побічних реакцій (наприклад, з боку ШКТ), адже не можна виключити їх появу у майбутньому, що призведе до невдачі лікування з використанням нової схеми. У випадку підтвердження цієї підозри може використовуватися наступна тактика:

- застосування симптоматичної терапії (наприклад, антидіарейних препаратів або антиеметиків);

- заміна одного препарату на інший в межах одного класу (наприклад, заміна AZT на TDF або ABC у випадку розвитку анемії або розладів ШКТ, пов'язаних з AZT) з іншим спектром токсичності (AII); (див. Розділ 13.2. Токсичність та побічні реакції АРТ);

- заміна одного класу препаратів на інший (наприклад, ННІЗТ на ІП) з іншим спектром токсичності (AI), див. Розділ 13.2. Токсичність та побічні реакції АРТ;

• фармакокінетичні чинники. Доцільно провести оцінку дотримання вимог до застосування кожного окремого препарату (наприклад, поєднання з їжею). Окрім того, на фармакокінетичні властивості АРВ-препаратів можуть впливати інші препарати, які пацієнт отримує для профілактики або лікування ОІ, інших захворювань та станів, в тому числі не пов'язаних з ВІЛ-інфекцією. При виборі нової схеми лікування необхідно врахувати усі можливі взаємодії (AIII);

• підозра на розвиток мутацій резистентності. Для уточнення доцільно провести дослідження на резистентність на фоні прийому неефективної схеми або не пізніше, ніж через 4 тижні після відміни неефективної схеми АРТ (AII).

9.1.1. Загальні правила призначення схем АРТ другого ряду

Схема АРТ другого ряду рекомендована тільки у разі доведеної невдачі лікування. Рішення про зміну схеми приймає лікуючий лікар на підставі оцінки зазначених вище чинників та на підставі:

• результатів дослідження ВН;

• результатів визначення кількості CD4-лімфоцитів-14 у динаміці;

• аналізу результатів клініко-лабораторного обстеження.

При виборі препаратів для нової схеми АРТ слід враховувати анамнез антиретровірусного лікування у пацієнта, результати дослідження резистентності (якщо доступне проводилось), профіль переносимості препаратів та вимоги до прихильності. Початок лікування за схемою другого ряду має супроводжуватися наполегливими зусиллями щодо повторної оцінки та підтримки прихильності.

Загальним правилом для зміни схеми АРТ після невдачі лікування є призначення комбінації, яка містить принаймні два нові потенційно активні АРВ-препарати, що визначається на основі попереднього анамнезу АРТ та (за наявності) результатів дослідження резистентності ВІЛ. Одним з препаратів схем АРТ другого ряду є посилений ІП, який характеризується високим генетичним бар'єром щодо резистентності.

Ймовірність досягнення невизначального рівня ВН після зміни схеми АРТ прогностично залежить від тривалості часу, протягом якого пацієнт продовжує приймати неефективну схему АРТ при наявності стійкого підвищення ВН ВІЛ > 50 копій/мл, активності нових препаратів у схемі, а також переносимості лікарських засобів і прихильності до лікування. При прийнятті рішення щодо призначення нової схеми АРТ слід враховувати такі фактори, як наявність (ймовірність) мутацій резистентності ВІЛ до АРВ-лікарських засобів, наявності інших (нових) препаратів, достатньо ефективних для досягнення повної супресії ВІЛ, що дозволять забезпечити добру переносимість та прихильність.

Якщо схеми другого ряду починають одразу, без переривання АРТ, ризику виникнення нових точкових мутацій немає. Тому рекомендовано перехід на схему другого ряду без переривання АРТ.

Переривання АРТ потребує ретельного обґрунтування. У випадку переривання АРТ з використанням схеми на основі ННІЗТ, при одночасному припиненні прийому всіх препаратів схеми, концентрації EFV та NVP у крові довше лишатимуться на вимірюваних рівнях через тривалий період напіввиведення, тоді як НІЗТ вже будуть еліміновані з організму. Це зумовлює функціональну монотерапію, що може спричинити виникнення нових точкових мутацій резистентності. Таким чином, у випадку переривання або припинення АРТ з використанням схеми на основі ННІЗТ, рекомендовано припинити спочатку ННІЗТ, а через сім днів - НІЗТ.

У випадку невдачі попередньої схеми АРТ на основі ННІЗТ, рекомендовано в схемі другого ряду призначити посилений ІП у комбінації з трьома/двома препаратами класу НІЗТ, один з яких є новим та потенційно активним. В схемі АРТ другого ряду зазвичай додатково зберігаються два/один НІЗТ з попередньої схеми першого ряду, які підтримують чутливість ВІЛ до потенційно активного нового препарату класу НІЗТ за рахунок збереження мутацій резистентності протилежного спрямування.

У випадку невдачі попередньої схеми АРТ на основі посиленого ІП, рекомендовано в схемі другого ряду призначити в якості ІП посилений ритонавіром дарунавір, якому властивий вищий генетичний бар'єр резистентності порівняно з будь-яким іншим посиленим ІП, у комбінації з трьома/двома препаратами класу НІЗТ, один з яких є новим та потенційно активним, а два/один інших, з попередньої схеми АРТ, підтримують чутливість ВІЛ до потенційно активного нового препарату класу НІЗТ.

У частини пацієнтів може спостерігатися невдача лікування за відсутності мутацій резистентності ВІЛ за результатами генотипування. У таких випадках ймовірною причиною невдачі є недостатня прихильність до лікування, коли концентрація АРВ- препаратів є недостатньо високою для повного пригнічення ВІЛ, проте недостатньо низькою для селекції мутацій резистентності. Водночас відсутність виявлених мутацій резистентності за результатами генотипування не виключає наявності мутацій низької частоти у вірусної популяції, які можуть розвиватися під впливом лікування; це твердження є найбільш актуальним для ННІЗТ, тому анамнез застосування ННІЗТ у пацієнта є вагомим фактором для підозри наявності резистентності ВІЛ до ННІЗТ першої генерації, особливо у випадку ознак неефективності схеми АРТ на основі ННІЗТ.

У таких випадках рекомендується провести оцінку факторів, що визначають прихильність до лікування.

Допоміжну роль у здійсненні призначення схеми АРТ другого ряду може відігравати визначення концентрації препаратів (якщо доступне).

9.2. Особливості невдач схем першого ряду та тактика ведення пацієнта

9.2.1. Невдача схеми АРТ першого ряду на основі ННІЗТ

На відміну від ІП, наявність однієї (K103N) чи більше мутацій ВІЛ до одного ННІЗТ вказує на наявність перехресної резистентності до EFV та NVP.

Призначення в схемі другого ряду препарату класу ННІЗТ нової генерації - етравірину, як продемонстровано дослідженнями, у пацієнтів з анамнезом застосування ННІЗТ у складі схем АРТ першого ряду може супроводжуватися підвищенням ризику вірусологічної невдачі лікування, а тому не рекомендовано.

У випадку невдачі лікування із застосуванням схеми АРТ першого ряду на основі ННІЗТ рекомендовано призначити у схемі другого ряду не менше одного нового активного препарату класу НІЗТ у поєднанні з посиленим ІП та збереженням двох/одного НІЗТ попередньої схеми, які підсилюють чутливість ВІЛ до нового потенційно активного препарату класу НІЗТ за рахунок збереження мутації резистентності ВІЛ протилежного спрямування. Ця тактика є обґрунтованою, враховуючи низький генетичний бар'єр резистентності ННІЗТ першої генерації та ламівудину. Тому при неефективності схеми АРТ на основі ННІЗТ у продовженні застосування неефективної схеми деякий час (тижні/місяці) є досить висока ймовірність розвитку мутацій резистентності до НІЗТ-компонентів схеми. Можливою є тактика застосування в схемі АРТ другого ряду комбінації посиленого ІП у поєднанні з двома новими препаратами НІЗТ, в межах рекомендованих основних та альтернативних схем (див. Табл. 10).

9.2.2. Невдача схеми АРТ першого ряду на основі ІП

У більшості пацієнтів, у яких спостерігається невдача схеми АРТ першого ряду на основі посиленого ІП, не виявляються мутації резистентності до ІП.

Можливими підходами до зміни схеми АРТ у таких випадках є:

• зміна препаратів схеми з призначенням нового посиленого ІП з вищим бар'єром генотипової резистентності, одного нового потенційно активного НІЗТ із збереженням двох/одного НІЗТ попередньої схеми, які підсилюють чутливість ВІЛ до нового потенційно активного препарату класу НІЗТ за рахунок збереження мутації резистентності ВІЛ протилежного спрямування;

• зміна усіх трьох препаратів схеми із призначенням нового посиленого ІП та двох нових потенційно активних НІЗТ;

• збереження попереднього препарату класу посилених ІП та зміна препаратів класу НІЗТ на основі вказаних вище алгоритмів, в межах рекомендованих та альтернативних схем.

Другий та третій варіанти визначаються як альтернативні.

9.2.3. Вірусологічна невдача лікування у випадку наявності мутацій до НІЗТ

Невдача лікування з наявністю мутацій лише до препаратів класу НІЗТ, за відсутності мутацій резистентності до інших класів АРВ-препаратів, може розвинутися в результаті лікування схемою АРТ у складі 3 НІЗТ (частіше) або 2 НІЗТ і ІП (у випадку застосування посиленого ІП - рідко). У разі попереднього застосування схеми АРТ у складі 2 НІЗТ та ННІЗТ зазвичай розвиваються мутації резистентності як до ННІЗТ, навіть якщо через низьку частоту вони не виявляються стандартними методами дослідження резистентності ВІЛ, проте можуть знижувати ймовірність досягнення відповіді на лікування у майбутньому, так і до НІЗТ (особливо небезпечним є тривале продовження неефективної схеми внаслідок виникнення та накопичення мутацій резистентності до НІЗТ).

У пацієнтів, які отримували схему АРТ першого ряду, яка складається тільки з трьох НІЗТ, тактика вибору схеми другого ряду залежить від тривалості прийому неефективної схему АРТ при наявності стійкого підвищення ВН ВІЛ > 50 копій/мл. Якщо зміна неефективної схеми АРТ здійснюється протягом першого року неефективності, достатнім може бути додавання до попередньої схеми нового активного НІЗТ (наприклад, TDF до попередньої схеми AZT + 3TC + ABC).

У випадку високої ймовірності розвитку резистентності до препаратів класу НІЗТ схеми першого ряду (якщо пацієнт тривалий час продовжував приймати неефективну схему АРТ) рекомендується призначати схеми на основі посиленого ІП з додаванням нового потенційно активного НІЗТ та збереженням препаратів НІЗТ попередньої схеми. Доцільність збереження НІЗТ попередньої схеми обгрунтовано наступним. Усі схеми АРТ першого ряду містять ламівудин або емтрицитабін, тому дуже ймовірним є розвиток характерної мутації M184V, яка доведено знижує реплікативну активність ВІЛ, а також підвищує чутливість ВІЛ до зидовудину, тому відміна 3TC або FTC є недоцільною. Якщо неефективна схема АРТ містила зидовудин або ставудин (аналоги тимідину), найімовірнішим є розвиток та накопичення мутацій до аналогів тимідину (далі - ТАМ), які перешкоджають розвитку мутації K65R, оскільки вірус не може одночасно розвивати ТАМ і K65R (за наявності менше трьох ТАМ). Якщо ТАМ < 3, після втрати чутливості ВІЛ до зидовудину застосування тенофовіру дизопроксилу буде ефективним, але зидовудин доцільно зберегти у новій схемі з тенофовіру дизопроксилом для підтримки селективного тиску у напрямку ТАМ.

Якщо неефективна схема АРТ містила TDF, ймовірним є розвиток мутацій K65R. Після застосування ABC розвивається мутація K70R. Мутації K65R і K70R підвищують ефективність зидовудину, тому доцільним є збереження тенофовіру дизопроксилу або абакавіру попередньої схеми для селективного тиску підтримки мутацій K65R або K70R, які попереджають розвиток ТАМ та додавання в якості нового потенційного активного препарату схеми зидовудину.

Диданозин та абакавір після застосування TDF також можуть підтримувати K65R і перешкоджати розвитку ТАМ. Таким чином, після втрати чутливості до TDF рівнозначними підходами є:

• збереження TDF, 3TC/FTC з додаванням зидовудину в якості нового потенційно активного НІЗТ в схемі АРТ другого ряду або

• комбінування зидовудину з диданозином або зидовудину з абакавіром при збереженні ламівудину.

У пацієнтів, наївних до ННІЗТ, альтернативним рішенням може бути призначення схеми у складі посиленого ІП + ННІЗТ у поєднанні з інгібітором інтегрази (далі - ІІ). Слід зазначити, що препарати класу ІІ доцільно зберігати для ефективної терапії третього ряду.

9.3. Оптимізація схеми лікування другого ряду

Слід уникати використання ННІЗТ у схемах АРТ другого ряду у пацієнтів з анамнезом лікування ННІЗТ. Етравірин є потенційно ефективним при деяких профілях резистентності до ННІЗТ першої генерації, але може бути недостатньо ефективним за наявності резистентності до НІЗТ-компонентів попередньої схеми.

Необхідно обміркувати можливість продовження прийому 3TC або FTC з метою збереження мутації M184V/I.

Доцільно обрати нові потенційно активні НІЗТ з урахуванням анамнезу лікування та/або результатів дослідження резистентності ВІЛ.

Доцільно обміркувати продовження прийому препаратів НІЗТ (двох/одного, включаючи 3TC або FTC) з метою збереження можливих мутацій ВІЛ до НІЗТ, які підвищують чутливість ВІЛ до нового потенційно активного НІЗТ за рахунок взаємодії та протилежного спрямування окремих мутацій резистентності до окремих препаратів класу НІЗТ.

Необхідно обрати один активний, посилений ритонавіром ІП.

За можливості призначення пацієнту кількох варіантів схеми АРТ другого ряду, при виборі оптимального з них слід керуватися наступними критеріями:

• простота застосування;

• ризик токсичності;

• лікарські взаємодії;

• резервування варіантів для схем порятунку (враховуючи можливу необхідність їх призначення у майбутньому).

9.4. Рекомендовані схеми АРТ другого ряду у дорослих та підлітків в Україні

Рекомендації щодо призначення схем АРТ другого ряду у дорослих і підлітків, у випадку доведеної невдачі схеми АРТ першого ряду, наведено у таблиці 10.

9.5. Пацієнти з обмеженим терапевтичним вибором активних АРВ-препаратів (схеми третього ряду, схеми порятунку)

Навіть у випадку вибору ретельно обміркованої і обгрунтованої тактики ведення пацієнтів з досвідом лікування, серед цієї групи також можуть виникати нові випадки невдачі лікування. Варто зазначити, що серед пацієнтів, у яких розвивається невдача лікування на фоні схеми АРТ другого ряду, реєструються високі показники летальності.

Для цієї групи пацієнтів важливо розробити окрему (індивідуалізовану) схему АРТ.

9.5.1. Загальні правила призначення схем третього ряду або схем порятунку

У разі підтвердження невдачі в лікуванні за схемою АРТ другого ряду за вірусологічними, імунологічними та клінічними критеріями, необхідно обміркувати можливість та терміни призначення схеми третього ряду, схеми порятунку.

Схема порятунку передбачає комбінацію тих лікарських засобів, які ймовірно будуть пригнічувати реплікацію ВІЛ, незважаючи на його часткову стійкість до препаратів.

Вкрай бажаним є проведення тесту на стійкість (генотипування або фенотипування).

У пацієнтів з відсутністю або обмеженим терапевтичним вибором щодо активних АРВ-препаратів слід розглянути можливість включення до схеми порятунку ламівудину, навіть у разі наявності стійкості до нього. Як встановлено в результаті досліджень, він зберігає фенотипову активність навіть у випадку розвиненої генотипової стійкості.

Слід індукувати та підтримувати ті шляхи розвитку резистентності (паттерни), які доведено асоціюються зі зниженням здатності ВІЛ до реплікації, в тому числі використовувати механізми антагонізму між шляхами розвитку резистентності та потенційні ефекти надмірної сприйнятливості ("гіперчутливості вірусу до препаратів").

Ретельному моніторингу підлягає імунологічна ефективність схеми.

За відсутності результатів дослідження резистентності можливими варіантами створення комбінації можуть бути:

• комбінація двох ІП (за винятком TPV, який не рекомендується поєднувати з іншими ІП внаслідок складних небажаних взаємодій);

• комбінація посиленого ІП (дарунавіру) з інгібітором інтегрази (ралтегравіром, RAL), ненуклеозидним інгібітором зворотної транскриптази нової генерації (етравірином, ETR), слід розглянути можливість застосування в схемі АРТ антагоністів рецептора CCR5 (маравірок, MVC).

Інформацію про нові препарати, класи препаратів, що рекомендуються до застосування у схемах другого ряду або схемах порятунку, наведено у додатку 8.

Варто підкреслити, що стандартні дослідження генотипової або фенотипової резистентності не обов'язково відображають вірусологічні зміни, які можуть впливати на імунологічну ефективність лікування і збереження терапевтичного вибору на майбутнє. Стратегія використання схеми, що не забезпечує повну супресію вірусу, завжди має бути найкоротшою. Вона є доцільною лише доти, доки не буде забезпечено доступу до схем з вищою ефективністю.

У пацієнтів з досвідом лікування, які не мають терапевтичного вибору для призначення нових препаратів, особливо за умови збереження задовільної кількості CD4-лімфоцитів, рекомендовано зачекати зі зміною схеми лікування до появи у клінічній практиці або завершення випробувань нових АРВ-препаратів, які можна комбінувати з наявними препаратами, що зберегли принаймні часткову активність проти ВІЛ у пацієнта, для комплектації достатньо ефективної схеми, придатної для тривалого застосування.

Якщо можливості скласти ефективну схему АРТ, що забезпечить супресію вірусу, немає, навіть часткова супресія вірусу (на > 0,5 log10 копій/мл РНК ВІЛ від початкового рівня ВН ВІЛ до лікування) має клінічні переваги для пацієнта. Водночас при застосуванні такого підходу слід пам'ятати про подальше накопичення мутацій резистентності ВІЛ. Наявні наукові докази, що продовження терапії у випадку виявлення віремії та відсутності приросту кількості CD4-лімфоцитів знижує ризик клінічного прогресування ВІЛ-інфекції. З іншого боку, продовження лікування при його недостатній вірусологічній ефективності має бути якомога короткочаснішим, оскільки подальше накопичення мутацій резистентності до ННІЗТ або ІП позбавляє можливості застосовувати такі препарати, як, наприклад, етравірин або дарунавір, в якості частково активних при створенні нової схеми АРТ із включенням нових лікарських засобів.

Якщо період очікування доступу до нових препаратів тривалий або невизначений, слід обміркувати можливість продовжувати лікування із застосуванням схеми АРТ, яка містить тільки НІЗТ, що дозволить зберегти принаймні часткову активність препаратів класів ННІЗТ та ІП.

Переривання АРТ перед призначенням схеми порятунку з метою повернення популяції вірусу до дикого типу є не лише неефективним, а й призводить до стрімкого підвищення ВН ВІЛ, зниження кількості CD4-лімфоцитів та клінічного прогресування захворювання. Повне припинення АРТ не є рекомендованим при веденні пацієнтів з анамнезом лікування.

Дослідження резистентності ВІЛ рекомендовано проводити усім пацієнтам з невдачею АРТ. Оптимальною тактикою є зміна схеми неефективного лікування на підґрунті результатів дослідження резистентності ВІЛ. В Україні дослідження резистентності ВІЛ на сьогодні не застосовується в рутинній практиці. В той же час розуміння проблеми резистентності ВІЛ допоможе у виборі оптимальної схеми АРТ у пацієнтів з досвідом лікування при застосуванні емпіричного підходу зміни схеми АРТ у випадку доведеної її неефективності.

Зазвичай дослідження резистентності технічно може бути виконано у випадку ВН ВІЛ і 1000 копій/мл. Дослідження при ВН ВІЛ від 500 до 1000 копій/мл може бути невдалим або надати помилкові результати через недостатню кількість копій вірусу у досліджуваному зразку, а при ВН ВІЛ < 500 копій/мл є неможливим з використанням доступних на сьогодні тест-систем. Рекомендовано проводити дослідження резистентності ВІЛ після підтвердження вірусологічної невдачі лікування шляхом повторного визначення ВН ВІЛ та виключення бліпів. Для дослідження резистентності можуть використовуватися інженерно-молекулярні методи (генотипування, генотипова резистентність) або культуральні методи (вирощування вірусу у присутності певних АРВ-препаратів, фенотипова резистентність). У зв'язку зі складністю та високою вартістю фенотипування частіше проводиться дослідження генотипу вірусу.

Оскільки після відміни АРВ-препаратів і припинення їх селективного тиску на ВІЛ у вірусній популяції швидко починають домінувати віруси дикого типу, тоді як кількість мутантних вірусів знижується до невизначального рівня, рекомендується проводити дослідження резистентності доки пацієнт продовжує приймати неефективну схему АРТ або одразу після припинення її прийому (протягом чотирьох тижнів). Навіть якщо кількість мутантних вірусів була настільки малою, що не визначалася стандартними методами дослідження резистентності, вони зберігаються у вірусній популяції і швидко починають домінувати при повторному призначенні неефективного АРВ-препарату, зумовлюючи неефективність лікування в цілому. Тому інтерпретація результатів дослідження резистентності ВІЛ повинна включати також результати усіх попередніх тестів на резистентність, які проводилися пацієнтові протягом його спостереження і лікування ("кумулятивний генотип").

Інтерпретація результатів дослідження резистентності ВІЛ є надзвичайно складною та вимагає залучення фахівця, що пройшов відповідне навчання.

Тести для визначення генотипової резистентності загалом є економічно ефективним та інформативним методом, що може широко застосовуватися у клінічній практиці. Водночас у випадку складних механізмів розвитку резистентності в окремих пацієнтів з насиченим анамнезом застосування АРВ-препаратів та при взаємному впливі різних мутацій додаткову інформацію може надати дослідження фенотипової резистентності ВІЛ.

10.1. Ключові принципи інтерпретації результатів дослідження резистентності ВІЛ у пацієнтів з анамнезом АРТ

Для АРВ-препаратів характерним є різний рівень генетичного бар'єра до формування резистентності, що характеризується кількістю мутацій, необхідних для виникнення резистентності, а також впливом мутацій на чутливість вірусу до лікарських засобів та його здатність до реплікації за певної концентрації препаратів у плазмі. Найвищий генетичний бар'єр до резистентності мають посилені ритонавіром препарати класу ІП. Більшості НІЗТ властивий середній показник генетичного бар'єра, тоді як 3TC, FTC, NVP і EFV мають найнижчий генетичний бар'єр.

Розвиток резистентності має розглядатися як послідовний процес. Для НІЗТ, посилених ритонавіром ІП і ННІЗТ другого покоління, навіть при помірному рівні резистентності зберігається залишкова противірусна активність. Підвищення концентрації препаратів у таких випадках може подолати часткову резистентність, проте клінічні рекомендації відповідно до цього спостереження не є остаточно визначеними.

Деякі мутації резистентності до одних препаратів можуть зумовлювати підвищення чутливості до інших. Клінічне застосування цієї закономірності може впроваджуватись, але у межах рекомендованих основних та альтернативних схем АРТ при застосуванні емпіричного підходу до зміни неефективної схеми АРТ.

Деякі мутації резистентності можуть знижувати здатність ВІЛ до реплікації, що, у свою чергу, зумовлює певні імунологічні та клінічні переваги. Саме тому рекомендовано збереження ламівудину в новій схемі АРТ для збереження мутацій M184V, що знижує здатність ВІЛ та вірусу гепатиту B до реплікації. Проте подібні властивості деяких мутацій є короткочасними через швидку селекцію нових мутацій, спрямованих на відновлення реплікативної здатності ВІЛ, - так званих "компенсаторних мутацій". Наявні дані щодо швидкої селекції компенсаторних мутацій у гені протеази ВІЛ.

Усі результати досліджень резистентності ВІЛ, що проводилися протягом усього періоду спостереження пацієнта (якщо дослідження доступне), мають ретельно документуватися, зберігатися і повторно аналізуватися під час подальшого спостереження та лікування пацієнта.

10.2. Використання дослідження резистентності у клінічній практиці

На сьогодні не існує чітких проспективних даних, які б визначали перевагу одного методу дослідження резистентності ВІЛ над іншим (тобто дослідження генотипової резистентності порівняно з фенотиповою резистентністю). Для одного зразка рекомендується проводити дослідження одним методом. Водночас для пацієнтів зі складним анамнезом лікування дослідження обома методами можуть надати важливу та комплементарну інформацію для здійснення зміни схеми неефективного лікування.

10.2.1. Дослідження резистентності перед початком лікування

Неефективне застосування антиретровірусної терапії може призводити не тільки до формування резистентних штамів у пацієнта, який безпосередньо отримує лікування, а й до передачі мутантних штамів вірусу. Передача стійких штамів ВІЛ залежить від поширеності резистентності ВІЛ у популяції та особливо серед осіб, які залучені до ризикованої поведінки.

Швидкість, з якою передані мутації зазнають зворотного розвитку до дикого типу вірусу, наразі чітко не визначено. Однак мутації, наявні на момент передачі ВІЛ, більш стабільні ніж ті, які були селектовані під впливом ліків, і нерідко можливо виявити мутації резистентності вірусів, передача яких відбулася кілька років тому. Водночас дані кількох досліджень вказують на субоптимальну вірусологічну відповідь в осіб з наявністю мутацій до початку лікування. Окрім того, аналіз економічної ефективності раннього визначення резистентності ВІЛ вказує, що початкове дослідження резистентності має обґрунтування.

Наразі таке дослідження в Україні є доступним в рамках популяційних досліджень. У той же час провідні спеціалісти світу та міжнародні європейські стандарти рекомендують проводити дослідження резистентності ВІЛ у пацієнтів з хронічною інфекцією на початку їх медичного спостереження (AIII). Перевагу надають генотипуванню, через меншу вартість та тривалість дослідження (AII). Окрім того, рекомендують передбачати можливість повторного дослідження резистентності ВІЛ перед початком лікування через ризик отримання пацієнтом резистентного вірусу вже після початку медичного спостереження (CIII).

10.2.2. Дослідження резистентності у випадку вірусологічної невдачі

Дослідження резистентності ВІЛ є ефективним інструментом для вибору лікарських препаратів при зміні схеми лікування на фоні вірусологічної невдачі. Однак найвищу інформативність таке дослідження матиме при ВН ВІЛ більше 1000 копій/мл (AII). При ВН ВІЛ 500 - 1000 копій/мл дослідження резистентності може бути невдалим, проте має обмірковуватися (BII).

Дослідження резистентності допомагає при виборі тактики лікування для пацієнтів з субоптимальним зниженням ВН (AII). Вірусологічна невдача може бути обумовлена стійкістю лише до одного компонента схеми. У таких ситуаціях можливою є зміна лише одного компонента схеми, яка, проте, потребує клінічного обґрунтування.

Переривання АРТ може призвести до підвищення ВН ВІЛ, імунної декомпенсації і клінічного прогресування ВІЛ-інфекції, тому на сьогодні цей захід нерекомендований. У той же час непланові переривання лікування можуть виникати внаслідок розвитку важких побічних ефектів, розвитку супутнього захворювання або проведення хірургічного втручання, що унеможливлює пероральний прийом препаратів. Планові переривання лікування можуть бути запропоновані в окремих клінічних випадках, як, наприклад, тривала виражена токсичність. У пацієнтів з великим анамнезом лікування при розвитку неефективності чергової схеми та за відсутності терапевтичного вибору можна спробувати перервати лікування для відновлення популяції дикого типу вірусу, але необхідно пам'ятати, що переривання АРТ з метою повернення популяції вірусу до дикого типу є не лише неефективним, а й призводить до стрімкого підвищення ВН ВІЛ, зниження кількості CD4-лімфоцитів та клінічного прогресування захворювання. Повне припинення АРТ не є рекомендованим при веденні пацієнтів з анамнезом лікування. У той же час потенційні переваги та ризики переривання АРТ залежать від ряду факторів, до яких відносяться клінічний та імунологічний статус пацієнта на сьогодні та на початку АРТ, причина переривання, тривалість переривання, наявність мутацій резистентності, та повинні ретельно зважуватися у кожному клінічному випадку.

11.1. Короткочасне переривання терапії (кілька діб - кілька тижнів)

Необхідність короткочасного переривання терапії може бути зумовлена серйозними побічними реакціями препаратів або супутніми захворюваннями, в тому числі із неможливістю перорального прийому препаратів. Припинення прийому АРВ- препаратів через необхідність проведення тих чи інших медичних/хірургічних процедур терміном 1 - 2 доби звичайно здійснюється шляхом припинення прийому усіх компонентів схеми АРТ.

11.1.1. Непрогнозована необхідність короткочасного переривання

Виникає внаслідок розвитку тяжкої, загрозливої для життя побічної реакції або ситуації, що унеможливлює пероральний прийом препаратів. Рекомендується - одночасно припинити прийом усіх препаратів, незалежно від періоду напіввиведення.

11.1.2. Заплановане короткочасне переривання (більше 2 - 3 діб)

• Якщо усі препарати схеми мають подібний період напіввиведення та не потребують прийому їжі для забезпечення всмоктування - прийом усіх препаратів припиняється одночасно та відновлюється, як тільки з'являється можливість перорального прийому.

• Якщо усі препарати схеми мають подібний період напіввиведення і потребують прийому їжі для забезпечення належного всмоктування, тоді як пацієнту протягом тривалого періоду часу протипоказаний будь-який пероральний прийом, - показане тимчасове припинення прийому усіх препаратів схеми. Схему АРТ необхідно поновити одразу після відновлення у пацієнта можливості приймати препарати перорально.

• Якщо схема АРТ включає препарати з різними періодами напіввиведення - одночасне припинення прийому усіх препаратів може спричинити функціональну монотерапію за рахунок препаратів з тривалішим періодом напіввиведення, що типово для ННІЗТ, та селекцію мутацій резистентності до них. У випадку прийому схеми, яка включає ННІЗТ, слід спочатку припинити прийом ННІЗТ, що має триваліший період напіввиведення, та протягом певного часу, оптимальна тривалість якого чітко не визначена (рекомендовано 7 діб), приймати 2НІЗТ - компоненти схеми. Альтернативною стратегією є заміна ННІЗТ та ІП із збереженням у схемі двох попередніх НІЗТ, прийом цієї схеми АРТ протягом певного часу (рекомендовано 2 - 3 тижні), після чого можливе одночасне припинення прийому усіх трьох препаратів схеми.

11.2. Переривання терапії після завершення вагітності

Якщо протягом вагітності жінка отримувала АРВ-препарати з метою попередження передачі ВІЛ від матері до дитини, розпочала АРТ під час вагітності при CD4-лімфоцитів > 350 клітин/мкл, після народження дитини, рішення про продовження АРТ має враховувати поточний показник кількості CD4-лімфоцитів та його динаміку, ВН ВІЛ, а також бажання пацієнтки продовжувати АРТ та узгоджуватися з показаннями до АРТ. За відсутності показань до продовження АРТ усі препарати схеми відмінюються одночасно після пологів, враховуючи те, що схемою вибору для профілактики перинатальної передачі ВІЛ є схема АРТ на основі посиленого ІП.

11.3. Планові тривалі переривання терапії

У жодному з випадків планові переривання терапії не можуть бути рекомендовані поза межами окремих спеціальних клінічних досліджень (AI).

У випадку неможливості запобігти тривалому перериванню терапії, пацієнту необхідно наголосити на необхідності ретельного клінічного та лабораторного моніторингу. Також слід надати повну інформацію про можливі ризики переривання, зокрема реактивацію вірусу та підвищення ВН ВІЛ, розвиток гострого ретровірусного синдрому, підвищення ризику передачі ВІЛ, зниження кількості CD4-лімфоцитів, прогресування ВІЛ-інфекції, відновлення малих клінічних ознак (кандидоз слизових), необхідність проведення хіміопрофілактики ОІ та підвищений ризик смерті.

12.1. Гостра (первинна) ВІЛ-інфекція

У 40 - 90% пацієнтів, які інфікувалися недавно, розвивається гострий ретровірусний синдром, який проявляться лихоманкою, лімфаденопатією, фарингітом, шкірним висипом, міалгією, артралгією, лейкопенією, тромбоцитопенією, підвищенням рівня трансаміназ тощо. На жаль, через неспецифічність клінічної картини ці прояви недооцінюються та помилково діагностуються як мононуклеоз або інше респіраторне захворювання. Поряд з цим гостра ВІЛ-інфекція може перебігати асимптоматично.

У медичних працівників повинен бути високий рівень настороженості щодо гострої ВІЛ-інфекції у пацієнтів, які мають високий ризик інфікування ВІЛ протягом попередніх 2 - 8 тижнів та вказану симптоматику. Однак пацієнти досить часто намагаються не розповідати про ризиковану поведінку, тому наявність клінічних симптомів може спонукати лікаря до проведення обстеження на ВІЛ.

У випадку підозри на гостру ВІЛ-інфекцію визначення ВН ВІЛ повинно проводитися одночасно з дослідженням крові на антитіла до ВІЛ (BII). Діагноз гострої ВІЛ-інфекції зазвичай встановлюється на підставі виявлення високого рівня ВН ВІЛ у плазмі крові (зазвичай > 100000 копій/мл) при негативному або сумнівному результаті досліджень антитіл ВІЛ (ІФА та ІБ). При цьому низький рівень ВН (< 10000 копій/мл) найчастіше є хибнопозитивним результатом, оскільки для гострої ВІЛ-інфекції характерні високі показники вірусного навантаження. У пацієнтів, яким діагноз гострої ВІЛ-інфекції встановлений за результатами вірусологічного дослідження, остаточний діагноз має бути встановлений за допомогою підтверджуючих тестів (ІФА та ІБ) через 3 - 6 місяців.

Спостереження щодо призначення лікування пацієнтам під час гострої ВІЛ-інфекції на сьогодні обмежені клінічними дослідженнями. Теоретично призначення лікування у гострій стадії має як переваги, так і ризики.

Перевагами лікування гострої ВІЛ-інфекції визначають: зниження важкості її клінічних проявів; пригнічення реплікації вірусу, від якої залежить швидкість прогресування захворювання; зниження ризику розвитку мутацій резистентності, збереження функціональності імунної системи; зниження ризику передачі вірусу іншим особам. Окрім того, нечисленні дослідження вказують, що раннє призначення лікування запобігає втраті лімфоїдної тканини ШКТ, яке відбувається у перші місяці після інфікування.

Потенційні ризики лікування під час гострої інфекції подібні до тих, які характерні для пацієнтів з хронічною ВІЛ-інфекцією, і включають токсичність АРВ-препаратів, формування мутацій резистентності, необхідність забезпечення високого рівня прихильності, зниження якості життя, ризик формування мутацій резистентності.

На сьогодні призначення лікування гострої ВІЛ-інфекції носить швидше рекомендаційний характер, аніж обов'язковий до виконання, і потребує додаткових досліджень як за охопленням пацієнтів, так і за тривалістю спостережень. У той же час більшість експертів схильна до призначення АРТ під час гострої ВІЛ-інфекції за наявності у пацієнта СНІД-визначального захворювання, важкого перебігу гострої інфекції, виражених симптомів з боку ЦНС, імунодефіциту (кількість CD4 < 350 клітин/мкл протягом 3 місяців). Прийнятною може бути і тактика утримання від призначення АРТ в гострий період ВІЛ-інфекції, здійснення спостереження за пацієнтом протягом 6 місяців із забезпеченням належного моніторингу кількості CD4-лімфоцитів і ВН ВІЛ та подальшим вирішенням питання про призначення АРТ відповідно до критеріїв початку лікування хронічної ВІЛ-інфекції.

Тривалість лікування у випадку його призначення при гострій ВІЛ-інфекції є остаточно не визначеною, ймовірно, АРТ має бути пожиттєвою. У випадку припинення АРТ необхідно забезпечити ретельний моніторинг стану пацієнта.

12.2. Лікування ВІЛ-інфікованих підлітків

ВІЛ-інфіковані підлітки представляють гетерогенну групу, яка різниться за соціальними та економічними особливостями, шляхом інфікування, досвідом сексуальних стосунків, відношенням до вживання психоактивних речовин, клінічним та імунологічним статусом, рівнем розвитку та готовністю сприйняти як діагноз, так і необхідність лікування.

Більшість ВІЛ-інфікованих підлітків в Україні інфікувалися перинатальним шляхом та мають досвід життя з ВІЛ-статусом. Зазвичай вони протягом тривалого часу отримують АРТ і мають доволі високий ризик розвитку невдачі лікування або формування резистентності. У випадку розвитку невдачі лікування у цієї категорії підлітків використовуються ті ж підходи, що й у дорослих.

Інша категорія підлітків, які могли інфікуватися нещодавно у результаті ризикованої поведінки (початок статевого життя, статева самоідентифікація, невпорядковані статеві стосунки, залучення до комерційного сексу, вживання ПАР тощо). Зазначена категорія підлітків потребує розробки специфічних заходів для їх залучення до консультування і тестування на ВІЛ та медичної допомоги в цілому.

У разі необхідності призначення АРТ, основна проблема виникає з дозуванням АРВ-препаратів. Основною рекомендацією щодо підходів у визначенні дози лікарського засобу має бути не вік пацієнта, а ступінь розвитку первинних та вторинних статевих ознак за шкалою Таннера. Детально стадії шкали Таннера наведено у додатку 9. Рекомендується розраховувати дозу за педіатричними рекомендаціями для дівчаток на I - II та хлопчиків на I - III стадіях шкали Таннера. Для дівчаток на стадіях IV - V та хлопчиків на стадії V вказаної шкали рекомендується призначати препарати у тій же дозі, як для дорослих. Для перехідних стадій (III стадія у дівчаток та IV стадія для хлопчиків) можуть використовуватися обидва підходи, проте необхідно забезпечити ретельний клінічний та лабораторний моніторинг лікування для уникнення як неефективності лікування внаслідок недостатньої дози, так і надмірної токсичності препаратів.

12.2.1. Проблеми прихильності у підлітковому віці

Для ВІЛ-інфікованих підлітків, які отримують АРТ, характерні специфічні проблеми з формування та утримання прихильності до лікування. Підлітки потребують застосування особливих підходів та методів вирішення цих проблем. Багато підлітків стикаються з серйозними проблемами у дотриманні режиму лікування через низку причин:

• заперечення та страх перед своїм ВІЛ-статусом;

• недостатній обсяг інформації або неправильна інтерпретація;

• недовіра дорослим, у тому числі медичним працівникам;

• зневіра в ефективності лікування;

• неструктурований та хаотичний спосіб життя;

• недостатня підтримка сім'ї та оточення;

• відсутність доступу до медичної допомоги без супроводу дорослих.

Тому підхід до лікування підлітків повинен демонструвати збалансованість найефективнішої комбінації АРТ з одного боку та наявність системи забезпечення прихильності - з іншого. Наприклад, для підтримки прихильності у підлітків варто використовувати різноманітні гаджети (нагадувальник, коробочки для медикаментів). Бажано, щоб ці допоміжні засоби були стильними та не привертали специфічної уваги до їх власників. Іншої проблемою може стати забезпечення прихильності до лікування у підлітків в безсимптомній стадії ВІЛ-інфекції, коли АРТ призначається за імунологічними показаннями, особливо якщо лікарські засоби викликають побічні ефекти. На прихильність може негативно вплинути небажання підлітка відрізнятися від своїх однолітків. Усі зазначені проблеми повинні вирішуватися медичними працівниками, дитячими психологами, соціальними працівниками спільно із самими підлітками. Для частини підлітків єдиним ефективним методом дотримання режиму лікування може бути терапія під безпосереднім наглядом.

Окремою темою для обговорення з ВІЛ-позитивними підлітками мають бути застосування засобів контрацепції та питання планування сім'ї, методи профілактики ІПСШ, які детально розглядаються у спеціальних посібниках.

12.3. Лікування ВІЛ-інфікованих жінок

Для ВІЛ-позитивних жінок характерні ті ж гінекологічні проблеми, що і для жінок загального населення, проте певні захворювання репродуктивної системи можуть виникати частіше або перебігати важче через пригнічення імунної системи, зумовлене ВІЛ.

У рамках первинного консультування має бути проведено збір комплексного гінекологічного анамнезу, що включає менструальний анамнез, сексуальні практики, використання контрацептивів у минулому та на момент огляду, перенесені ІПСШ та інші інфекції генітальної сфери, патологічні результати попередніх тестів за Папаніколау, а також результати подальшого обстеження та лікування (якщо проводилися), анамнез гінекологічних захворювань (наприклад, фіброаденоми, ендометріоз або безпліддя) або хірургічних втручань; наявні гінекологічні симптоми (наприклад, патологічні виділення з піхви, міжменструальні кровотечі, аменорея, біль у ділянці малого таза тощо). Збір репродуктивного анамнезу повинен включати питання щодо кількості вагітностей та їх результатів (мимовільне переривання, штучний аборт, позаматкова вагітність, мертвонародження або передчасні пологи, фізіологічні пологи тощо), інформацію щодо будь-яких серйозних акушерських ускладнень, кількість живих дітей, загальний стан їхнього здоров'я та ВІЛ-статус.

Усіх ВІЛ-інфікованих жінок репродуктивного віку слід опитувати відносно їхніх планів та бажання щодо народження дитини вже на початку спостереження, а також систематично у подальшому (A-III).

Завданнями такого консультування є забезпечення прийняття жінкою усвідомленого інформованого рішення щодо використання контрацепції або надання необхідної інформації у тому випадку, коли вагітність є бажаною. Пацієнтки повинні розуміти необхідність повідомляти лікаря про зміни власних планів відносно вагітності та вчасно ставити відповідні запитання.

Бажання жінки завагітніти; непевність планів щодо народження дітей, проте невикористання достатньо надійних засобів контрацепції мають враховуватися при виборі подальшої терапевтичної тактики, зокрема - схеми АРТ. У жінок з ймовірністю або планами вагітності слід уникати будь-яких потенційно токсичних або тератогенних лікарських засобів. Перший триместр вагітності є найнебезпечнішим, з точки зору негативного впливу на розвиток плоду. При використанні жінкою у першому триместрі вагітності EFV є найвищий ризик тератогенного впливу на розвиток плоду з виникненням серйозного ушкодження центральної нервової системи. Потенційно тератогенними є й інші засоби, які можуть використовуватися під час лікування ВІЛ-інфікованих жінок, наприклад: рибавірин, препарати літію, статини, варфарин тощо.

Жінки, які не планують вагітність, повинні використовувати надійну контрацепцію. Слід рекомендувати використовувати презервативи під час кожного статевого акту, що одночасно забезпечує запобігання вагітності, захист від ІПСШ та можливе суперінфікування ВІЛ. Водночас презервативи за своїми контрацептивними якостями не повинні бути єдиним засобом попередження небажаної вагітності. Слід зазначити, що деякі антиретровірусні препарати (ННІЗТ: NVP та EFV і всі посилені ІП) можуть знижувати концентрацію оральних контрацептивів, тому необхідним є застосування додаткової або альтернативної контрацепції для запобігання небажаній вагітності. Протипоказання до застосування пероральних гормональних контрацептивів, зокрема цукровий діабет, хронічні захворювання печінки, дисліпідемія, можуть бути поширенішими серед ВІЛ-інфікованих жінок. Застосування внутрішньоматкових контрацептивів не є бажаним у жінок з високим ризиком інфікування ІПСШ, проте може розглядатися для ВІЛ-інфікованих жінок з низьким ризиком ко-інфікування. Застосування сперміцидів, як продемонстровано дослідженнями, асоціюється з підвищеним ризиком сероконверсії ВІЛ та не рекомендоване для попередження передачі ВІЛ іншим особам або інфікування ВІЛ.

У випадку призначення АРТ необхідно пам'ятати про можливі побічні ефекти окремих препаратів:

• гепатотоксичність, асоційована з невірапіном. Прийом невірапіну асоціюється з підвищеним ризиком розвитку фульмінатного гепатиту. Це ускладнення, як правило, виникає на початку терапії та залежить від кількості CD4-лімфоцитів. Дані метааналізу свідчать, що ознаки ураження печінки (гепатотоксичність) на фоні прийому невірапіну реєструються у 9 разів частіше серед жінок з CD4-лімфоцитів > 250 кл/мкл, ніж при нижчих показниках CD4-лімфоцитів. Таким чином, невірапін не рекомендується призначати наївним пацієнткам з CD4-лімфоцитів більше 250 кл/мкл (AI);

• лактацидоз. Жінки, які отримують АРТ, мають вищий, ніж чоловіки, ризик розвитку лактацидозу, який виникає внаслідок тривалого прийому НІЗТ, насамперед ставудину та/або диданозину. Хоча летальні випадки від лактацидозу реєструвалися під час вагітності, немає встановленого зв'язку між вагітністю та підвищеною летальністю від лактацидозу. Проте варто зазначити, що вагітність може симулювати ознаки лактацидозу, окрім того, вагітність може спричиняти порушення функції печінки (гостра жирова дистрофія вагітних, HELLP синдром, який проявляється ознаками гемолізу, підвищенням печінкових трансаміназ, зменшенням кількості тромбоцитів. Ранні ознаки лактацидозу можуть бути не помічені. Тому жінки, які отримують АРТ, повинні бути поінформовані про ознаки та симптоми лактацидозу, а рівень печінкових трансаміназ та електролітів у жінок повинен контролюватися частіше та систематично;