Директива Європейського Парламенту і Ради 2001/83/ЄС від 6 листопада 2001 року про Кодекс Співтовариства щодо лікарських засобів призначених для застосування людиною

b) Токсичність при повторному застосуванні

Тестування токсичності при повторному застосуванні призначені для виявлення будь-яких фізіологічних та/або анатомічно-патологічних змін, спричинених повторним введенням досліджуваної діючої речовини або комбінації діючих речовин, а також для визначення, як ці зміни пов’язані з дозуванням.

Як правило, бажано проводити два тестування: одне короткострокове, тривалістю від двох до чотирьох тижнів, друге - довгострокове. Тривалість останнього залежить від умов клінічного застосування. Його метою є опис потенційних побічних ефектів, на які необхідно звернути увагу під час клінічних досліджень. Тривалість визначена у відповідних настановах, які публікує Агентство.

c) Генотоксичність

Метою вивчення мутагенного та кластогенного потенціалу є виявлення змін, які може спричинити речовина у генетичному матеріалі окремого організму або в клітинах. Мутагенні речовини можуть бути небезпечними для здоров’я, оскільки вплив мутагену несе ризик спричинення мутації зародкової лінії, з можливістю виникнення спадкових порушень, а також ризик соматичних мутацій, у тому числі тих, що ведуть до розвитку злоякісних новоутворень. Ці дослідження є обов’язковими для будь-якої нової речовини.

d) Канцерогенність

Зазвичай обов’язковими є тестування для виявлення канцерогенної дії:

1. Ці дослідження проводяться щодо будь-якого лікарського засобу, клінічне застосування якого очікується протягом тривалого періоду життя пацієнта, безперервно або періодично (з перервами).

2. Ці дослідження рекомендовані для деяких лікарських засобів, якщо існує занепокоєння щодо їх канцерогенного потенціалу, наприклад, від засобу того ж самого класу або подібної структури, або на основі результатів досліджень токсичності при повторному застосуванні.

3. Дослідження з безсумнівно генотоксичними сполуками не є обов’язковими, оскільки вважається, що вони є трансвидовими канцерогенами і становлять небезпеку для людини. Якщо такий лікарський засіб призначений для хронічного застосування людьми, може з’явитись необхідність у хронічному дослідженні з метою виявлення ранніх онкогенних ефектів.

- Репродуктивна токсичність та токсичний вплив на розвиток потомства

Дослідження можливих порушень репродуктивної функції у чоловіків або жінок, а також шкідливого впливу на потомство здійснюється за допомогою відповідних тестувань.

Ці тестування включають дослідження впливу на репродуктивну функцію дорослих чоловіків або жінок, дослідження токсичного та тератогенного впливу на потомство на всіх стадіях розвитку від запліднення до статевої зрілості, а також латентних ефектів, коли досліджуваний лікарський засіб вводиться жінкам під час вагітності.

Відсутність таких тестувань повинна бути належним чином обґрунтована.

Залежно від зазначеного застосування лікарського засобу, можуть знадобитися підтвердження додаткових досліджень розвитку при введенні лікарського засобу молодим особинам.

Дослідження ембріональної'/фетальної токсичності зазвичай проводять на двох видах ссавців, одним із яких не повинні бути гризуни. Перинатальні та постнатальні дослідження проводяться принаймні на одному виді тварин. Якщо відомо, що метаболізм лікарського засобу у певних видів тварин є подібним до метаболізму у людини, бажано включити цей вид в дослідження. Бажано також, щоб один з видів тварин був тим самим, який використовувався у дослідженнях токсичності при повторному застосуванні.

Під час визначення плану дослідження необхідно враховувати рівень наукових знань на момент подання заявки.

f) Місцева переносимість

Метою дослідження місцевої переносимості є визначення переносимості лікарських засобів (як діючих, так і допоміжних речовин) тими ділянками тіла, що можуть контактувати з лікарським засобом в результаті його введення при клінічному застосуванні. Стратегія дослідження повинна бути спрямована на те, щоб відрізнити будь-який механічний вплив введення або чисто фізико-хімічну дію засобу від токсичного або фармакодинамічного ефекту.

Випробування місцевої переносимості проводиться з препаратом, розробленим для застосування людиною, з використанням індиферентної основи та/або допоміжних речовин у лікуванні контрольної групи (груп). За необхідності, необхідно включити позитивні заходи котролю/референтні речовини.

План тестування місцевої переносимості (вибір видів тварин, тривалість, частота, шлях введення, дози) залежить від проблеми, що досліджується, та пропонованих умов введення засобу при клінічному застосуванні. За доцільності, необхідно провести дослідження зворотності місцевих ушкоджень.

Дослідження на тваринах можна замінити валідованими тестуванням in vitro, за умови, що результати таких випробувань є порівняними за якістю та користю для оцінювання безпеки.

Для хімічних речовин, які наносять на шкіру (наприклад, дермальні, ректальні, вагінальні), необхідно оцінити їх сенсибілізуючий потенціал з використанням щонайменше однієї доступної тест-системи (аналізи на морських свинках або місцевих лімфатичних вузлах).

5.1. Формат і представлення

Загальна структура модуля 5:

- Зміст звітів про клінічні дослідження

- Перелік усіх клінічних досліджень у вигляді таблиці

- Звіти про клінічні дослідження

- Звіти про біофармацевтичні дослідження

- Звіти про дослідження біодоступності

- Звіти про порівняльні дослідження біодоступності та біоеквівалентності

- Звіт про дослідження кореляції in vitro - in vivo

- Звіти про біоаналітичні та аналітичні методики

- Звіти про дослідження фармакокінетики з використанням біоматеріалів людського походження

- Звіти про дослідження зв’язування з білками плазми

- Звіти про дослідження печінкового метаболізму та взаємодії

- Звіти про дослідження з використанням інших біоматеріалів людського походження

- Звіти про дослідження фармакокінетики у людини

- Звіти про дослідження фармакокінетики у здорових людей та дослідження початкової переносимості

- Звіти про дослідження фармакокінетики у пацієнтів та дослідження початкової переносимості

- Звіти про дослідження фармакокінетики внутрішніх факторів

- Звіти про дослідження фармакокінетики зовнішніх факторів

- Звіти про дослідження популяційної фармакокінетики

- Звіти про дослідження фармакодинаміки у людини

- Звіти про дослідження фармакодинаміки та фармакокінетики/фармакодинаміки у здорових людей

- Звіти про дослідження фармакодинаміки та фармакокінетики/фармакодинаміки у пацієнтів

- Звіти про дослідження ефективності та безпеки

- Звіти про контрольовані клінічні дослідження, пов’язані із заявленими показаннями для застосування

- Звіти про неконтрольовані клінічні дослідження

- Звіти про аналізи даних більш ніж одного дослідження, включаючи будь-які формальні інтегровані аналізи, мета-аналізи та клітинні аналізи

- Звіти про інші дослідження

- Звіти про постмаркетинговий досвід застосування

- Покликання на літературні джерела

5.2. Зміст: основні принципи та вимоги

Особливу увагу необхідно звернути на наведені нижче вибрані елементи.

a) Клінічні дані, які необхідно надати згідно зі статтями 8(3)(i) та 10(1), повинні дозволити сформувати достатньо обґрунтований і достовірний з наукової точки зору висновок щодо того, чи відповідає лікарський засіб критеріям, на підставі яких надається дозвіл на реалізацію. Таким чином, важливою вимогою є повідомлення результатів усіх клінічних випробувань, як сприятливих, так і несприятливих.

b) Перед клінічними випробуваннями завжди необхідно проводити належні фармакологічні та токсикологічні тестування на тваринах відповідно до вимог модуля 4 цього додатка. Дослідник повинен ознайомитися з висновками, складеними в результаті фармакологічних і токсикологічних досліджень, а тому заявник повинен надати йому, принаймні, брошуру дослідника, що повинна містити всю відповідну інформацію, відому на момент початку клінічних випробувань, у тому числі хімічні, фармацевтичні та біологічні дані, результати токсикологічних, фармакокінетичних і фармакодинамічних досліджень на тваринах, а також результати попередніх клінічних випробувань, що надають достатні дані для обґрунтування характеру, масштабу та тривалості пропонованого випробування; повні звіти про фармакологічні та токсикологічні дослідження надаються на вимогу. Щодо матеріалів людського або тваринного походження, необхідно застосовувати всі наявні засоби для забезпечення безпеки у зв’язку з передачею збудників інфекції до початку випробування.

c) Власники дозволу на реалізацію повинні забезпечити, щоб основна документація клінічного випробування (у тому числі індивідуальні реєстраційні форми), за винятком медичних карт суб’єктів випробування, зберігалася у власників даних:

- щонайменше протягом 15 років після завершення або припинення випробування;

- або щонайменше протягом двох років після надання останнього дозволу на реалізацію у Європейському Співтоваристві, за умови відсутності у Європейському Співтоваристві заявок на отримання дозволу на реалізацію, що перебувають у процесі розгляду або очікування рішення;

- або щонайменше протягом двох років після формального припинення клінічної розробки досліджуваного лікарського засобу.

Медичну карту суб’єкта випробування необхідно зберігати відповідно до застосовного законодавства та згідно з максимальним періодом часу, дозволеним лікарнею, установою або закладом приватної практики.

Проте документи можуть зберігатися триваліший період, якщо цього вимагають застосовні регулятивні вимоги або угода зі спонсором випробування. Спонсор зобов’язаний інформувати лікарню, установу або заклад приватної практики про те, що більше немає необхідності зберігати документи.

Спонсор або інший власник даних повинен зберігати всю іншу документацію, що стосується випробування, до тих пір, поки лікарський засіб є дозволеним. Ця документація повинна включати: протокол, що містить обґрунтування, цілі, статистичний план і методологію випробування, з умовами його проведення та управління, а також детальну інформацію про досліджуваний засіб, референтний лікарський засіб та/або плацебо; стандартні операційні процедури; всі письмові висновки щодо протоколу та процедур; брошуру дослідника; індивідуальні реєстраційні форми кожного суб’єкта випробування; заключний звіт; висновок (висновки) аудитора, якщо такі є. Заключний звіт зберігається спонсором або наступним власником протягом п’яти років після закінчення дії дозволу на реалізацію на лікарський засіб.

Окрім випробувань, що проводяться у Європейському Співтоваристві, власник дозволу на реалізацію повинен вживати будь-яких додаткових заходів для архівування документації відповідно до положень Директиви 2001/20/ЄС та докладних імплементаційних настанов.

Будь-яка зміна права власності на дані повинна бути оформлена документально.

Усі дані та документи надаються на вимогу відповідних органів.

d) Дані кожного клінічного випробування повинні містити достатньо детальну інформацію, щоб скласти об’єктивний висновок:

- протокол, у тому числі обґрунтування, цілі та статистичний план і методологію випробування, з умовами його проведення та управління, а також детальну інформацію про використовуваний досліджуваний лікарський засіб;

- висновок (висновки) аудитора, якщо такі є;

- список дослідників; при цьому кожен дослідник повинен повідомити своє ім’я, адресу, посаду, кваліфікацію та обов’язки під час проведення клінічних випробувань, а також вказати, де проводилося випробування, надати інформацію щодо кожного окремого пацієнта, у тому числі індивідуальні реєстраційні форми кожного суб’єкта випробування;

- заключний звіт, підписаний дослідником, а для багатоцентрових випробувань - усіма дослідниками або координатором дослідження (головним дослідником).

e) Зазначені вище дані клінічних випробувань надсилаються компетентним органам. Проте за погодженням із компетентними органами, заявник може не надавати певну частину цієї інформації. Повна документація негайно надається на вимогу.

У своїх висновках на основі експериментальних доказів дослідник повинен висловити свою думку про безпеку лікарського засобу за звичайних умов його застосування, його переносимість і ефективність, та надати будь-яку корисну інформацію, що стосується показань для застосування та протипоказань, дозування, середньої тривалості лікування, а також будь-яких особливих запобіжних заходів, яких необхідно вживати під час лікування, та клінічних симптомів передозування. У звіті про результати багатоцентрового дослідження головний дослідник у своїх висновках повинен, від імені всіх центрів, висловити думку про безпеку та ефективність досліджуваного лікарського засобу.

f) Необхідно узагальнити клінічні спостереження кожного випробування із зазначенням:

1) кількості та статі суб’єктів випробування, які отримали лікування;

2) відбору і розподілу за віком груп пацієнтів, які досліджуються, та порівняльних тестувань;

3) кількості пацієнтів, які достроково вибули з випробування, а також причин такого вибуття;

4) якщо контрольовані випробування проводилися за зазначених вище умов, необхідно вказати, чи контрольна група:

- не отримувала лікування;

- приймала плацебо;

- приймала інший лікарський засіб з відомою дією;

- отримувала інший вид лікування, ніж терапія із застосуванням лікарських засобів;

5) частоти побічних реакцій, що спостерігалися;

6) детальної інформації щодо пацієнтів, які можуть входити до групи підвищеного ризику, наприклад, люди похилого віку, діти, жінки в період вагітності або менструації, або пацієнти, фізіологічний чи патологічний стан яких вимагає особливої уваги;

7) параметрів або критеріїв оцінювання ефективності, та отриманих на їх основі результатів;

8) статистичної оцінки результатів, якщо цього вимагає план випробувань, і використаних змінних чинників.

g) Крім того, дослідник повинен завжди зазначати свої спостереження щодо:

1) будь-яких ознак звикання, залежності або труднощів у пацієнтів під час відміни лікарського засобу;

2) будь-яких взаємодій, що мали місце під час одночасного введення з іншими лікарськими засобами;

3) критеріїв, які визначають необхідність виключення окремих пацієнтів із випробувань;

4) будь-яких смертельних випадків під час випробування або в період подальшого спостереження.

h) Відомості про нову комбінацію лікарських речовин повинні бути ідентичними тим відомостям, які є обов’язковими для нових лікарських засобів, і повинні підтверджувати безпеку та ефективність комбінації.

i) У випадку повної або часткової відсутності даних необхідно надати пояснення. Якщо під час проведення випробувань отримані неочікувані результати, необхідно провести додаткові доклінічні токсикологічні та фармакологічні тестування та розглянути їх результати.

j) Якщо лікарський засіб призначений для довготривалого застосування, необхідно надати відомості про будь-які зміни фармакологічної дії після повторного введення, а також встановлення дозування для тривалого застосування.

5.2.1. Звіти про біофармацевтичні дослідження

Необхідно надати звіти про дослідження біодоступності, звіти про порівняльні дослідження біодоступності та біоеквівалентності, звіти про дослідження кореляції in vitro - in vivo, а також звіти про біоаналітичні та аналітичні методики.

Крім того, за потреби, необхідно провести оцінювання біодоступності для демонстрації біоеквівалентності лікарських засобів, зазначених у статті 10(1)(a).

5.2.2. Звіти про дослідження, що стосуються фармакокінетики з використанням біоматеріалів людського походження

Для цілей цього додатка біоматеріалами людського походження є будь-які білки, клітини, тканини та пов’язані з ними матеріали, отримані з джерел людського походження, що використовуються in vitro або ex vivo для оцінювання фармакокінетичних властивостей лікарських речовин.

У зв’язку з цим необхідно надати звіти про дослідження зв’язування з білками плазми, дослідження печінкового метаболізму та взаємодії діючих речовин, а також дослідження з використанням інших біоматеріалів людського походження.

5.2.3. Звіти про дослідження фармакокінетики у людини

a) Необхідно описати такі фармакокінетичні характеристики:

- всмоктування (швидкість і ступінь);

- розподіл;

- метаболізм;

- виведення.

Необхідно описати клінічно важливі характеристики, у тому числі значення кінетичних даних для визначення схеми прийому лікарського засобу, особливо для пацієнтів із груп ризику, а також відмінності між людиною та видами тварин, використаними в доклінічних дослідженнях.

Окрім стандартних фармакокінетичних досліджень з використанням багатьох зразків, фармакокінетичні аналізи популяції, що базуються на вибірковому відборі зразків під час клінічних досліджень, також можуть розглядати питання впливу внутрішніх і зовнішніх чинників на варіабельність взаємозв’язку між дозою та фармакокінетичною реакцією. Необхідно надати звіти про дослідження фармакокінетики та початкової переносимості лікарського засобу здоровими людьми та пацієнтами, звіти про фармакокінетичні дослідження для оцінки впливу внутрішніх і зовнішніх чинників, а також звіти про фармакокінетичні дослідження у популяції.

b) Якщо лікарський засіб зазвичай вводиться одночасно з іншими лікарськими засобами, необхідно надати дані тестування їх одночасного застосування, проведеного для демонстрації можливої зміни фармакологічної дії.

Необхідно вивчити фармакокінетичні взаємодії між активною речовиною та іншими лікарськими засобами або речовинами.

5.2.4. Звіти про дослідження фармакодинаміки у людини

a) Необхідно продемонструвати кореляцію фармакодинамічної дії та ефективності, у тому числі:

- взаємозв’язок доза-реакція та його динаміка у часі;

- обґрунтування дозування та умов застосування;

- механізм дії, якщо можливо.

Необхідно описати фармакодинамічну дію, не пов’язану з ефективністю.

Демонстрація фармакодинамічної дії у людини сама по собі не є достатньою для того, щоб обґрунтувати висновки про будь-який конкретний потенційний терапевтичний ефект.

b) Якщо лікарський засіб зазвичай вводиться одночасно з іншими лікарськими засобами, необхідно надати дані тестування їх одночасного застосування, проведеного для демонстрації можливої зміни фармакологічної дії.

Необхідно вивчити фармакодинамічну взаємодію між активною речовиною та іншими лікарськими засобами або речовинами.

5.2.5. Звіти про дослідження ефективності та безпеки

5.2.5.1. Звіти про контрольовані клінічні дослідження, пов’язані із заявленими показаннями для застосування

Загалом, клінічні випробування проводяться як "контрольовані клінічні випробування", якщо це можливо, рандомізовані та, за необхідності, у порівнянні з плацебо та у порівнянні з лікарським засобом, що вже себе зарекомендував та має доведену терапевтичну користь; використання будь-якого іншого плану випробування необхідно обґрунтувати. Лікування контрольних груп буде різним у кожному конкретному випадку і також залежатиме від етичних міркувань та терапевтичної області; тому в окремих випадках, можливо, доцільніше порівнювати ефективність нового лікарського засобу з ефективністю відомого лікарського засобу доведеної терапевтичної ефективності, аніж з дією плацебо.

(1) Наскільки це можливо, особливо у випадку випробувань, за яких ефект лікарського засобу не можна оцінити об’єктивно, необхідно вживати заходів, що дозволяють уникнути необ’єктивної оцінки, включаючи методи рандомізації та сліпого контролю.

(2) Протокол випробування повинен містити детальний опис статистичних методів, що використовуватимуться, кількість пацієнтів та причини їхнього включення (у тому числі розрахунки потужності випробування), застосовний рівень значимості та опис статистичної одиниці. Заходи, вжиті для уникнення необ’єктивної оцінки, зокрема методи рандомізації, необхідно задокументувати. Включення великої кількості суб’єктів для участі у випробуванні не повинне вважатися адекватною заміною відповідному контрольованому випробуванню.

Необхідно розглянути дані з безпеки з урахуванням опублікованих Комісією настанов, звертаючи особливу увагу на обставини, що привели до зміни дози або необхідності одночасного застосування іншого лікарського засобу, серйозних несприятливих подій, явищ, які призвели до вибуття з випробування, та смерті. Необхідно ідентифікувати пацієнтів або групи пацієнтів з підвищеним ступенем ризику, а також звернути особливу увагу на потенційно вразливих пацієнтів, кількість яких може бути невеликою, наприклад, діти, вагітні жінки, немічні люди похилого віку, люди зі значними порушеннями метаболізму або виведення тощо. Необхідно описати значення оцінювання безпеки для можливих видів застосування лікарського засобу.

5.2.5.2. Звіти про неконтрольовані клінічні дослідження, звіти про аналізи даних більш ніж одного дослідження, та звіти про інші клінічні дослідження

Ці звіти необхідно надати.

5.2.6. Звіти про постмаркетинговий досвід застосування

Якщо лікарський засіб уже дозволено у третіх країнах, необхідно надати інформацію про побічні реакції на відповідний лікарський засіб та лікарські засоби, що містять ту ж саму діючу речовину (речовини), з порівнянням показників їхнього застосування, якщо це можливо.

5.2.7. Індивідуальні реєстраційні форми та індивідуальні переліки даних пацієнтів

У випадку подання згідно з відповідною настановою, опублікованою Агентством, індивідуальні реєстраційні форми та індивідуальні переліки даних пацієнтів необхідно надати та представити у тому ж порядку, що й звіти про клінічні дослідження, з індексацією за дослідженням.

Деякі лікарські засоби мають спеціальні характеристики, а саме такі, за яких необхідно адаптувати усі вимоги до досьє заявки на отримання дозволу на реалізацію, встановлені у частині I цього додатка. Для врахування таких особливих ситуацій заявники повинні подавати відповідним чином підготовлене та адаптоване досьє.

До лікарських засобів, діюча речовина (речовини) яких має "добре усталене медичне використання", як зазначено у статті 10(1)(a)(ii), з визнаною ефективністю та прийнятним рівнем безпеки, застосовують наведені нижче конкретні правила.

Заявник повинен подати модулі 1, 2 і 3, як описано у частині I цього додатка.

Щодо модулів 4 і 5, у детальній науковій бібліографії необхідно розглянути доклінічні та клінічні характеристики.

Для демонстрації добре усталеного медичного використання необхідно застосовувати такі конкретні правила:

a) Чинники, які необхідно враховувати для встановлення добре усталеного медичного використання компонентів лікарських засобів:

- час, протягом якого використовується речовина;

- кількісні аспекти використання речовини;

- ступінь наукового інтересу до використання речовини (відображений в опублікованій науковій літературі); та

- узгодженість наукових оцінювань.

Тому для встановлення добре усталеного використання різних речовин можуть бути необхідні різні строки. Проте, у будь-якому випадку, строк, необхідний для встановлення добре усталеного медичного використання компонента лікарського засобу, не повинен бути меншим, ніж десять років з моменту першого систематичного та задокументованого застосування такої речовини як лікарського засобу у Співтоваристві.

b) Подана заявником документація повинна включати всі аспекти оцінювання безпеки та/або ефективності, містити огляд відповідної літератури або покликання на нього, з урахуванням пре- та постмаргетингових досліджень і опублікованої наукової літератури щодо отриманого досвіду у формі епідеміологічних досліджень та, зокрема, порівняльних епідеміологічних досліджень. Необхідно надавати всю документацію, як сприятливу, так і несприятливу. Стосовно положень про "добре усталене медичне використання", необхідно, зокрема, уточнити, що "бібліографічне покликання" на інші джерела доказів (постмаркетингові дослідження, епідеміологічні дослідження тощо), а не лише дані, що стосуються тестування та випробувань, можуть бути вагомим доказом безпеки та ефективності лікарського засобу за умови, що у заявці переконливо пояснено та обґрунтовано використання таких джерел інформації.

c) Особливу увагу необхідно звернути на будь-яку відсутню інформацію, а також обґрунтувати, чому, незважаючи на відсутність деяких досліджень, прийнятний рівень безпеки та/або ефективності можна вважати доведеним.

d) В оглядах доклінічних та/або клінічних даних необхідно пояснити значимість будь-яких наданих даних, що стосуються лікарського засобу, відмінного від того, що призначений для реалізації. Повинно бути винесене рішення щодо того, чи може досліджуваний засіб вважатися подібним до засобу, щодо якого була подана заявка на отримання дозволу на реалізацію, незважаючи на наявні відмінності.

e) Постмаркетинговий досвід щодо інших засобів, які містять такі самі компоненти, є особливо важливим, і заявник повинен приділити особливу увагу цьому питанню.

a) Заявки, що ґрунтуються на статті 10(1)(a)(i) (подібні за суттю засоби), повинні містити дані, описані в модулях 1, 2 і 3 частини I цього додатка, за умови, що заявник отримав згоду власника початкового дозволу на реалізацію на перехресні покликання на зміст його модулів 4 і 5.

b) Заявки, що ґрунтуються на статті 10(1)(a)(iii) (подібні за суттю засоби, тобто генерики), повинні містити дані, описані в модулях 1, 2 і 3 частини I цього додатка, разом з даними, що демонструють біодоступність та біоеквівалентність з оригінальним лікарським засобом, за умови, що останній не є біологічним лікарським засобом (див. частину II, 4 Подібні біологічні лікарські засоби).

Для цих засобів в оглядах/резюме доклінічних/клінічних даних необхідно звертати особливу увагу на такі елементи:

- підстави для заяви, що засіб є подібним за суттю;

- стислий опис домішок, наявних у партіях діючої речовини (речовин), а також домішок у готовому лікарському засобі (і, за доцільності, продуктів розпаду, що з’являються під час зберігання), як запропоновано для застосування у засобі, що реалізовуватиметься, разом з оцінкою цих домішок;

- оцінювання результатів досліджень біоеквівалентності або обґрунтування того, чому дослідження не проводилися відповідно до настанови з "Дослідження біодоступності та біоеквівалентності";

- актуальна опублікована література щодо речовини та даної заявки. З цією метою може допускатися використання анотації статей рецензованих наукових журналів;

- кожне твердження в короткій характеристиці лікарського засобу, яке не є відомим або не витікає з властивостей лікарського засобу та/або його терапевтичної групи, необхідно розглянути в оглядах/ резюме доклінічних/клінічних даних та обґрунтувати опублікованою літературою та/або додатковими дослідженнями.

- якщо доцільно, заявник повинен надавати додаткові дані для підтвердження еквівалентності характеристик безпеки та ефективності різних солей, складних ефірів або похідних дозволеної діючої речовини, якщо він стверджує, що засіб є подібним за суттю.

Якщо діюча речовина подібного за суттю лікарського засобу містить такий самий терапевничний компонент, що й оригінальний дозволений засіб, на основі іншої солі/складного ефіру/похідної речовини, необхідно продемонструвати докази відсутності змін у фармакокінетиці такого компонента, фармакодинаміці та/або токсичності, які можуть змінити профіль безпеки/ефективності. В протилежному випадку, таку речовину необхідно вважати новою діючою речовиною.

Якщо лікарський засіб призначений для іншого терапевтичного застосування або представлений в іншій лікарській формі, або його необхідно вводити іншими шляхами чи в інших дозах або з іншим дозуванням, необхідно надати результати відповідних токсикологічних і фармакологічних тестувань та/ або клінічних випробувань.

Положень статті 10(1)(a)(iii) може бути недостатньо у випадку біологічних лікарських засобів. Якщо інформація, яка вимагається у випадку подібних за суттю засобів (генериків), не дозволяє продемонструвати подібну природу двох біологічних лікарських засобів, необхідно надати додаткові дані, зокрема, токсикологічні та клінічні характеристики.

Якщо біологічний лікарський засіб, визначений у параграфі 3.2 частини I цього додатка, який відноситься до оригінального лікарського засобу, на який було надано дозвіл на реалізацію у Співтоваристві, подається незалежним заявником на розгляд для надання дозволу на реалізацію після закінчення строку захисту даних, застосовується наведений нижче підхід.

- Інформація, що подаватиметься, не повинна обмежуватися модулями 1, 2, і 3 (фармацевтичні, хімічні та біологічні дані), доповненими даними з біоеквівалентності та біодоступності. Тип і кількість додаткових даних (тобто токсикологічних та інших доклінічних і відповідних клінічних даних) визначається у кожному випадку окремо згідно з відповідними науковими настановами.

- У зв’язку з різноманітністю біологічних лікарських засобів, компетентний орган може вимагати проведення ідентифікувальних досліджень, передбачених модулями 4 і 5, з урахуванням конкретних характеристик кожного окремого лікарського засобу.

Загальні принципи, яких необхідно дотримуватися, викладені в опублікованій Агентством настанові з урахуванням характеристик відповідного біологічного лікарського засобу. У випадку, коли дозволений оригінальний біологічний лікарський засіб має більше одного показання до застосування, ефективність і безпеку лікарського засобу, заявленого як подібний, необхідно обґрунтувати або, за необхідності, продемонструвати окремо для кожного із заявлених показань.

Заявки, що ґрунтуються на статті 10(1)(b), повинні стосуватися нових лікарських засобів, що виготовлені принаймні з двох діючих речовин, раніше не дозволених як лікарський засіб з фіксованою комбінацією.

Для таких заявок необхідно надати повне досьє (модулі 1 - 5) на лікарський засіб з фіксованою комбінацією. За доцільності, необхідно надати інформацію про виробничі об’єкти, сторонніх агентів та оцінювання безпеки.

Якщо відповідно до статті 22 заявник може довести, що він не має змоги надати вичерпні дані про ефективність і безпеку за нормальних умов застосування, оскільки:

- показання до застосування відповідного засобу зустрічаються настільки рідко, що не можна обґрунтовано очікувати від заявника надання вичерпних доказів; або

- сучасний стан наукових знань не дає змоги надати вичерпну інформацію; або

- збір такої інформації суперечитиме загальноприйнятим принципам медичної етики;

тоді дозвіл на реалізацію може надаватися за умови виконання деяких конкретних зобов’язань.

Ці зобов’язання можуть включати таке:

- заявник повинен виконати визначену програму досліджень протягом строку, встановленого компетентним органом, результати якої повинні стати основою для повторного оцінювання користі/ ризику;

- відповідний лікарський засіб повинен відпускатися лише за рецептом та в окремих випадках вводитися лише під суворим медичним наглядом, за можливості в лікарні, а у випадку радіофармацевтичних препаратів - уповноваженою особою;

- у листівці-вкладці та у будь-якій медичній інформації необхідно звернути увагу лікаря на той факт, що наявні відомості про відповідний лікарський засіб на цей момент є недостатніми у певних визначених відношеннях.

Змішані заявки на отримання дозволу на реалізацію означають ті досьє заявки на отримання дозволу на реалізацію, в яких модуль 4 та/або 5 містить сукупність звітів про обмежені доклінічні дослідження та/ або клінічні дослідження, проведені заявником, а також бібліографічні покликання. Усі інші модулі повинні відповідати структурі, описаній у частині I цього додатка. Компетентний орган приймає запропонований формат, представлений заявником, індивідуально в кожному окремому випадку.

У цій частині викладені конкретні вимоги, пов’язані з характером окремих визначених лікарських засобів.

1.1. Лікарський засіб, отриманий з плазми

Для лікарських засобів, отриманих з крові або плазми людини, та як відступ від положень модуля 3, вимоги досьє, зазначені в розділі "Інформація, що стосується вихідних матеріалів і сировини", до вихідних матеріалів, виготовлених з крові/плазми людини, можуть бути замінені майстер-файлом на плазму, оформленим відповідно до цієї частини.

a) Принципи

Для цілей цього додатка:

- Майстер-файл на плазму - це окремий документ, який не входить до досьє дозволу на реалізацію та містить усю відповідну детальну інформацію про характеристики цільної плазми людини, використовуваної як вихідний матеріал та/або сировина для виробництва субфракцій/проміжних фракцій, компонентів допоміжних та діючих речовин, які є частиною лікарських засобів або медичних виробів, передбачених Директивою Європейського Парламенту і Ради 2000/70/ЄС від 16 листопада 2000 року про внесення змін і доповнень до Директиви Ради 93/42/ЄС щодо медичних виробів, які містять стабільні похідні крові або плазми людини (-26).

- Кожний центр або установа, що залучені до фракціонування/обробляння плазми людини, повинні підготувати та постійно оновлювати набір відповідної детальної інформації, зазначеної у майстер- файлі на плазму.

- Майстер-файл на плазму подається Агентству або компетентному органу заявником, який звертається за наданням дозволу на реалізацію, або власником дозволу на реалізацію. Якщо заявник, який звертається за наданням дозволу на реалізацію, або власник дозволу на реалізацію не є власником майстер-файлу на плазму, майстер-файл на плазму надається заявнику або власнику дозволу на реалізацію для його подання компетентному органу. У будь-якому випадку, заявник або власник дозволу на реалізацію повинен взяти на себе відповідальність за лікарський засіб.

- Компетентний орган, який розглядає питання про надання дозволу на реалізацію, перед ухваленням рішення щодо заявки повинен зачекати, доки Агентство видасть сертифікат.

- Будь-яке досьє довзолу на реалізацію, що містить компонент, отриманий з плазми людини, повинне містити покликання на майстер-файл на плазму, яка використовується як вихідний матеріал/сировина.

b) Зміст

Відповідно до положень статті 109, зі змінами і доповненнями, внесеними Директивою 2002/98/ЄС, яка стосується вимог до донорів та тестування донорського матеріалу, майстер-файл на плазму повинен містити інформацію про плазму, використовувану як вихідний матеріал/сировину, зокрема:

(1) походження плазми

(i) інформацію про центри або установи, у яких здійснюється забір крові/плазми, у тому числі дані про інспекції та схвалення, а також епідеміологічні дані про інфекції, що передаються через кров.

(ii) інформацію про центри або установи, у яких проводяться тестування донорської крові і пулів плазми, у тому числі статус інспекцій та схвалень.

(iii) критерії відбору/виключення донорів крові/плазми;

(iv) наявну систему, що дозволяє відстежити шлях кожного донорського зразка від установи забору крові/плазми до готового лікарського засобу та навпаки;

(2) якість і безпеку плазми:

(i) відповідність монографіям Європейської Фармакопеї;

(ii) тестування донорської крові/плазми та пулів на наявність збудників інфекцій, у тому числі інформацію про методи тестування та, у випадку пулів плазми, дані з валідації використовуваних тестів;

(iii) технічні характеристики контейнерів для забору крові та плазми, у тому числі інформацію про використані розчини антикоагулянтів;

(iv) умови зберігання і транспортування плазми;

(v) процедури будь-якого карантинного зберігання та/або період карантину;

(vi) опис характеристик пулу плазми;

(3) наявну систему між виробником одержаного з плазми лікарського засобу та/або організацією, що здійснює фракціонування/обробляння плазми, з одного боку, і центрами або установами, які займаються забором та тестування крові/плазми, з іншого боку, яка визначає умови їхньої взаємодії та погоджені ними специфікації.

Окрім цього, майстер-файл на плазму повинен містити список лікарських засобів, для яких є чинним такий майстер-файл на плазму, незалежно від того, чи було надано дозвіл на реалізацію на такі лікарські засоби, чи вони знаходяться в процесі отримання такого дозволу, у тому числі лікарських засобів, зазначених у статті 2 Директиви Європейського Парламенту і Ради 2001/20/ЄС, що стосується впровадження належної клінічної практики під час проведення клінічних випробувань лікарських засобів, призначених для застосування людиною.

с) Оцінювання та сертифікація

- Для ще не довзолених лікарських засобів заявник на отримання дозволу на реалізацію повинен подати компетентному органу повне досьє, до якого необхідно додати окремий майстер-файл на плазму, якщо такий досі не існує.

- Майстер-файл на плазму повинен пройти наукове та технічне оцінювання, яке проводить Агентство. У випадку позитивної оцінки майстер-файл на плазму отримує сертифікат відповідності законодавству Співтовариства, до якого додають звіт про результати оцінювання. Виданий сертифікат застосовується на всій території Співтовариства.

- Майстер-файл на плазму необхідно щорічно оновлювати та повторно сертифікувати.

- Зміни, що згодом вноситимуться до умов майстер-файлу на плазму, повинні відповідати процедурі оцінювання, встановленій Регламентом Комісії (ЄС) № 542/95 (-27) про перевірку змін до умов дозволу на реалізацію, що підпадає під сферу застосування Регламенту Ради (ЄЕС) № 2309/93 від 22 липня 1993 року про встановлення процедур Співтовариства щодо надання дозволу та нагляду за лікарськими засобами для медичного і ветеринарного застосування, та заснування Європейського агентства з оцінювання лікарських засобів (-28). Умови оцінювання цих змін встановлені Регламентом (ЄС) № 1085/2003.

- Як другий крок до положень, викладених у першому, другому, третьому та четвертому абзацах, компетентний орган, який надасть або надав дозвіл на реалізацію, повинен враховувати сертифікацію, повторну сертифікацію або зміну майстер-файлу на плазму відповідного лікарського засобу (засобів).

- Як відступ від положень другого абзацу цього пункту (оцінювання і сертифікація), якщо майстер- файл на плазму відповідає лише лікарським засобам, отриманим з крові/плазми, дозвіл на реалізацію на які обмежується однією державою-членом, національний компетентний орган такої держави-члена повинен провести наукове та технічне оцінювання вищевказаного майстер-файлу на плазму.

1.2. Вакцини

До вакцин, призначених для застосування людиною, та як відступ від положень модуля 3 про "Діючу речовину(и)", застосовують наведені нижче вимоги, якщо вони ґрунтуються на використанні майстер-файлу на вакцинний антиген.

Досьє заявки на отримання дозволу на реалізацію на вакцину, окрім вакцини для профілактики грипу, повинне обов’язково містити майстер-файл на вакцинний антиген для кожного вакцинного антигену, який є діючою речовиною цієї вакцини.

a) Принципи

Для цілей цього додатка:

- Майстер-файл на вакцинний антиген - це окрема частина досьє заявки на отримання дозволу на реалізацію на вакцину, яка містить усю відповідну інформацію біологічного, фармацевтичного та хімічного характеру про кожну з діючих речовин, які входять до складу цього лікарського засобу. Ця окрема частина може бути спільною для однієї або декількох моновалентних та/або комбінованих вакцин, представлених одним й тим самим заявником або власником дозволу на реалізацію.

- Вакцина може містити один або кілька різних вакцинних антигенів. Вакцина містить стільки діючих речовин, скільки й вакцинних антигенів.

- Комбінована вакцина містить щонайменше два різних вакцинних антигени, метою яких є профілактика одного або декількох інфекційних захворювань.

- Моновалентна вакцина - це вакцина, яка містить один вакцинний антиген, метою якого є профілактика одного інфекційного захворювання.

b) Зміст

Майстер-файл на вакцинний антиген повинен містити таку інформацію, відібрану з відповідної частини (Діюча речовина) модуля 3 про "Дані про якість", як наведено у частині I цього додатка:

Діюча речовина

1. Загальна інформація, у тому числі дотримання відповідної монографії (монографій) Європейської фармакопеї.

2. Інформація про виробництво діючої речовини: ця частина повинна охоплювати виробничий процес, інформацію про вихідні матеріали та сировину, конкретні заходи з оцінювання безпеки щодо ТГЕ та сторонніх агентів, а також потужності й обладнання.

3. Опис характеристик діючої речовини

4. Контроль якості діючої речовини

5. Референтний стандарт та матеріали

6. Контейнер та система закупорювання діючої речовини

7. Стабільність діючої речовини.

c) Оцінювання та сертифікація

- Для нових вакцин, які містять новий вакцинний антиген, заявник повинен подати компетентному органу повне досьє заявки на отримання дозволу на реалізацію, у тому числі всі майстер-файли на вакцинний антиген, що стосуються кожного окремого вакцинного антигена у складі нової вакцини, якщо майстер-файл на такий окремий вакцинний антиген ще не існує. Агентство повинне проводити науково-технічне оцінювання кожного майстер-файлу на вакцинний антиген. У випадку позитивної оцінки майстер-файл на вакцинний антиген отримує сертифікат відповідності європейському законодавству, до якого додають звіт про результати оцінювання. Сертифікат застосовується на всій території Співтовариства.

- Положення першого абзацу також застосовують до кожної вакцини, що містить нову комбінацію вакцинних антигенів, незалежно від того, чи входить один або декілька цих вакцинних антигенів до складу вакцин, які вже дозволені у Співтоваристві, чи ні.

- Зміни до змісту майстер-файлу на вакцинний антиген вакцини, дозволеної у Співтоваристві, підлягають науково-технічному оцінюванню Агентством відповідно до процедури, встановленої Регламентом Комісії (ЄС) № 1085/2003. У випадку позитивної оцінки Агентство повинне видати сертифікат відповідності майстер-файлу на вакцинний антиген законодавству Співтовариства. Виданий сертифікат застосовується на всій території Співтовариства.

- Як відступ від положень першого, другого та третього абзаців цього пункту (оцінювання і сертифікація), якщо майстер-файл на вакцинний антиген стосується лише вакцини, яка є предметом дозволу на реалізацію, який не було/не буде наданий відповідно до встановленої у Співтоваристві процедури, та за умови, що дозволена вакцина містить вакцинні антигени, які не пройшли оцінювання в рамках встановленої у Співтоваристві процедури, національний компетентний орган, який надав дозвіл на реалізацію, повинен провести науково-технічне оцінювання вищевказаного майстер-файлу на вакцинний антиген, а також внести до нього всі наступні зміни.

- Як другий крок до положень, викладених у першому, другому, третьому та четвертому абзацах, компетентний орган, який надасть або надав дозвіл на реалізацію, повинен враховувати сертифікацію, повторну сертифікацію або зміну майстер-файлу на вакцинний антиген відповідного лікарського засобу (засобів).

2.1. Радіофармацевтичні препарати

Для цілей цієї глави, до заяв, що ґрунтуються на статтях 6(2) і 9, необхідно додавати повне досьє, в якому містяться такі конкретні дані:

Модуль 3

a) У радіофармацевтичному наборі, який після постачання виробником необхідно маркувати радіоактивною міткою, діючою речовиною вважається та частина складу, яка призначена переносити або зв’язувати радіонуклід. Опис методу виробництва радіофармацевтичних наборів повинен містити детальну інформацію про виробництво набору та відомості про його рекомендоване кінцеве обробляння для виготовлення радіоактивного лікарського засобу. За доцільності, необхідні специфікації радіонукліда повинні бути описані відповідно до загальної монографії або спеціальних монографій Європейської фармакопеї. Крім того, необхідно надати опис будь-яких сполук, які є істотними для маркування радіоактивною міткою. Також необхідно описати структуру сполуки з радіоактивною міткою.

Для радіонуклідів необхідно розглянути пов’язані з ними ядерні реакції.

Як материнські, так і дочірні радіонукліди вважаються діючими речовинами генератора радіонуклідів.

b) Необхідно надати детальні дані про природу радіонукліда, ідентичність ізотопу, можливі домішки, носій, використання та специфічну активність.

c) Вихідні матеріали включають опромінювані матеріали.

d) Необхідно розглянути хімічну/радіохімічну чистоту та її зв’язок з біорозподілом.

e) Необхідно описати чистоту радіонукліду, радіохімічну чистоту та специфічну активність.

f) Для генераторів необхідно надати детальні дані щодо тестування материнських і дочірніх радіонуклідів. Для генераторів-елюатів необхідно надати результати тестування материнських радіонуклідів та інших компонентів системи генератора.

g) Вимога виражати вміст діючих речовин в одиницях маси діючих елементів застосовується лише до радіофармацевтичних наборів. Для радіонуклідів радіоактивність необхідно виражати у бекерелях станом на конкретну дату та, якщо необхідно, на конкретний час із зазначенням часового поясу. Необхідно вказувати тип радіоактивного випромінювання.

h) Для наборів специфікації готового засобу необхідно включати тестування з визначення дії лікарських засобів після введення у них радіоактивної мітки. Необхідно включити відповідні заходи контролю радіохімічної та радіонуклідної чистоти сполуки з радіоактивною міткою.

Необхідно ідентифікувати та провести аналіз будь-якого матеріалу, істотного для введення радіоактивної мітки.

i) Необхідно надати інформацію про стабільність генераторів радіонуклідів, радіонуклідних наборів і лікарських засобів з радіоактивною міткою. Необхідно документувати стабільність під час використання радіофармацевтичних препаратів у багатодозових флаконах.

Модуль 4

Необхідно враховувати той факт, що токсичність може бути пов’язана з дозою опромінення. У діагностиці - це наслідок застосування радіофармацевтичних препаратів, у терапії - це потрібна властивість. Тому оцінювання безпеки та ефективності радіофармацевтичних препаратів повинне відповідати вимогам до лікарських засобів і аспектам радіаційної дозиметрії. Необхідно документувати вплив опромінення на органи/тканини. Орієнтовні показники поглиненої дози випромінювання необхідно розраховувати відповідно до конкретної, визнаної на міжнародному рівні системи при певному шляху введення.

Модуль 5

У відповідних випадках необхідно надати результати клінічних випробувань, в інших - належні обґрунтування в оглядах клінічних даних.

2.2. Радіофармацевтичні прекурсори, що використовуються для введення радіоактивної мітки

В конкретних випадках, коли радіофармацевтичний прекурсор призначається виключно для введення радіоактивної мітки, головною метою є надання інформації про можливі наслідки низької ефективності введення радіоактивної мітки або дисоціації in vivo кон’югата з радіоактивною міткою, тобто питання, пов’язані з впливом вільних радіонуклідів на пацієнта. Окрім цього, також необхідно надати відповідну інформацію про професійні ризики, наприклад, щодо впливу опромінення на працівників лікарні та довкілля.

Зокрема, у відповідних випадках необхідно надавати таку інформацію:

Модуль 3

У відповідних випадках, положення модуля 3 застосовуються до реєстрації радіофармацевтичних прекурсорів, як це визначено вище (абзаци a) - i)).

Модуль 4

Щодо токсичності під час разового введення та токсичності під час повторного введення дози, необхідно надати результати досліджень, проведених відповідно до положень, що стосуються належної лабораторної практики, встановлених у Директивах Ради 87/18/ЄЕС та 88/320/ЄЕС, якщо не обґрунтовано іншим чином.

У цьому конкретному випадку дослідження мутагенності радіонукліда не вважаються корисними.

Необхідно надати інформацію про хімічну токсичність та розташування відповідного "холодного" нукліда.

Модуль 5

У конкретному випадку радіофармацевтичного прекурсора, призначеного виключно для цілей введення радіоактивної мітки, клінічні дані, отримані у ході клінічних досліджень самого прекурсора, не вважаються важливими.

Однак необхідно надати інформацію, що демонструє клінічне застосування радіофармацевтичного прекурсора, приєднаного до відповідних молекул-носіїв.

У цій секції викладені конкретні положення щодо застосування модулів 3 і 4 до гомеопатичних лікарських засобів, визначених у статті 1(5).