Про затвердження Порядку проведення підтвердження відповідності умов виробництва лікарських засобів вимогам належної виробничої практики

Цей Перелік не охоплює всі можливі порушення, які виявляються під час інспектування, але може бути основою для присвоєння класифікації порушень, виходячи із оцінки ризиків для пацієнтів. Класифікація деяких порушень, які в цьому Переліку зазначені як суттєві, може бути підвищена до критичних при виробництві лікарських засобів критичного або високого рівня ризику. Такі порушення позначені в цьому Переліку знаком (*). Підвищення інспектором класифікації виявленого порушення до критичного має бути обґрунтованим.

Персонал

Порушення, які відносяться до критичних

Уповноважена особа на підприємстві з виробництва лікарських засобів з критичним або високим рівнем ризику не відповідає встановленим законодавством вимогам до відповідної освіти і досвіду роботи.

Порушення, які відносяться до суттєвих

Уповноважена особа на підприємстві з виробництва лікарських засобів з низьким рівнем ризику або на підприємстві, яке здійснює виключно пакування/маркування лікарських засобів або виключно контроль якості лікарських засобів, не відповідає встановленим законодавством вимогам до відповідної освіти і досвіду роботи.

Передача обов’язків Уповноваженої особи особі, яка не відповідає встановленим законодавством вимогам до відповідної освіти і досвіду роботи.

Недостатньо кваліфікований персонал контролю якості та виробництва, що призводить до високої вірогідності помилки.

Недостатнє навчання персоналу, залученого до виробництва та контролю якості, що призводить до порушень вимог GMP.

Порушення, які відносяться до несуттєвих

Неналежні протоколи про проведення навчання.

Неповна програма навчання в письмовому вигляді.

Приміщення

Порушення, які відносяться до критичних

Відсутня система фільтрації повітря для його очистки від аерозольних часток, які можуть утворитися під час виробництва або пакування.

Загальна несправність вентиляційної системи з доведеною широко поширеною перехресною контамінацією.

Неналежне відокремлення виробничих зон або зон для контролю якості від інших виробничих зон, де виготовляється продукція з високим рівнем ризику.

Порушення, які відносяться до суттєвих

Несправність вентиляційної системи, що може стати причиною можливої обмеженої або поодинокої перехресної контамінації.

Не проводиться технічне обслуговування/періодична перевірка системи нагрівання, вентиляції та кондиціонування повітря (HVAC), така як заміна повітряного фільтра, моніторинг перепадів тиску. (*)

Допоміжні системи забезпечення (пара, стиснене повітря, азот, збір пилу тощо) не кваліфіковані.

Система нагрівання, вентиляції та кондиціонування повітря (HVAC) та система підготовки та розподілу води очищеної не кваліфіковані. (*)

Не контролюються та не перевіряються температура і вологість у приміщеннях, де це необхідно (наприклад, умови зберігання не відповідають вимогам, зазначеним на маркуванні).

Пошкодження (отвори, тріщини або фарба, що лущиться) стін/стель безпосередньо поруч або над виробничими зонами або обладнанням, де знаходиться відкритий продукт.

Важкодоступні для чищення поверхні внаслідок розташування трубопроводів, затискачів, отворів, які знаходяться безпосередньо над продукцією або виробничим обладнанням.

Покриття поверхонь (підлоги, стін та стелі), яке унеможливлює проведення ефективної очистки.

Негерметична пориста поверхня у виробничих зонах з наявними фактами контамінації (пліснява, цвіль, порошкоподібні залишки від попереднього виробництва тощо). (*)

Обмежений виробничий простір, що може призвести до переплутування. (*)

Неуповноважений персонал має доступ до зони фізичного та електронного карантину / зона фізичного карантину погано позначена та/або позначень не дотримуються. (*)

Відсутня відокремлена зона / недостатні засоби для попередження контамінації або перехресної контамінації під час відбору проб сировини.

Порушення, які відносяться до несуттєвих

Персонал користується дверима, які ведуть безпосередньо назовні з виробничих приміщень чи приміщень для пакування.

Незахищені / не обладнані вловлювачами трапи в підлозі.

Неідентифіковані матеріальні лінії для рідин та газів.

Пошкоджені поверхні, які безпосередньо не контактують чи не знаходяться над відкритим продуктом.

У виробничих зонах здійснюється невиробнича діяльність.

Приміщення для відпочинку, гардеробні, санвузли та засоби для миття в неналежному стані.

Обладнання

Порушення, які відносяться до критичних

Обладнання, яке використовується для складних виробничих операцій при виробництві лікарських засобів критичного рівня ризику, не кваліфіковано; наявна несправність або відсутність належного контролю.

Порушення, які відносяться до суттєвих

Обладнання експлуатується не в межах своїх специфікацій. (*)

Обладнання, яке використовується під час критичних етапів виробництва, пакування/маркування і випробування, в тому числі й комп'ютеризовані системи, не кваліфіковане. (*)

Ємності для виробництва рідких засобів та мазей не обладнані затискачами у санітарному виконанні.

Обладнання під час зберігання не захищене від контамінації. (*)

Неналежне виробниче обладнання: поверхні пористі та не піддаються очищенню / матеріал поверхонь обладнання виділяє частинки речовин. (*)

Встановлення контамінації продукції сторонніми матеріалами, наприклад, мастилом, іржею та частинками від обладнання. (*)

Ємності, лотки і подібне виробниче обладнання не має кришок.

Не вживається достатньо запобіжних заходів, коли в обладнанні, такому як сушарка або автоклав, знаходиться більше ніж один продукт (існує можливість перехресної контамінації або переплутування). (*)

Місце розташування обладнання не запобігає перехресній контамінації або можливому переплутуванню внаслідок робіт, що виконуються в спільній зоні. (*)

Не проводиться технічне обслуговування системи води очищеної, система не експлуатується так, щоб забезпечувати виробництво водою відповідної якості. (*)

Протікання ущільнень з потенційним впливом на якість продукту. (*)

Відсутні програми калібрування для автоматичного, механічного, електронного або вимірювального обладнання / не ведуться відповідні записи.

Відсутні програми профілактичного обслуговування основного обладнання/ не ведуться відповідні записи.

Відсутні журнали використання обладнання.

Порушення, які відносяться до несуттєвих

Недостатня відстань між обладнанням та стінами, що заважає проводити належне очищення.

Основа нерухомого обладнання недостатньо ущільнена в місцях контакту.

Використання тимчасових засобів чи пристроїв для ремонту.

Несправне обладнання або таке, яким не користуються, не переміщено з виробничих зон або неналежним чином марковане.

Допоміжне обладнання, що використовується для виготовлення некритичної продукції, не кваліфіковане.

Документація

Порушення, які відносяться до критичних

Факт фальсифікації або викривлення даних в протоколі.

Порушення, які відносяться до суттєвих

Відсутня або неповна основна виробнича документація.

Документація від постачальників не отримується вчасно.

Відсутні або неповні звіти з дистрибуції.

Відсутнє або недостатнє протоколювання скарг щодо якості лікарських засобів.

Порушення, які відносяться до несуттєвих

Неповні плани та специфікації для виробничих споруд.

Невідповідний строк зберігання документальних матеріалів та протоколів.

Відсутні організаційні діаграми.

Неповні протоколи стосовно програм санітизації.

Виробництво

Порушення, які відносяться до критичних

Відсутня основна виробнича рецептура в письмовому вигляді.

Основна рецептура або документація на виробництво серії показує серйозні відхилення чи суттєві похибки в розрахунках.

Встановлення фальсифікації або викривлення послідовності стадій виробництва та пакування у порівнянні із затвердженими.

Порушення, які відносяться до суттєвих

Основна рецептура підготовлена/перевірена некваліфікованими працівниками.

Відсутність або незавершеність валідаційних випробувань/звітів для критичних виробничих процесів (немає оцінювання/затвердження). (*)

Неналежна валідація процедур переналаштування. (*)

Не затверджені/не задокументовані основні зміни у порівнянні з основною виробничою документацією. (*)

Відхилення від інструкцій під час виробництва не задокументоване та не схвалене службою якості.

Не досліджена розбіжність у виході продукції та не здійснено співставлення кількості продукції після виробництва.

Очищення виробничої лінії між виробництвом різних лікарських засобів не описується в СОП та не задокументоване.

Відсутні регулярні перевірки вимірювальних пристроїв, відсутні відповідні записи.

Відсутня належна ідентифікація виробничих приміщень та продукції у виробничому процесі, що призводить до високої вірогідності переплутування.

Неналежне маркування/зберігання відбракованих матеріалів та продуктів, що може призвести до переплутування.

Після отримання нерозфасовані лікарські засоби та лікарські засоби в процесі виробництва, сировина і пакувальні матеріали не зберігаються в карантині до отримання дозволу підрозділу з контролю якості до їх використання.

Неналежним чином контролюється маркування. (*)

Виробничий персонал працює з нерозфасованими лікарськими засобами та лікарськими засобами в процесі виробництва, сировиною та упаковкою, попередньо не схваленими службою контролю якості. (*)

Неналежне/неточне маркування нерозфасованих лікарських засобів / лікарських засобів в процесі виробництва, сировини та пакувальних матеріалів.

Розподіл вихідної сировини не проводиться відповідними особами згідно із СОП.

Основна рецептура помилкова або призводить до похибок в процесі виробництва

Зміни об'єму серії не складені/не дозволені кваліфікованим персоналом.

Неточна/неповна інформація у документах виробництва/пакування серії.

Об’єднання серій хоч і документується, але здійснено без схвалення служби контролю якості/не описано в СОП.

Відсутні письмові інструкції з пакування.

Відхилення під час процесу пакування не досліджуються кваліфікованим персоналом.

Недостатній контроль кодованого та некодованого пакувального матеріалу (включаючи зберігання, розподіл, друк, утилізацію).

Неправильне поводження із застарілим/зайвим пакувальним матеріалом.

Відсутня або неналежна програма самоінспекцій / програма не охоплює усі застосовні розділи Належної виробничої практики / протоколи самоінспекцій неповні або не ведуться.

Відсутня процедура відкликання продукції пов’язана з практикою дистрибуції, що унеможливлює проведення належного відкликання (відсутні або не ведуться протоколи дистрибуції продукції).

Неправильні процедури карантину та утилізації, що дозволяють повернення відкликаної/відбракованої продукції в продаж.

Порушення, які відносяться до несуттєвих

Неповні стандартні операційні процедури щодо поводження з матеріалами та продукцією.

Доступ до виробничих зон дозволений не тільки для персоналу, який має на це відповідні повноваження.

Недостатній контроль вихідних матеріалів.

Неповні письмові інструкції з пакування.

Неналежна процедура відкликання.

Неповний/неточний щорічний огляд якості продукції.

Санітарна підготовка приміщень та обладнання

Порушення, які відносяться до критичних

Встановлення наявності поширеного накопичення залишків / сторонніх речовин, що свідчить про неналежне очищення.

Встановлення явної інвазії.

Порушення, які відносяться до суттєвих

Відсутня письмова програма санітизації, але приміщення знаходяться в прийнятному стані чистоти.

Відсутні СОП для мікробіологічного контролю/контролю навколишнього середовища; немає встановлених меж, що вимагають вживання заходів для виробничих зон, в яких виготовляють вразливі нестерильні лікарські засоби.

Процедури очищення виробничого обладнання не валідовані (включаючи супутні аналітичні методи). (*)

Неналежні письмові вимоги щодо стану здоров’я та/або програми забезпечення гігієни.

Не дотримуються взагалі або не в повній мірі дотримуються вимоги щодо стану здоров’я та/або програми забезпечення гігієни.

Порушення, які відносяться до несуттєвих

Неповна письмова процедура санітизації.

Неповне впровадження письмової процедури санітизації.

Контроль якості

Порушення, які відносяться до критичних

На виробничій дільниці відсутня Уповноважена особа.

Підрозділ з контролю якості не є відокремленим та незалежним підрозділом, який наділений правом приймати рішення, з фактами того, що рішення служби контролю якості часто ігноруються виробничим відділом або адміністрацією.

Порушення, які відносяться до суттєвих

Неналежні виробничі приміщення, невідповідні персонал та випробувальне обладнання.

Відсутність права доступу до виробничих зон. (*)

Відсутні затверджені та доступні стандартні операційні процедури щодо відбору проб, контролю та випробування матеріалів.

Продукція відпускається для продажу без схвалення службою контролю якості. (*)

Служба контролю якості допускає до продажу продукцію без належної перевірки виробничої документації та документації з пакування.

Основна виробнича документація не відповідає матеріалам реєстраційного досьє. (*)

Результати випробувань поза межами специфікацій; відхилення та гранична відповідність належним чином не досліджені та не задокументовані відповідно до СОП. (*)

Сировина/пакувальний матеріал використовується у виробництві без попереднього дозволу підрозділу з контролю якості.

Повторна обробка або переробка продукції проводилась без попереднього дозволу служби контролю якості. (*)

Відсутня або неналежна система роботи зі скаргами та рекламаціями.

Повернені лікарські засоби знову надходять у продаж без оцінювання та/або дозволу служби контролю якості.

СОП для операцій, які можуть вплинути на якість продукції, наприклад, транспортування, зберігання тощо, не погоджені підрозділом з контролю якості / не запроваджені.

Неналежні докази того, що умови зберігання та транспортування є відповідними.

Відсутня або незадовільна система контролю управління змінами.

У випробувальних лабораторіях (власні лабораторії чи лабораторії за контрактом) наявні системи та засоби контролю для відповідної кваліфікації, експлуатації, калібрування та технічного обслуговування обладнання, а також стандартні зразки, розчини та протоколи випробувань, що зберігаються, не гарантують, що отримані результати й висновки є точними, правильними і надійними. (*)

Продукція випробовується на закордонній дільниці або дільниці за контрактом, яка не має ліцензії на відповідну діяльність. (*)

Випробування на стерильність не проводяться в умовах класу А в оточенні класу В чи в ізоляторі класу А в приміщенні з обмеженим доступом для не залученого персоналу.

Порушення, які відносяться до несуттєвих

Між контрактною лабораторією та підприємством, що виробляє лікарські засоби, відсутня угода про проведення випробовувань.

У встановлені строки не проводяться розслідування випадків невідповідності.

Випробування вихідної сировини

Порушення, які відносяться до критичних

Факт фальсифікації або викривлення результатів аналітичних випробувань.

Відсутній сертифікат аналізу постачальника/виробника активних фармацевтичних інгредієнтів (далі - АФІ) та не проведений контроль цієї вихідної АФІ виробником готового лікарського засобу.

Порушення, які відносяться до суттєвих

В наявності скорочений обсяг контролю вихідної сировини без належної перевірки постачальників.

Вода, яка застосовується в рецептурі, неналежної якості.

Недостатнє випробування вихідної сировини.

Неповні специфікації.

Специфікації не затверджені службою контролю якості.

Методи аналізу не валідовані.

Використання сировини після спливу терміну повторного тестування без проведеного належного повторного тестування.

Використання сировини після закінчення терміну придатності.

Декілька серій тієї самої сировини в складі одного постачання не вважаються такими, що підлягають окремому відбору проб, випробуванню та дозволу на використання.

Відсутня СОП для умов транспортування та зберігання.

Затвердження брокерів та оптових продавців без належної документації.

Порушення, які відносяться до несуттєвих

Серії сировини, що знаходяться в процесі підтверджуючих випробувань, використовуються у виробництві без схвалення їх службою контролю якості.

Неповна валідація методів аналізу.

Випробування пакувального матеріалу

Порушення, які відносяться до суттєвих

В наявності скорочений план випробувань без належної перевірки постачальників.

Випробування пакувального матеріалу не проводились взагалі або проводились неналежним чином. (*)

Неналежні специфікації.

Специфікації не затверджені службою контролю якості.

Виробник, що здійснює пакування/маркування, не проводить тест на ідентичність після отримання матеріалів на підприємство.

Затвердження постачальників проводиться без належного документування.

Порушення, які відносяться до несуттєвих

Неналежні процедури транспортування та зберігання.

Неналежні умови та/або запобіжні заходи для того, щоб запобігти контамінації пакувального матеріалу під час відбору проб.

Випробування готової продукції

Порушення, які відносяться до критичних

Відсутні докази того, що продукція випробовувалась виробником.

Факт фальсифікації або викривлення результатів випробувань / підробки сертифіката аналізу.

Порушення, які відносяться до суттєвих

У продаж надійшла продукція, яка не відповідає вимогам. (*)

Неповна/неналежна специфікація.

Специфікації на готову продукцію не затверджені службою контролю якості.

Неповне випробування. (*)

Валідація методів аналізу не проводилася взагалі або проводилася неналежним чином. (*)

Відсутня СОП для умов транспортування та зберігання.

Використання принципів унікальної ідентифікації не відповідає прийнятній практиці.

Порушення, які відносяться до несуттєвих

Неналежний перенос до лабораторії валідованого аналітичного методу.

Звіт про валідацію методів не конкретизує версію аналітичного методу, що використовується під час валідації.

Відбір зразків

Порушення, які відносяться до суттєвих

Не зберігаються архівні зразки готових лікарських засобів.

Ненадання архівних зразків за умови забезпечення альтернативними зразками.

Порушення, які відносяться до несуттєвих

Відсутні зразки вихідних матеріалів.

Недостатня кількість зразків готових лікарських засобів або АФІ.

Незадовільні умови зберігання.

Стабільність

Порушення, які відносяться до критичних

Відсутні дані для визначення терміну придатності продукції.

Факт фальсифікації або викривлення даних про стабільність / підробки сертифіката аналізу.

Порушення, які відносяться до суттєвих

Неналежна кількість серій для визначення терміну придатності.

Неналежні дані для визначення терміну придатності.

Не вживаються заходи, коли дані свідчать про те, що продукція не відповідає своїй специфікації до закінчення терміну придатності. (*)

Відсутня або незадовільна програма подальшого вивчення стабільності.

Не проводяться дослідження стабільності, пов’язані зі змінами на виробництві (в рецептурі) або змінами пакувального матеріалу.

Методи аналізу не валідовані.

Не беруться до уваги "найгірші випадки" (наприклад, повторно оброблені/перероблені серії).

Незадовільні умови зберігання зразків для вивчення стабільності.

Порушення, які відносяться до несуттєвих

Перевірка стабільності не проводиться в строки, вказані в письмовій програмі.

Перевірка даних про стабільність не проводиться вчасно.

Стерильна продукція

Порушення, які відносяться до критичних

Відсутня або неналежна валідація критичних циклів стерилізації.

Система отримання, зберігання та розподілу води для ін'єкцій не валідована зі встановленням наявності проблем, таких як мікробне число / число ендотоксинів, що не відповідає специфікаціям.

Не проводиться тест наповнення поживними середовищами, щоб довести валідацію процесів асептичного наповнення.

Відсутній контроль умов навколишнього середовища / не проводиться мікробіологічний контроль чистих зон під час наповнення для продукції з асептичним наповненням.

Продовжується асептичне наповнення навіть після отримання незадовільних результатів випробувань, що моделюють процес наповнення поживними середовищами.

Серії, результати первинного тестування стерильності яких були незадовільні, допущені до реалізації на основі другого тестування без належного розслідування.

Незадовільні умови навколишнього середовища для проведення асептичних операцій.

Не проводиться перевірка герметичності ампул.

Порушення, які відносяться до суттєвих

Засоби на водній основі не підлягають кінцевій стерилізації парою без належних обґрунтувань чи без затвердження такої стерилізації в реєстраційному досьє.

Неналежна класифікація приміщень для операцій обробки/наповнення. (*)

Асептичні виробничі блоки приміщень з від’ємним тиском у порівнянні з чистими зонами C-D класів. Чисті зони C-D класів під від’ємним тиском у порівнянні з некласифікованими зонами. (*)

Відібрано недостатню кількість зразків для моніторингу умов навколишнього середовища / неналежні методи відбору проб. (*)

Неналежний контроль навколишнього середовища / неналежний моніторинг життєздатних мікроорганізмів під час операції наповнення продукції в асептичних умовах. (*)

Приміщення та обладнання не спроектовані або не обслуговуються так, щоб звести контамінацію / виділення часток до мінімуму. (*)

Неналежне технічне обслуговування систем води очищеної та води для ін'єкцій.

Незадовільна повторна валідація систем води очищеної та води для ін'єкцій після ремонту, модернізації, трендів до виходу за межі специфікацій.

Незадовільне навчання персоналу.

Персонал залучається до асептичного наповнення до того, як він успішно провів тест наповнення поживними середовищами.

Неналежні процедури доступу у чисті та асептичні зони.

Неналежна програма санітизації / дезінфекції.

Неналежні процедури / незадовільні заходи з мінімізації контамінації або попередження переплутування.

Не валідовані проміжки часу між очисткою, стерилізацією та використанням компонентів, ємностей та обладнання.

Перед стерилізацією не враховується біологічне навантаження.

Не валідовані проміжки часу між початком виробництва та стерилізацією або фільтрацією.

Неналежна програма виконання тесту наповнення поживними середовищами.

Не демонструється здатність поживних середовищ забезпечувати ріст широкого спектру мікроорганізмів.

Неправильне тлумачення результатів тесту наповнення поживними середовищами.

Недостатня кількість зразків для перевірки на стерильність, або вони не є репрезентативними відносно усієї серії продукції.

Кожне завантаження стерилізатора не вважається окремою серією для перевірки на стерильність.

Вода очищена не використовується як живильна основа для системи води для ін'єкцій та генератора чистої пари.

Неналежний план випробування води для ін'єкцій. (*)

Вода для ін'єкцій, що використовується для фінального промивання ємностей та компонентів, які використовуються для парентеральних лікарських засобів, не перевіряється на ендотоксини, коли ці ємності та компоненти не проходять процес депірогенізації в подальшому.

Невідповідне навколишнє середовище / неналежні контролі обтиснення ковпачків після асептичного наповнення.

Неналежний контроль часток та дефектів. (*)

Гази, які використовуються для продувки розчинів чи захисного шару, не проходять через стерилізуючий фільтр. (*)

Неналежна перевірка цілісності стерилізаційних та дихальних фільтрів. (*)

Порушення, які відносяться до несуттєвих

Пара для стерилізації не перевіряється для забезпечення прийнятної якості.

Недостатній контроль максимальної кількості персоналу, який присутній в чистих та асептичних зонах.